D-vitamin receptor (VDR) aktiváció és a túlélés epidemiológiája végstádiumú vesebetegekben

D-vitamin receptor (VDR) aktivációD-vitamin receptor (VDR) aktivációés aés a túlélés epidemiológiájatúlélés epidemiológiája

végstádiumúvégstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben

Salem VA Medical Center, Salem, USA Salem VA Medical Center, Salem, USA

Prof. Dr. Kövesdy CsabaProf. Dr. Kövesdy Csabaegyetemi tanáregyetemi tanár

Kardio-renális szindróma

és szelektív D-vitamin receptor aktiváció

Dr. Kövesdy Csaba PálSalem VA Medical Center, Salem, VA, USA

University of Virginia, Charlottesville, VA, USA

A D-VITAMIN RECEPTOR AKTIVÁCIÓ ÉS A TÚLÉLÉS EPIDEMIOLÓGIÁJA VÉGSTÁDIUMÚ VESEBETEGEKBEN

Lanthanum carbonate

Sevelamer hydrochloride

Calcium acetateCalcium carbonate

Doxercalciferol

1970s 1980s 1990s 2000s

Alumíninum

Magnézium-alapú foszfátkötők*Trivalens vas-származékok*Niacin (intesztinális foszfát-transzport gátlása)*

*Klinikai alkalmazásban nem bevezetett

Calcitriol

Paricalcitol22-oxacalcitriol**1 alpha-hydroxyvitamin D3** **USA-ban nem bevezetett

Cinacalcet hydrochloride

Kovesdy et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008

Csont-és ásványi anyagcsere kezelési módok Csont-és ásványi anyagcsere kezelési módok fejlődésefejlődése

Study Beavatkozás Kontroll A vizsgálat leírása Hátrányok

Teng 2003 paricalcitol calcitriol“baseline” Cox modellek;

“as-treated” analizisek.

As-treated analizis (nem ITT). Szelekciós torzítás és reziduális

befolyásoló tényező

Shoji 2004 po alfacalcidol 0 “Baseline” Cox modellek.Szelekciós torzítás és reziduális

befolyásoló tényező

Teng 2005calcitriol vagy

paricalcitol0

“Time-dependent” Cox (primary); MSM, intézmény szintű összehasonlítás; ITT.

Reziduális befolyásoló tényező

Kalantar-Zadeh 2006

Paricalcitol 0“Baseline” és “time-

dependent” Cox modellek.

Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező

Tentori 2006calcitriol,

paricalcitol, doxercalciferol

Head to head“Baseline” és “time-

dependent” Cox modellek. “as-treated” és ITT.


Melamed 2006

calcitriol 0“Baseline” és “time-

dependent” Cox modellek.


Naves-Diaz 2008

orális calcitriol vagy

alfacalcidol0

“Time-dependent” Cox modellek. “Propensity score“


Shinaberger 2008

paricalcitol 0 “Baseline” Cox modellek.Szelekciós bias és reziduális

confounding

Tentori 2009Calcitriol,

paricalcitol or doxercalciferol

Head to head“a kiindulási érték” és az “idő

függvényében” vizsgálva, Cox modellek, MSM, iv.

iv megfelelőség kérdéses

Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben

• 67,399 67,399 hemodializiálthemodializiált betegbeteg 1999 1999 ésés 2001 2001 között között

• Paricalcitol vs calcitriolParicalcitol vs calcitriol

• UtánkövetésUtánkövetés maximum 36 maximum 36 hónaphónap

• Elsődleges végpontElsődleges végpont: : mortalitásmortalitás

• BetegekBetegek cen cenzorálva,zorálva, ha kezelést váltottakha kezelést váltottak (“as treated” (“as treated”* * analanalizizis)is)

• Külön vizsgált betegeket,Külön vizsgált betegeket, ha kezelést váltottakha kezelést váltottak

• ““BBaselineaseline““**** Cox model Cox modelleklek

Teng et al, N England J Med 2003

*kezelés szerinti elemzés

**kiindulási

Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben

0 5 10 15 20 25 30 35 40

paricalcitol

calcitriol

Tú

lélé

s (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Tú

lélé

s (%

)

Váltás calcitriolra

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Váltás paricalcitolra

3 éves túlélés:59% vs 51%

Log rank teszt alapján számított p<0.001

2 éves túlélés :73% vs 64%

Log rank teszt alapján számított p=0.04

n=67,399 n=16,483

Utánkövetés (hónapok)

Teng et al, N England J Med 2003

Utánkövetés (hónapok)

Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben: : fennmaradó kérdésekfennmaradó kérdések

• VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? ?

• Paricalcitol hatása más VDRAParicalcitol hatása más VDRA--val szembenval szemben??

• A A ““bbaseline”aseline”** Cox modellek figyelmen k Cox modellek figyelmen kíívvül hagyják a ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátfüggetlen vátozók időbeli módosulását

• ““As-treated“As-treated“**** anal analiziizis vs “intention-to-treat“s vs “intention-to-treat“****** (ITT) (ITT)

• Túlélés hatása dózisfüggőTúlélés hatása dózisfüggő-e?-e?

• SSzzelekcielekciósós torzítástorzítás

• ReRezziduiduálisális befolyásoló tényezőbefolyásoló tényező

1Teng et al, N England J Med 2003

*kiindulási

**kezelés szerinti elemzés

***beválasztási szándék szerinti elemzés

• SzSzámosámos stud studyy: : – Shoji 2004 Shoji 2004 – Teng 2005 Teng 2005 – Kalantar-Zadeh 2006 Kalantar-Zadeh 2006 – Tentori 2006 Tentori 2006 – Melamed 2006 Melamed 2006 – Naves-Diaz 2008 Naves-Diaz 2008 – Tentori 2009Tentori 2009

VDRA hatása VDRA hatása null-null-beavatkozással szembenbeavatkozással szemben


• 51,037 51,037 dializáltdializált betegbeteg 1996 1996 ésés 1999 1999 között között

• Paricalcitol Paricalcitol vagyvagy calcitriol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápiasemmilyen VDRA terápia


• KimenetelKimenetel: : mortalitásmortalitás

• ““IIntention-to-treat“ntention-to-treat“* analizis* analizis

• ““TTime-dependent“ime-dependent“**** Cox model Cox modelleklek ( (elsődlegesenelsődlegesen))

• ““Marginal structural“ modelMarginal structural“ modelleklek, , intézmény szintűintézmény szintű összehasonlításösszehasonlítás ( (másodlagos analizisekmásodlagos analizisek))

Teng et al, J Am Soc Nephrol 2005

*beválaszási szándék szerinti elemzés

**az időfüggő változót is figyelembe vevő


p<0.001

Korrigált túlélési ráta 20%-al alacsonyabb iv VDRA használat esetén

iv VDRA előnye az összes alcsoportban szignifikáns volt, még alacsony iPTH és magas Ca és P jelenlétében is

28.6

14.613.8

7.6

0

5

10

15

20

25

30

35

Össz-mortalitásKardiovaszkuláris

mortalitás

2 év

es m

ort

alit

ási

ráta

Semmilyen VDRA kezelés

iv VDRA kezelés

Teng, et al. J Am Soc Nephrol 2005

Korrigált mortalitási rizikó különböző alcsoportokban, Korrigált mortalitási rizikó különböző alcsoportokban, bármilyen vs semmilyen VDRA összehasonlitása bármilyen vs semmilyen VDRA összehasonlitása

AlcsoportCa (mg/dL) 8.1

8.2–8.48.5–8.78.8–9.1

>9.1

P (mg/dL) 4.24.3–4.95.0–5.55.6–6.4

>6.4

PTH (pg/mL) 96.796.8–173.9

174.0–271.6271.7–443.2

>443.2

VDRA jobb VDRA rosszabb 0.8 1.0 1.20.6

Relativ rizikó

Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005

Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben:: megválaszolt kérdések megválaszolt kérdések

• VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? ?


• ““BaselineBaseline””** Cox modellek figyelmen k Cox modellek figyelmen kíívvül hagyják a ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátfüggetlen vátozók időbeli módosulását






*kiindulási

**kezelés szerinti elemzés

***a beválasztási szándék szerinti elemzés

• 14,586 14,586 dializált betegdializált beteg 1999 1999 ésés 2004 2004 között között

• Paricalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs Paricalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápiasemmilyen VDRA terápia


• ““As treated”As treated”** ésés “intention-to-treat” “intention-to-treat”**** anal analizisekizisek

• ““Baseline”Baseline”****** ésés “time-dependent” “time-dependent”******** Cox model Cox modelleklek

Különböző VDRA fajták hatása a túlélésreKülönböző VDRA fajták hatása a túlélésre

Tentori, et al. Kidney Int 2006


**a beválasztási szándék szerinti elemzés

***kiindulási

****az időfüggő változót is figyelembe vevő

Különböző VDRA fajták hatása a túlélésreKülönböző VDRA fajták hatása a túlélésre

• Mortalitás hasonló doxercalciferol vs paricalcitol esetén, és magassabb calcitriol kezelés esetén

• Korrigált mortalitás hasonló mindhárom csoportban

• Korrigált mortalitás magassabb azokban, akik nem részesültek VDRA kezelésben

Tentori, et al. Kidney Int 2006

*p<0.001

0 12 24 4836 60 72

1.0

*

calcitriol (n=3212)

doxercalciferol (n=2432)paricalcitol (n=2087)

0.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

Tú

lélé

s

Kezelés időtartama

Teng 2003 Teng 2003 vsvs Tentori 2006 Tentori 2006

• Teng 2003Teng 2003– ElőnyeiElőnyei

• Sokkal nagyobb mintaSokkal nagyobb minta

– HátrányaiHátrányai• ““BBaseline”aseline”** Cox model Cox modelleklek• ““AAs-treated”s-treated”**** anal analizisekizisek

• Tentori 2006Tentori 2006– ElőnyeiElőnyei

• ““TTime-dependent”ime-dependent”****** Cox model Cox modelleklek• ““IIntention-to-treat”ntention-to-treat”******** anal analizisekizisek

– HátrányaiHátrányai• Kissebb mintaKissebb minta

• Különbségek más magyarázata:– Különböző betegpopuláció– Különböző időintervallumok

* kiindulási

** kezelés szerinti elemzés

*** a beválasztási szándék szerinti elemzés

**** az időfüggő változót is figyelembe vevő

Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben:: megválaszolt kérdések megválaszolt kérdések

• VDRA hatása semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? ?


• ““Baseline”Baseline”** Cox modellek figyelmen kiv Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátvátozók időbeli módosulását






*kiindulási

** kezelés szerinti elemzés

*** a beválasztási szándék szerinti elemzés

VDRVDRAA hatása túlélésrehatása túlélésre::dózisfüggőségdózisfüggőség

• 58,058 58,058 dializisbetegdializisbeteg 2001 2001 ésés 2003 2003 között között

• Paricalcitol (Paricalcitol (különbözőkülönböző d dózisokózisok) vs ) vs semmilyen VDRA semmilyen VDRA kezeléskezelés



• ““As treated”As treated”** anal analizisekizisek

• ““Baseline”Baseline”**** ésés “time-dependent” “time-dependent”****** Cox model Cox modelleklek

Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006

*kezelés szerinti

**kiindulási

***időfüggő változót is figyelembe vevő


Semmilyen paricalcitol

paricalcitol

Nyers (nem illesztett)Case-mix korrekcióCase-mix és MICS korrekció

Paricalcitol dózisa (μg/hét)

0 1–4.99 5.00–9.99 10.00–14.99 15.00

Mo

rtal

itás

i rel

ativ

riz

ikó

0.6

0.8

1

Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006 MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy


• 34,307 34,307 dializált betegdializált beteg 2001- 2001-bőlből

• Paricalcitol index = Paricalcitol index = hetiheti paricalcitol paricalcitol dózisdózis (μg/ (μg/héthét)/PTH )/PTH (pg/mL) *1000(pg/mL) *1000



• ““As treated”As treated”** anal analizisekizisek

• ““Baseline”Baseline”**** Cox model Cox modelleklek

Shinaberger et al. CJASN 2008


**kiindulási

VDRVDRAA hatás dózisfüggőségehatás dózisfüggősége: PTH : PTH szint szint hathatásaása

MICS kontroll Case-mix kontrollNyers ( nem illesztett )

Paricalcitol Index (dózis [μg/wk]/PTH [pg/mL]) x 1,000

Nulla 1–30 30–60 ≥60

Mor

talit

ási r

elat

ív r

izik

ó

0.7

0.9

1

0.8

1.1

Semmilyen VDRA 10.7 ± 8.5 μg/wk 14.9 ± 9.5 μg/wk 18.3 ± 10.4 μg/wk

n=12,965 n=9,707 n=8,349 n=5,949

Shinaberger, et al. CJASN 2008

MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy

Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumu végstádiumu vesebetegekbenvesebetegekben:: megválaszolt kérdések megválaszolt kérdések

• VDRA hatása semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? ?


• ““Baseline”Baseline”** Cox modellek figyelmen kiv Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátvátozók időbeli módosulását

• ““As-treated“As-treated“**** anal analiziizis vs “intention-to-treat“s vs “intention-to-treat“**** (ITT) (ITT)





VDRVDRAA hatása éshatása és a a rereziduálisziduális befolyásoló befolyásoló tényezőktényezők

• Az előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni Az előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre kifejtett hatását kifejtett hatását

• ““Instrumental Variable” (IV) alkalmazhatInstrumental Variable” (IV) alkalmazható epidemiológiai ó epidemiológiai vizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálásáravizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálására

Mi az Mi az “Instrumental Variable”?“Instrumental Variable”?

VDRA Mortalitás

Confounder

IV

ÉrvényesÉrvényes “Instrumental Variable” el “Instrumental Variable” előfeltételeiőfeltételei

1.1. IV IV hathat VDR VDRAA--rara

2.2. IV IV hat a kimenetelrehat a kimenetelre (mortalit (mortalitásás) ) de kizárólagde kizárólag VDRVDRAA--n keresztüln keresztül

3.3. IV IV és kimenetelés kimenetel (mortalit (mortalitásás) ) nem rendelkezik nem rendelkezik közös eredettelközös eredettel

VDR activator MortalityIV

Confounder

PPéldák érvényeséldák érvényes “Instrumental Variable”-re “Instrumental Variable”-re

• RandomizRandomizációáció– Sikertelen randomizációSikertelen randomizáció érvénytelenitheti IVérvénytelenitheti IV--tt

• Mendeli randomizMendeli randomizációáció ( (természetestermészetes kisérletekkisérletek))

• Nem kutatók vagy a természet által kijelölt IVNem kutatók vagy a természet által kijelölt IV– Érvényességük megkérdőjelezhetőÉrvényességük megkérdőjelezhető

VDR activator MortalityIV

Confounder

VDRVDRA és túlélés a A és túlélés a DOPPS-DOPPS-banban

• 38,066 38,066 dializált betegdializált beteg (DOPPS I-III) (DOPPS I-III)

• BBáármilyen vs semmilyen VDRA; rmilyen vs semmilyen VDRA; különböző VDRA fajták különböző VDRA fajták egymással összehasonlítvaegymással összehasonlítva

• KimenetelKimenetel:: mortalitás mortalitás

• UtánkövetésUtánkövetés: 1.3 : 1.3 évév

• ““As-treated” As-treated” ésés “ITT” anal “ITT” analizisekizisek

• ““Baseline” Baseline” ésés “time-dependent” Cox, MSM “time-dependent” Cox, MSM ésés IV IV módszerekmódszerek

• IV: IV: VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes dializisközpontokbandializisközpontokban

Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009

VDRVDRA és túlélés a A és túlélés a DOPPS-DOPPS-banban

• VDRA alacsonyabb mortalitással asszociálódott “time-varying” Cox [RR=0.92 (0.87–0.96)], “baseline” [(RR=0.84 (0.78–0.98)] és “time-varying” MSM [RR=0.78 (0.73–0.84)] modellekben

• Korrigált “baseline” Cox-ban azonos mortalitás [RR=0.98 (0.93–1.02)]

• Null hatás IV modellben [RR: 0.99 (0.94–1.04)]

Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009

VDRA Mortalitás

Confounder

IV

Miért lehetett érvénytelen az IVMiért lehetett érvénytelen az IV??

• ElkElképzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak épzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak VDRAVDRA--t más területeken is különböző ellátást nyujtottakt más területeken is különböző ellátást nyujtottak

Confounder

VDRVDRAA ésés a a mortalitmortalitásás: : következtetésekkövetkeztetések

• Epidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak Epidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak VDRA kezelt dializisbetegekbenVDRA kezelt dializisbetegekben

• Az egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely Az egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely VDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjábólVDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjából

• Paricalcitol Paricalcitol az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös hatást mutatotthatást mutatott calcitriol calcitriollal szembenlal szemben

• Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai hatásmechanizmus támasztja aláhatásmechanizmus támasztja alá

• A randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA A randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA mint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumbanmint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumban

• Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária kalcifikáció, LVH, gyulladás)kalcifikáció, LVH, gyulladás)

Documents

D-vitamin receptor (VDR) aktiváció és a túlélés epidemiológiája végstádiumú vesebetegekben