Definizione di anestesia localeDefinizione di anestesia locale
Il termine anestesia locale indica il blocco, transitorio e reversibile, della conduzione
nervosa sensitivo-motoria in un’area circoscritta del corpo, che si attua mediante
farmaci su pazienti vigili
Farmacologia deglianestetici locali
Farmacologia deglianestetici locali
• Storia e considerazioni generali
• Canali del Na, elettrofisiologia cellulare, e attività degli anestetici locali
• Farmacocinetica degli anestetici locali
• Tossicità degli anestetici locali
Storia dell’anestesia localeStoria dell’anestesia locale• Albert Nieman scopre
effetto anestetico dellacocaina (1860)
• Koller e Gartner descrivono l’anestesialocale (1884)
• 1884 Halsted iniettacocaina direttamente nelnervo mandibolare e nelplesso brachiale
• Coca-Cola (1886) e molti altri prodotticontenenti cocaina sonocommercializzati
Carl Koller1857 -1944
William S. Halsted
Storia dell’anestesia localeStoria dell’anestesia locale• 1904 Einhorn
scopre la procaina, termostabile(Novocaine)
• 1943 Lofgren scopre la lidocaina(Xylocaine)
AmideAmideAmideEstereAmideEstereEstereEstereEstere
1989SandbergRopivacaina1957EkenstamBupivacaina1956EkenstamMepivacaina1949Marks, RubinCloroprocaina1943LofgrenLidocaina1928EislerTetracaina1904EinhornProcaina1895SalkowskiBenzocaina1860NiemannCocaina
Cronologia degli anesteticilocali
Cronologia degli anesteticilocali
Anestetici locali• Gli anestetici locali bloccano reversibilmente
la generazione e la conduzione assonicadell’impulso nervoso a livello di assoni ed altre membrane eccitabili in cui i canali del sodio rappresentano lo strumento principale per la generazione del potenziale d’azione
• Tale proprietà può essere utilizzata per bloccare le sensazioni dolorifiche a partenza da specifiche aree somatiche e la vasocostrizione di tali zone mediata dall’attività tonicosimpatica
Anestetici locali: esteri vs. amidi
Anestetici locali: esteri vs. amidi
• Struttura comune– Anello aromatico– Amine terziarie– Catena intermedia alifatica
• Legami– Legame amidico (es. lidocaina)– Legame estereo (es. procaina)
Formula di struttura degli anestetici locali
Gruppo lipofilo
Gruppo ionizzabile
Ran
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2001
. 2°
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Cas
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Rapporto struttura/attività degli anestetici locali
Canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav)
Canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav)
• Propagano i potenziali d’azione nel nervo e nel muscolo
• Modellano e filtrano gli inputs sinaptici
• Iniziano e mantengono le oscillazioni del potenziale d’azione cellulare (nodo del seno) e la generazione dei burst (cellule nervose)
Caratteristiche strutturalidei Nav canali
Caratteristiche strutturalidei Nav canali
• 1 grande α subunità(260 kD) (percorsodi conduzione degliioni)
J. Exp. Biol. 2002; 205: 574-84
Caratteristiche strutturali dei Nav canaliCaratteristiche strutturali dei Nav canali
Citoplasma
Potenziale d’azione• Na canali aperti, permettono flusso disodio
• in millisecondi, Na canali ritornano ad unostato di inattivato, non conducente
Filtro di selettività ionica al canale
Sensore del voltaggio
Cancello di inattivazione
Caratteristiche strutturalidei Nav canali
Caratteristiche strutturalidei Nav canali
• 2 β subunità piùpiccole (30 kD)
• Contribuisconoall’ancoraggio dellasub. α alla membrana
J. Exp. Biol. 2002; 205: 574-84
Caratteristiche strutturalidei Nav canali
Caratteristiche strutturalidei Nav canali
• Tutte le subunitàsono altamenteglicosilate
Meccanismo d’azione specifico deglianestetici locali
Meccanismo d’azione specifico deglianestetici locali
D4 S6
Legame anestetici locali a D4 S6Legame anestetici locali a D4 S6
• Aumentoidrofobicitàpermette un migliorfitting nella cavitàdi legame per glianestetici localicon carica neutra
Godwin. Biophys Chem 2005;113:1-7
gli anestetici locali impediscono i cambiamenti conformazionali per il passaggio del Na
Caratteristiche di legame
• No corrente Na+ attraverso i canalilegati ad anestetici locali
• Legame degli anestetici locali favorito da:
– Depolarizzazione– Na canali aperti o inattivati– Frequenti impulsi (uso-dipendenza)
Interazione degli anestetici locali con i canali del sodio
Rang, Dale e Ritter 2001. 2° ed., Casa Editrice Ambrosiana
Rang, Dale e Ritter 2001. 2° ed., Casa Editrice Ambrosiana
Progressione degli eventi bioelettrici durante il blocco anestetico
Potenza anesteticoCMI (concentrazione minima inibente): concentrazione del farmaco al di sotto della quale la fibra ritorna ad essere eccitabile
Meccanismo d’azione aspecifico deglianestetici locali
Meccanismo d’azione aspecifico deglianestetici locali
Benzocaina
Azione stabilizzante di membrana dovuta all’elevata lipofilia della molecola
Dissolvendosi nell’assolemma, ne determinerebbero una espansione tale da alterare la conformazione dei canali del Na
Sequenza del blocco di un nervo daparte degli anestetici locali
Sequenza del blocco di un nervo daparte degli anestetici locali
Diversa sensibilità in base al diametro e generazione di potenziali ad elevata frequenza
Caratteristiche farmacocineticheCaratteristiche farmacocinetiche
• Assorbimento dipende da:
Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale)Dose somministrataAttività vasodilatatrice intrinsecaIdro/liposolubilità della molecolaPresenza o meno di vasocostrittore
Velocità di assorbimento degli anestetici locali in funzione del distretto corporeo
• Legame farmacoproteico:Legame con α1-glicoproteina acida, varia a
seconda dei compostiLegame con proteine degli eritrociti
• Distribuzione dipendente da:- concentrazione ematica della molecola non
ionizzata- rapporto idro/liposolubilità- struttura membrane cellulari- vascolarizzazione dei tessuti
Caratteristiche farmacocineticheCaratteristiche farmacocinetiche
Caratteristiche farmacocineticheCaratteristiche farmacocinetiche
• Metabolismo:- Aminoesteri sono rapidamente inattivati per
idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle esterasi tessutali
- Aminoamidi sono stabili e resistenti all’idrolisi, metabolizzati a livello epatico da ossidasi (CYP450)
• Escrezione:- Eliminazione renale per filtrazione glomerulare- Acidità delle urine facilita l’eliminazione
aumentando la quota ionizzata
Fattori influenzanti la PKFattoriFattori influenzantiinfluenzanti la PKla PK
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Effetti indesideratidegli anestetici locali
EffettiEffetti indesideratiindesideratideglidegli anesteticianestetici localilocali
Gli effetti tossici degli anestetici localinon derivano dalla sola inibizione dei
canali del Na!
Effetti indesiderati deglianestetici locali
EffettiEffetti indesideratiindesiderati deglideglianesteticianestetici localilocali
Anestetici locali legano ed inibiscono differenti recettori e canali
AnesteticiAnestetici localilocali leganolegano ed ed inibisconoinibiscono differentidifferenti recettorirecettori e e canalicanali
• Na, K, Ca canali
• Enzimi– Adenylyl cyclase– Guanylyl cyclase– Lipasi
• Recettori– Nicotinico– NMDA– β2-adrenergico
Effetti indesideratiEffetti indesideratiSNC- Agitazione- Confusione- Tremori- Convulsioni- Depressione respiratoria
Cardiovascolare- Aritmie cardiache- Depressione miocardica e vasodilatazione- Diminuzione pressione arteriosa
Effetti da sovradosaggioEffettiEffetti dada sovradosaggiosovradosaggio
Indicazioni
• Anestesia topica su cute e mucose
• Anestesia per infiltrazione, iniezione direttamente nel tessuto
• Anestesia perineurale, iniezione intorno ai nervi periferici o plessi nervosi
• Anestesia spinale, iniezione nello spazio subaracnoideo al di sotto della 2° vertebra lombare
• Anestesia epidurale, infusione nello spazio epidurale a livello della regione sacrale, lombare, toracica
ControindicazioniControindicazioni