DPP IV Enzim İnhibitörleri, İnkretin Salgılatıcılar veAmilin Analogları
β Hücre Disfonksiyonu
β hücresinin glukoza
seçiciliğinin azalması
İNKRETİN ?
In . cret . in
“Glukoz ile uyarılan ve insülin salgılanmasını artıran bağırsak kaynaklı faktörler”
Diabetes 58: 773-794, 2009
Non-Diabetic Subjects
İntravenöz insulin çok yüksek düzeylere ulaşsa dahi karaciğer glukoz
alımını fazlaca etkilemiyorDiabetes 58: 773-794, 2009
Non-Diabetic Subjects
Glıkozun oral verilmesi karaciğer glukoz alımını 3-4 misli artırıyor
Diabetes 58: 773-794, 2009
Barsakfaktorü
• Glukozun oral yolla alımından sonra β hücresinden insülin salgılanmasını artıran ve “inkretinler” adı verilen hormonlar vardır.
• Bunlardan GIP (Gastrik inhibitör polipeptid: glukozdependent insulinotropik peptid) duodenumdan salınır
• GLP-1 (Glukagon like peptid-1) ise ileumdan salgılanır.
İnkretinler
İnkretinler
YA
E GT
FI
SD Y
SI
AM
D KI
HQ
QDFVN
WLLAQKGKKNDW
KH N QTI
GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide(Gastric Inhibitory Polypeptide)
H A E GT
FT S D V
SS
Y L E GQ
AA
KEFIAWLVKGRG
GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1
Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.
Tip 2 Diyabeti Olan ve Olmayan Kişilerde İnkretin Etkisi
IR=Immün Reaktif.Nauck M et al. Diabetologia..
Zaman, Dak.
IR in
sülin
, mU
/L nmol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
18060 1200
Kontrol grubu(n=8)
Tip 2 Diyabetli Hastalar(n=14)
Zaman, Dak.
IR in
sülin
, mU
/L nm
ol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
18060 1200
Oral glukoz yükü İntravenöz (IV) glukoz infüzyonu
İnkretinEtkisi
Tip 2 diyabette inkretinetkisi azalmıştır.
Beta hücresi
*P <.05
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
GLP-1, Tip 2 Diyabetik Hastalarda Insülin ve Glukagon Salgılanmasını GlukozaDuyarlı Olarak Düzeltir.
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
**
*
**
*
*
*
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
zaman (dk)
GLP-1 infüzyonu
C-peptid (nmol/L)
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
zaman (dk)
0
5
10
15
20
25
30
*
*
* *
GLP-1 infüzyonu
Glukagon (pmol/L)
0
50
100
150
200
250
300
*
*
*
*
*
**
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
zaman (dk)
GLP-1 infüzyonu
Glukoz (mg/dL)(n=10)
GLP-1† Saline
Kontrol GLP-1
1.gün
3.gün
5.gün
GLP-1, In Vitro İnsan Adacık Hücre Morfolojisini Korur
GLP-1 olmadan kültüre edilen pankreas adacıkları daha ilk günden organizasyonlarını kaybederler.
5. gün kontrol kültüründe adacıkların % 45’i 3 boyutlu yapılarını kaybetmişlerdir.
Ortamda GLP-1 bulunduğunda ise 5. gün adacıkların sadece % 15’i 3 boyutlu yapılarını kaybeder. (P < 0.01 vs kontrol)
Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.
İnkretinlerin glisemik kontroldeki yeriNormal fizyoloji
Gİ İnkretinler Salgılanır:Aktif GLP-1 ve GIP
1-2 dk içindeİnaktive edilirler
β hücresindenİnsülin Sekresyonu
α hücresindenGlukagon Sekresyonu
DPP4 Enzimi
Öğün
GLP-1 ve GIP
Gİ: Gastrointestinal; GLP: glukagon benzeri peptid; GIP: gastrik inhibitör polipeptid.
1. Hummel M et al. US Endocrine Disease 2006; 75-82.2. Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36(11-12):775-81. 3.Ahren B. Curr Diab Rep (2011) 11:83–90
Tip 2 DM’de inkretin etkisi azalmıştır
T2DM’deAktif GLP-1
ve GIP azalır Aktif GLP-1
ve GIP artar
GLP-1 ve GIP
DPP4-inhibitörleri normal fizyolojiyi taklit ederek aktif GLP-1 ve GIP düzeylerini artırırlar ve bozulan glisemik dengeyi düzeltirler3
Tip 2 DM’de DPP4 inhibisyonunun sonuçları
İnkretin temeline dayalı tedavi
GLP-1 Agonistleri
Exanetide
Liraglutide
DPP-IV inhibitörleri
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Alogliptin
Subkutan uygulama
Oral uygulamaAktif
GLP-1 & GIP
DPP-4 enzimi
İnaktifGLP-1
İnaktifGIP
ADA 20161
DPP-4 i: dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü; SU: sulfonilüre; TZD: tiazolidindion; SGLT’: sodyum glukoz kotransporter 2; GLP-1: glukagon benzeri peptid 1; Gİ: gastrointestinal.Tablo referanstan uyarlanmıştır.1. ADA Standards of medical care in diabetes.Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1–S112.
2. basamak tedavi olarak eklenebilecek insülin dışı tüm
antidiyabetikler ~%0.9-1.1 HbA1c düşüşü sağlar
Sağlıklı kişilerde glukoza karşı insülin yanıtı
İnsülinsalgılamakapasitesi
ED50
Glukoz duyarlılığı
Glukoz Konsantrasyonu (mg/dL)
İnsü
lin S
algı
lan
ma
Yan
ıtı
80 90 100 110 120 130
ED50=Maksimum sekresyon kapasitesinin %50’sine karşılık gelen doz.1. Ireland JT, et al. Diabetes today: a handbook for the clinical team. Ed. HM + M Publishers. 1979, pp15-16;2. Davidson MB. West J Med. 1985; 142: 219–229.
İnsülin salgılamaKapasitesi (Yüksek)
ED50
Azalmış glukozduyarlılığı
Bozulmuş glukoz toleransı varlığında insülin salgılama kapasitesi yüksek ancak duyarlılık düşüktür
Tip 2 DM hastalarında glukoza karşı insülin yanıtı
ED50
İnsülinsalgılamakapasitesi (Düşük)
Azalmış glukoz duyarlılığı Azalmış insülin salgılama kapasitesiİlk etki
Artmış glukoz duyarlılığı
Tip 2 DM hastalarında DPP4 inh’nin glukoza karşı insülin yanıtı üzerindeki etkisi
Glukoza bağımlı İnsülin salgılanması
Hipoglisemi riski yok
İnsülin salgılamakapasitesi
Tip 2 DM hastalarında bir SU’nun glukoza karşı insülin yanıtı üzerindeki etkisi
Düşük glukoz konsantrasyonlarda dahi artmış insülin salgılama kapasitesi
Glukozdan bağımsız İnsülin salgılanması
Hipoglisemi Riski
DPP-4 inh Monoterapi Çalışması (24 Hafta)
aPlasebo ile karşılaştırıldığında.bEn küçük kare, daha önceki antihiperglisemik tedavilere ve başlangıç değerlerine göre düzenlenmiş anlamındadır. cPlasebodan fark.Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637’den uyarlanmıştır.
HbA1c
Ortalama Başlangıç: %8.0p <0.001 a
–0.8
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
Hb
A1
cd
eki d
eğiş
iklik
% c
b
n=229
2-saatlik OGTTAKŞ
b
n=201
(–2.6 mmo/L)
Ortalama Başlangıç: 257 mg/dL
(14.3 mmol/L) p <0.001a
–47
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
2sa
atlik
OG
TT’d
e d
eğiş
iklik
, mg
/dLc
b
n=234
(–0.9 mmo/L)
Ortalama başlangıç: 170 mg/dL
(9.4 mmol/L) p <0.001a
–17
-25
-20
-15
-10
-5
0A
KŞ’
dek
i değ
işik
lik ,
mg
/dLc
Diabetes Care. 2006 Dec;29(12):2638-43.
Metformin ile AKŞ Kontrol Altında Olmayan Hastalarda DPP4 inh.Tedavisi ile AKŞ Değişimi
EKO=en küçük kareler ortalaması; SH=standard hata.aSitagliptin=100 mg/gün; bMetformin≥1500 mg/gün; c18. haftada başlangıca göre değişikilik primer son noktaydı.
Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.
Sitagliptina + metforminb (n=95) Plasebo + metforminb (n=92)
Hafta
9.0
8.0
8.5
Ort
alam
a±
HbA
1c‘de
ort
alm
ama
, SH
, %
60 12 18c 24 30
18. ve 30. haftalarda Gruplar arası P<0.001
Metformin ile Yeterli Glisemik Kontrol Sağlanamayan Hastalara DPP4 inh. Eklenmesi Çalışması (30 Hafta)
18. Haftada Başlangıç HbA1c Değeri Daha YüksekHastalarda Daha Büyük HbA1c Düşüşleri Gözlemlendi
Başlangıç HbA1c Altgrupları
< %9 %9–%10 %10 Başlangıç
ortalama, % 8.4 8.4 9.4 9.4 10.5 10.5
n = 35 45 41 34 19 13
Sitagliptina + metforminb plasebo + metforminb
Baş
lan
gıca
Gö
re H
bA
1c
dek
i Ort
alam
a±
SHD
eğiş
imi,
%
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
0.5
Metformin’e Günde 1 kez DPP4 inh. 100 mg Eklenmesi 18. Haftada 2 Saatlik TKŞ’yi Düşürdü
2 saatlik TKŞ’deki plasebo çıkarılmış EKO değerler = –3.0 mmol/L (P<0.001)
Sitagliptina + metforminb
(n=79) plasebo + metforminb
(n=74)
Yemeğin Başlamasından Sonra Geçen Dakika
2Sa
atlik
TK
Ş’d
e O
rtal
ama
±SH
Değ
işim
i, m
mo
l/L
15.0
17.0
13.0
11.0
9.0
7.0
18. Hafta
Başlangıç
0 60 120 0 60 120
Sağlıklı Yetişkinlerde DPP4 inh. ve Metforminin Birlikte Kullanımı Aktif GLP-1’i her iki ajanın ayrı ayrı yükselttiğinden Daha Çok Yükseltmiştir.
Plasebo
Metformin 1000 mgSitagliptin 100 mg
Sitagliptin 100 mg’ın metformin 1000 mg ile birlikte alınması
50
Ortalama EAA oranıSita + Met: 4.12
Ortalama EAA oranıSita: 1.95 Met: 1.76
–2
0
10
20
30
40
–1 0 1 2 3 4
Akt
ifG
LP-1
K
on
san
tras
yon
ları
, pM
YemekSabah Dozu 2. Gün
Zaman (yemek öncesi / sonrası saatler)
DPP-4 inh beta hücre fonksiyonunu iyileştirir, insülin sentezini ve salgısını artırır.1
DPP-4 inh glukagonu azaltır. 2
Metformin HGA’yı karaciğerin glukojenez ve glukojenoliziniazaltarak düşürür.3
Metformin’in insülinduyarlaştırıcı etkileri vardır. (karaciğer>kas/yağ).3,4
Beta-Hücre Disfonksiyonu
Hepatik Glukoz Aşırı Üretimi (HGAÜ)
İnsülin Direnci
DPP-4 inh. ve Metformin Tip 2 Diyabetteki Metabolik Bozuklukları Hedefler
DPP4-i + metformin kombinasyonu ile kardiyovasküler olay riski gelişme riski
SU + met kombinasyonuna göre daha düşüktür1
Gerçek yaşam çalışması, Met + SU başlanan 25.092 hasta
Met + DPP4-i başlanan 11.138 hasta medyan takip 2.1 yıl
Çalışmada kullanılan SU’lar: Gliklazid, glipizid, tolbutamid, glimepirid.Çalışmada kullanılan DPP4-İ’leri: Vildagliptin, sitagliptin, saksagliptin.1. Mogensen UM et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16: 1001–1008.
%35daha düşük
risk
%43daha düşük
risk
%30daha düşük
risk
Sitagliptin as Add-on Therapy to Insulin vs Insulin Dose-increase Therapy in Uncontrolled Korean T2DM: Study Design1
32
Randomization 24 hafta
24-hafta Insulin ± Sitagliptin Doz periyodu
• Tip 2 diabet hastaları
• Yaş 30–70
• Kullanılan insulin ( glargine, glargine + rapid-acting insulin, ve NPH insulin and regular insulin kombinasyonu) en az ≥ 3 ay ve en az 10 U/gün,
• AKŞ < 15 mmol/L (270 mg/dL)
• BMI 18–35 kg/m2
• HbA1c ≥7.5% and ≤11%
Insulin doz artırımı a (n=70)
Sitagliptin 100 mg ilave (n=70)
R
Tarama visit-4 hafta
12 hafta
aSubjects were guided to increase their daily insulin dose by 10% at random and then by a further 10% at 12 weeks if their HbA1c ≥7%. In addition to this 20% increase, subjects were allowed to adjust their insulin dose by 2 U every week, based on the self-monitoring of their blood glucose.
BMI=body-mass index; FPG=fasting plasma glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus; qd=once daily.1. Hong ES et al. Diabetes Obes Metab. Accepted Article doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01600.x.
Diabetes 61: 986-988, 2012
Inkretin temelli tedavi alanlarda pankreas ve meduller tiroid kanseri
vakaları daha fazla görülmüş. Ancak bunlar tedavinin birinci yılındaki
vakalar, dolayısı ile tümör patogenezi düşünüldüğünde tümör gelişimi
için kısa bir süre olarak düşünülmekte.
Uzun dönem verileri elde olana kadar bireysel veya aile hikayesi
olarak meduller tiroid Ca ve MEN 2 vakalarında kullanılmamalı
Renal Atılım Oranı
60-71Alogliptin5
Saxagliptin4
Vildagliptin3
Sitagliptin2 87
Linagliptin1 5
85
75
%
%
%
%
%
Atılımı renal yolla gerçekleşenglukoz düşürücü ilaçlar, renal
yetmezliği olan hastalardahipoglisemi riskini
arttırmaktadır.
EK İZLEM GEREKİR
EK İZLEM GEREKMEZ
Linagliptin, büyük oranda safra ve bağırsaklar yoluyla atılan ilk DPP-4 inhibitörüdür
Kaynak: Linagliptin KUB Vincent SH, ve ark. Drug Metab Dispos. 2007;35:533538; He H, ve ark. Drug Metab Dispos. 2009;37:536544. Saksagliptin KUB; Christopher R, ve ark. Clin Ther. 2008;30:513527.
Linagliptin doz ayarlaması gerektirmez
Renal yetmezliğin derecesi*
DPP-4
inhibitorleri
Normal
Fonksiyon(CrCl ≥90 ml/dk)
Hafif(CrCl 50 to <80 ml/dk)
Orta(CrCl 30 to <50 ml/dk)
Şiddetli
/SDBH(CrCl <30 ml/dk)
Linagliptin 5 mg OD 5 mg OD 5 mg OD 5 mg OD
Sitagliptin 100 mg OD† 100 mg OD†
Vildagliptin50 mg BD
(50 mg OD, SU ile
birlikte)
50 mg BD(50 mg OD, SU ile
birlikte
Saxagliptin 5 mg OD† 5 mg OD†
Alogliptin 25 mg OD† 25 mg OD†
50 mg OD†
50 mg OD
2.5 mg OD†
12.5 mg OD†
25 mg OD
50 mg OD
SDBH, diyaliz yoksa
Dikkatle kullanın
2.5 mg OD†
SDBH: tavsiye edilmez
SDBH: dikkatle kullanın
6.25 mg OD†
DM tedavisinde Amilin analogları
AMİLİN ANALOGLARI
• Amilin 37 amino asitli beta hücrelerinden sentezlenen bir polipeptiddir.
• İnsülinle birlikte açığa çıkar. İnsanlarda suda erimeyen amiloid fibrillerine polimerize olur.
• İntravenöz veya subkutan kullanılımdan sonra postprandial glukoz düzeylerini düşürebilir.
• Amilin, GLP-1'in aksine, insülin salgılama etkisine sahipdeğildir, fakat her ikisi de uygunsuz glukagon salınımınıbaskılamak ve mide boşalmasının yavaşlamasıyoluyla hiperglisemiyi azaltırlar.
• GLP-1 ve amilin, beyindeki postrema bölgesindeki farklıreseptörlere etki ederek doygunluk hissini sağlıyor gibi görünmektedir.
Sağlıklı insanlarda 24 saat amilin ve insülin salınım profili
Pramlintide (Symlin ®)
Etki mekanizmasıAmilinin sentetik versiyonu ; ↓ pankreas alfa hücrelerden glukagonsekresyonu, ↓ Gastrik boşalma hızı
Doz
Type 1 DM:- Başlangıç: 15 mcg SC öğün öncesi-İdame: 15 mcg artışlarla titrasyon Tolere ettiği 60 mcg doza sürece çıkılabilir-Type 2 DM:- Başlangıç: 60 mcg SC öğün öncesi- İdame: Tolerasyona göre 120 mcg doza çıkılabilir
Kontraendikasyon Gastroparezi, hipoglisemiyi fark edemeyecek hastalar
Yan etkiler Ciddi hipoglisemi ,karın ağrısı , baş ağrısı, sersemlik
Monitorizasyon Açlık plazma glukozu, A1C
Etkileşim Gastrik boşalma zamanını uzatır oral verilen ilaçların emilim hızını uzatır
Klinik deneyim
- İnsülin dozunu birlikte kullanımda %50 azaltırlar- SC kalem olarak bulunmaktadır (açıldıktan sonra kullanım süresi 30 gün )- 0.5-1 % ↓ A1C