“Blutuebel”
Herleitung• Hämophilie
= vermehrte Blutungsneigung
“B
lutu
eb
el” • Thrombophilie
= vermehrte Gerinnungsneigung
• Embolie / Atherosklerose= Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnsel-bildung und deren Verschleppung
Klassische Vorgänge Klassische Vorgänge und Verfahrenund Verfahren
Primäre BlutstillungThrombozytenclot
Sekundäre BlutstillungFibrinclot
„Tertiäre“ BlutstillungGerinnselabbau Gewebsneubildung
• Anamnese• Punktion• Thrombozyten• (HB / Hkt)
• PFA• TAT (Born..)• Thrombozyten-
funktionsteste• Molekulargenetik
• Anamnese• Punktion• PTT, TPZ, TZ u.ä.• Fibrinogen
• TEG• Einzelfaktoren• Molekulargenetik• Gerinnselretraktion• Spezialteste:
(z.B. vWS, alternative Thrombinaktiva-toren…
• Anamnese• Narbenbildung
• (APC-Resistenz)• TEG• Molekulargenetik
aPTTQuick, INR
Fibrinogen
Routinegerinnungstests
Thrombozytenzahl
Einflüsse auf globale Gerinnungstests
Defekt/Therapie Quick aPTT Bemerkung
F XII, XI, IX, VIII, HMWK, PK Mangel
N P Reagenzabhängig
F X, V, II Mangel P P Quick ist sensitiver
F XIII Mangel N N
F VII Mangel P N
Fibrinogenmangel, FSP, Dysfibrinogenämie
N/P N/P Fibrinogen >1g/l meist normal
Heparin N/P PP Reagenzabhängig
LMW Heparin N/grz N/P Reagenzabhängig
Lupus Antikoagulanz N/(P) P/N Reagenzabhängig, normal in den meisten Quicktesten
Orale Antikoagulation P P/grz aPTT weniger sensitiv
Hämophilieangeborene Störung der Gerinnung
• 1:100 von Willebrand Syndrom
• 1:10.000 (500) Hämophilie A
• 1:20.000 Hämophilie B
• andere Faktorenmangelsind selten
• nicht genetisch:erworben, iatrogen
Hämophilie A
• F8C-Gen; 26 Exons; Xq28
• Aktivität des Restproteins ist entscheidend für die Ausprägung
• 45% d.F. Inversion im Intron 22
• Punktmutation, Inversion, Deletion, Missensemutation, Insertion
Diagnostik der Hämophilie A
• Faktor VIII Aktivität
• Faktor VIII Masse
• molekulargenetisch
• Stammbaum / Anamnese
• „ex iuvantibus“
von Willebrand-Jürgens Syndrom
• vWF:Ag• vWF:RCo 0,5-1,5 U/ml• FVIII:C
Endothelzelle produziert vWF -> normalEndothelzelle produziert weniger Multimere -> Typ 1Endothelzelle produziert keinen vWF -> Typ 3Endothelzelle produziert varianten vWF -> Typ 2
Diagnostik vWS
• Multimeranalyse HMWFunktionell
• PFA• Antigenmasse• Molekulargenetik
LMW• ADAMTS 13
N 2 PT N
Thrombophilie
• genetisch FVLeiden,FII-Mutation,PC-Def.• Krankheit Tumor, autoimmun (LA)• Immun HIT2, Chlamydieninfekt?• Physis Polyglobulie, Gefäßvariante• Life-style Rauchen, Flugreise• Medikament orale Kontrazeption, Echina-
zea• Infekt Staphylokokken
Herkunft und AlterKaukasier Afro-Amerikaner
Kinder
Faktor V Leiden , APC-Resistenz
TM EPCR
IIaVIIIa
Va
Ca++
PC
APC
freies PS
VIIIa inaktiv
Va inaktiv
306 506 679
F V Wildtyp …Ser-Leu-Asp-Arg-Gly-Ile-Gln…
F V Leiden …Ser-Leu-Asp-Gln-Gly-Ile-Gln…
APC-Resistenz angeboren
FV-Leiden
FII Mut. 20210
erworben:
Entzündung, SS, erhöhter F VIII (akut Phase)
Antiphospholipid-Syndrom
AT, C oder S-Mangel
X
FV Leiden
• ~ 30 / 100 Träger bei Thrombosepatienten
• heterozygote TrägerRisiko 5-10 x erhöht (3,6-6%)
• homozygote TrägerRisiko 50-100 x erhöht(0,02-0,1%)
FII-Normal
FII-Mutation
30% mehr Prothrombin
Daten zur FII-Mutation
• Prothrombin G20210A
• ca. 2% Träger (Kaukasier)
• relatives Risikoheterozygot 2,8 xhomozygot ??
• 6% der spontanen VTE sind FII-Mutation+
Das „Thrombophilie-Trio“
• Antithrombin protein C protein S
• Inheritance: autosomal dominant, incomplete penetrance
• Prevalence: 1:2000-5000 1: 200-300 1: 800*
• VTE• Prevalence: 1-3% 1-3% 1-3%
• relative risk 60-150 6-9 24
• * Br J Haem 113: 636-41, 2001
• weitere: Dysfibrinogenämie, Plasminogen-Mangel, verminderte Fibrinolyse, Hyperhomocysteinämie, TAFI…
Fehler bei der Bestimmung von Thrombophiliefaktoren
• Fehlinterpretation durch zeitweilige Verminderung:– akute Thrombose -> Verbrauch– Heparin / Cumarin-Therapie– Schwangerschaft, sonstige physiol.Besonderheiten
• erhöhtes Homocystein– nicht nüchtern– in vitro Freisetzung aus Erythrozyten
• APC-Resistenz– präanalytisch– Verdünnung des Patientenplasmas (FV-Mangel)
• PCR auf FV-Leiden– andere Mutation, z.B. FV HR
• LA-Test– sehr niedriger Titer– isoliertes IgA– es gibt keine Referenzmethode -> 2 x Test
Vorhersage wiederholter VTE?
• FVLeiden nein• FII Mutation nein• LA ja• Anti-Cardiolipin-IgG ja• Euglobulin-Lyse-Zeit ja• FII-Fragment F1+2 ja• D-Dimerspiegel ja• ….
Ort der „Thrombose“
• Abnormität Arteriell Venös
• FVLeiden - +
• FII-Mutation - +
• AT-Mangel - +
• Prot.C/S-Mangel - +
• Hyperhomocystein + +
• LA + +
Antiphospholipidsyndrom
ApoER2
’
Endothelzelle
Plättchen
A2 R
ApoER2’
Plättchen
Aktivierung
EZ Aktivierung
A2 R
Hyperhomocysteinämie
homozygotRR 2x
Mutationen (C677T, A1298C)homozygotRelevanz unklar (~2x)
Effekte des Homocysteins• Einwirkung von H auf Endothel schädigt EDRF Produktion• H stimuliert die Proliferation glatter Gefäßmuskulatur• H vermindert die Thrombomodulinexpression• H vermindert die AT Bindung an endotheliales Heparansulfat• H vermindert die ADPase Aktivität• H vermindert Bindung von tPA -> Fibrinolyse • H erhöht die TF Aktivität
Fibrinolyse und Inhibition
t-PAu-PAXIIa
Plasmin
Plasminogen
PAI-1, PAI-2
2-AntiplasminTAFI
Reorganisiert die extrazelluläreMatrix
InduziertZelleinwanderung
–675(4G/5G)
PAI-1 Defekt
Thrombose, Embolie, habituelle Aborte, gesenkte Fibrinolyse
4G Variante:vermehrte Bildung
5G Variante:protektiv
Sport
VIIa
Hemmung aktivierter Faktoren
X Xa
II IIa
IX IXa
XIV VIII
VIIIa Va
XIa
α2-Makroglobulin
Antithrombin
TFPI
α1-Protease-Inhibitor
ENDE
Fibrinformation ->Fibrinolyse -> D-Dimere
ED D IIa
Fibrinopeptide A und B werden abgesprengt
ED Dlösliches Fibrinmonomer
ED DED D
ED D
ED DXIIIa
Plasmin
E
Hyperfibrinolyse
D
D
D
D
Erklärung MutationAusgangssequenz
DIE RNA HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABSense Mutation
DIE RNS HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABNonsense Mutation
DIE RNA DAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABInsertion mit Frameshift
DIE RNA AHA TUN RDE NRA TDE NDI EDN AIH RGA BDeletion mit Frameshift
DIE RNA ATN URD ENR ATD END IED NAI HRG ABDeletion ohne Frameshift
DIE RNA HAT DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABInversion
DIE RNA NED RUN TAH RAT DEN DIE DNA IHR GAB