Dr. Patricio Maragaño L.Unidad de CardiologíaHospital Regional de Talca
CoronariografíaUltrasonido (IVUS)Guías de presiónOCT
AngioplastíaAspirador de trombosFiltrosAterectomía
DIAGNOSTICOS TERAPEUTICOS
ANTITROMBOTICOS
SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)
CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLECARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE
Indicación del estudio coronarioFactores de riesgo cardiovascularCuadro clínicoTest de provocación de isquemia
Indicación de ICPIsquemia miocárdica documentadaSeveridad de las lesiones coronarias.
CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLECARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE
La Trombosis Influencia la Severidad de un evento cardiovascular
Trombo No oclusivo Trombo Oclusivo
• Angina Inestable • IAM no Q
• IAM Q• Muerte
subita
• Ruptura menor de placa• Alto flujo• Baja tendencia trombótica
• Mayor ruptura de placa• Bajo flujo o vasoespasmo• Tendencia trombótica
Kullo IJ, et al. Ann Intern Med. 1998;129:1050-1060.
Factores que la favorecen:Factores que limitan trombosis:
SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)
ANTIPLAQUETARIOSANTIPLAQUETARIOS
TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS
BLOQUEADORES IIb/IIIaBLOQUEADORES IIb/IIIa
HEPARINASHEPARINAS
INHIBIDORES TROMBINAINHIBIDORES TROMBINA
ASPIRINAASPIRINA
CLOPIDOGREL - PRASUGRELCLOPIDOGREL - PRASUGREL
ABCIXIMAB-EFTIFIBATIDE-TIROFIBANABCIXIMAB-EFTIFIBATIDE-TIROFIBAN
HEPARINA NF- HEPARINA BPMHEPARINA NF- HEPARINA BPM
HIRUDINA - BIVALIRUDINAHIRUDINA - BIVALIRUDINA
INHIBIDOR FACTOR XaINHIBIDOR FACTOR Xa FONDAPARINUXFONDAPARINUX
ASPIRINAASPIRINA
Acetilación de la ciclooxigenasa (COX) de las plaquetas, reduciendo la producción de TXA2.
El efecto dura 7-9 días (vida ½ de la plaqueta)
Casos de resistencia a la Aspirina
Efectos no plaquetarios: Inhibición de prostaglandinasInh. De síntesis de interleukina 6Reduce la actividad de los inhibidores de la eNOS.
ANTIPLAQUETARIOSANTIPLAQUETARIOS
ASPIRINAASPIRINA
El tratamiento con Aspirina en pacientes con riesgo cardiovascular elevado, ha demostrado una reducción de la incidencia de infarto agudo al miocardio, accidente vascular cerebral no letal y muerte cardiovascular.
En general 160 mg/día es la dósis inicial mínima para terapia aguda, mientras que para terapia crónica es suficiente con 75-81 mg/d.
• Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86. •
Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-11.•
Issis 2 (second International Study of Infarct Survival) Collaborative group. Lancet. 1988;2(8607):349-60.
ANTIPLAQUETARIOSANTIPLAQUETARIOS
CLOPIDOGRELCLOPIDOGREL
Inhibición irreversible de la agregación plaquetaria, actuando a travvés de los receptores de ADP
El efecto dura 7-9 días (vida ½ de la plaqueta)
Necesita ser activado en el hígado, por oxidación catalizada por el citocromo P450
Los mecanismos responsables de la resistencia al clopidogrel incluyen: › Variaciones en la actividad metabólica del citocromo P450.› Polimorfismos del receptor P12Y12› Interferencia con el metabolismo del clopidogrel por otras
drogas (estatinas).
TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS
COX (cyclo-oxygenase)ADP (adenosine diphosphate)TXA2 (thromboxane A2
)
CLOPIDOGREL
ASA COX
ADP
ADP
C
GPllb/llla(Fibrinogen receptor)
Collagen thrombinTXA 2Activation
TX A
2
Mode of Action of Clopidogrel1
1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.
Clinical Efficacy of Clopidogrel
Trial Patients Design Maximum
follow-upNumber of
patients
CAPRIE1 Myocardial infarction, stroke, peripheral
arterial disease
Clopidogrel
vs ASA
3 years 19,185
CURE3 Acute coronary
syndrome†
Clopidogrel*
vs placebo*
1 year 12,562
CLASSICS2 Coronary stenting Clopidogrel*
vs ticlopidine*
4 weeks 1,020
1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39. 2. Bertrand NE
et al. Circulation 2000; 102: 624–9 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.
Clinical Benefit of Clopidogrel in more than 30,000 Patients –
from CAPRIE to CURE
*On top of standard therapy (including ASA) Without ST segment elevation
CAPRIE: Benefit of Clopidogrel over ASA in the Reduction of Myocardial Infarction1
1. Gent M.
Circulation 1997; 96(suppl 8): I-467.
Months of follow-up
0
1
2
3
4
5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Cum
ulat
ive
even
t rat
e (%
)
p = 0.008, n = 19,185
ASA 3.6%
Clopidogrel 2.9%
Clopidogrel
ASA 19.2%*
Relative
risk
reduction
*ITT analysis
*On top of standard therapy (including ASA)
PCI-CURE: 31% Relative Risk Reduction at Long-Term1
1. Mehta
SR et al. Lancet 2001; 358: 527–33.
0.00
0.05
0.10
0.15
0 100 200 300 400
Days of follow-up
Cum
ulat
ive
haza
rd ra
te
Placebo*
(n = 1,345)
31% Relative
risk reductionp < 0.002
Clopidogrel*
(n = 1,313)
Median time to PCI
10
Endpoint: Myocardial Infarction or Vascular Death
Months0 3 6 9 12
8.5%
11.5%
0
5
15
10
ClopidogrelN=1053
PlaceboN=1063
Death, MI or Stroke
27% RRR p = 0.02
CREDO: 1 Year Primary Outcome
%
CLOPIDOGREL CLOPIDOGREL
CAPRIE. Aspirina vs. Clopidogrel: disminución global del riesgo relativo de IAM, ictus o muerte de origen cardiovascular del 8,7% (5,8% frente a 5,3%, p = 0,042), siendo la reducción más significativa la del IAM (19,2%, p = 0,008).
PCI-CURE. Clopidogrel (dosis de carga y mantenimiento) + aspirina vs. aspirina monoterapia: disminución de la variable combinada (muerte de causa cardiovascular, IAM o revascularización) de 8.8% a 12.6% 9-12 meses.
CREDO. Clopidogrel (dosis de carga y mantenimiento) + aspirina vs. aspirina monoterapia:Tras 12 meses de seguimiento se observó una reducción del 27% en la combinación de muerte, IAM o AVC (RR 3%, IC95% de 3.9 – 44.4).
TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS
Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA)
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al, on behalf of the CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17.
CLOPIDOGREL CLOPIDOGREL
TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS
NEJM 357: 2001-2015, 2007www.NEJM.org
PRASUGREL PRASUGREL
SafetySignificant increase in serious bleeding (32% increase)
Avoid in pts with prior CVA/TIA
Efficacy1. A significant reduction in:
CV Death/MI/Stroke 19% Stent Thrombosis 52% uTVR 34% MI 24%
2. An early and sustained benefit3. Across ACS spectrum
Prasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD
ConclusionsConclusions Higher IPA to Support PCIHigher IPA to Support PCI
Net clinical benefit significantly favored PrasugrelNet clinical benefit significantly favored Prasugrel
Optimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of paOptimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of patients may help improve the tients may help improve the benefit : risk balancebenefit : risk balance
BLOQUEADORES IIb/IIIaBLOQUEADORES IIb/IIIaAntitrombinaAntitrombina
ABCIXIMAB
EFTIFIBATIDE
TIROFIBAN
ABCIXIMAB
EFTIFIBATIDE
TIROFIBAN
HEPARINA NF
HEPARINA BPM
BIVALIRUDINA
FONDAPARINUX
HEPARINA NF
HEPARINA BPM
BIVALIRUDINA
FONDAPARINUX
Aspirina + Clopidogrel
Heparina no Fraccionada
Inhibidor indirecto de la trombina
Unión no específica a:―
Proteinas plasmáticas
―
Células endoteliales (Nivel de anticoagulación variable)
Inhibida por factor 4 plaquetario―
Nivel de anticoagulación variable
Causa agregación plaquetaria
Riesgo de TIH
Desventajas
Multiples sitios de acción en la cascada de la coagulación (IIa,Xa)
Larga historia de uso clínico exitoso
Monitorizado por TTPa y ACT
Muy barata
Ventajas
Traducido de: Hirsh J, et al. Circulation. 2001;103:2994-3018
Heparinas de bajo peso molecular
Inhibidor indirecto de la trombinaMenos reversiblesVida media largaEliminación renalRiesgo de PIH
DesventajasMayor actividad antiXa que anti IIa→ Inhiben mas efectivamente la generación de trombina.Induce ↑ liberación de TFPI vs UFH No neutralizado por factor 4 plaquetarioMenor unión a proteinas plasmáticas: → anticoagulación mas consistenteMenor frecuencia de PIHAdministración SCLarga historia de estudios clínicosNo requieren monitoreo
Ventajas
Hirsh J, et a:. Circulation 2001;103:2994-3018
LMWH vs UFH in PCI Trials
LMWHn=3787
UFH studiesn=978
p
Efficacy EP 5.8% 7.6% 0.03
Major Bleed 0.6% 1.8% 0.0001
Minor Bleed 3.1% 3.1% ns
Pooled Results (15 studies)
Borentain, Montalescot: ESC 2003
•
10,027 ACS patients with 2 out of 3 high-risk criteria:
•
Age > 60•
(+) biomarkers
•
(+) ECG Δs•
Randomized to enoxaparin vs UFH
•
Invasive management strategy•
GP IIb/IIIa antagonists encouraged
•
Primary endpoint : Death / MI at 30 days
•
10,027 ACS patients with 2 out of 3 high-risk criteria:
• Age > 60• (+) biomarkers• (+) ECG Δs
• Randomized to enoxaparin vs UFH• Invasive management strategy• GP IIb/IIIa antagonists encouraged• Primary endpoint : Death / MI at 30 days
Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin, Revascularization & GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin,
Revascularization & GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors
The Synergy Investigators: JAMA 2004; 292: 45-54
SYNERGY
p=0.705
p=0.135p=0.396
%
Efficacy at 30 days
The Synergy Investigators: JAMA 2004; 292: 45-54
ACC/AHA/SCAI PCI Guidelines
•
Class IIa:
–
LMWH is a reasonable alternative to UFH in pts with UA/NSTEMI undergoing PCI (Level of Evidence: B)
•
Class IIb:–
LMWH may be considered as an alternative to UFH in pts with STEMI undergoing PCI (Level of Evidence: B)
LMWH
Abxicimab (Reo Pro): Anticuerpo monoclonal quimérico(ratón-humano)
Eptifibatide (Integrilin): Hepatapéptido cíclico diseñado a semejanza de la barbourina, con mayor vida ½ que Reopro.
Tirofiban (Agrastat): Inhibidor no peptídico de los receptores IIb/IIIa, con mayor vida ½ y menor costo que abxicimab.
Bloqueadores de receptores GP IIb/IIIa
Bloqueadores de receptores GP IIb/IIIa
EPIC
CAPTURE SPEED RAPPORTEPILOG PRISM TIMI 14 ADMIRAL RESTORE
PRISM PLUS GUSTO 5 ISAR 2
IMPACT PURSUIT ASSENT 3 CADILLAC
IMPACT 2 GUSTO 4 Impact AMI ACE EPISTENTESPRIT TARGET
STEMIPCI ACS
Lysis
PCI
GPIIb/IIIa Antagonists in PCIGPIIb/IIIa Antagonists in PCI
Risk Ratio & 95% CIRisk Ratio & 95% CIEPICEPICIMPACTIMPACT--IIIIEPILOGEPILOGCAPTURECAPTURE
Trial
9.6%9.6%8.5%8.5%9.1%9.1%9.0%9.0%6.3%6.3%RESTORERESTORE
Placebo IIb/IIIa
6.6%6.6%7.0%7.0%4.0%4.0%4.8%4.8%5.1%5.1%
2,0992,099
4,0104,010
2,7922,792
1,2651,265
2,1412,141
N
10.2%10.2%EPISTENTEPISTENT 5.2%5.2%2,3992,399
Placebo Better
IIb/IIIa Antag Better
0.62 (0.55, 0.71)p < 0.000000001 8.8%8.8%Pooled 5.6%5.6%16,770
0 0.5 1 1.5 2
ESPRITESPRIT 2,0642,064 10.2%10.2% 6.3%6.3%
30 Day Death / MI
%
p=.047
30 day Events (D, MI, uTVR): EPIC and EPILOGAbciximab in PCI: Complex Lesions
p=.001p=.001
p=.001p=.001
p=.078
p=.001 p=.001 p=.001
Ellis: JACC 1998; 32:1619
365 452 761 961 380 799 2994 2312 1896
%
Abciximab for Complex Lesions: EPISTENT
Abciximab for Complex Lesions: EPISTENT
30 day D, MI, uTVR
p=0.17 p<0.001
230 267 517 468
Benefits of GP IIb/IIIa by Troponin Status in Clinical Trials
Benefits of GP IIb/IIIa by Troponin Status in Clinical Trials
Newby KL: Circulation 2001;103:2891-2896
TnT-NegativeTnT-Positive
PARAGON-B
PRISM
CAPTURE
Combined
0.125 1 20.5 0.125 1 20.5GP IIb/IIIa
BetterGP IIb/IIIa
WorseGP IIb/IIIa
BetterGP IIb/IIIa
Worse
ISAR-REACT 2: Cumulative Incidence of Death, MI, or Urgent TVR in Subsets With and Without
Elevated Troponin Levels (>0.03 µg/L)
ISAR-REACT 2: Cumulative Incidence of Death, MI, or Urgent TVR in Subsets With and Without
Elevated Troponin Levels (>0.03 µg/L)
20
15
10
5
0
0 5 10 15 20 25 30Days After Randomization
Placebo Group (N=1010)Abciximab Group (N=1012)
Troponin >0.03 µg/LLog-Rank p = 0.02
Troponin <0.03 µg/LLog-Rank p = .98
Adapted from Kastrati A: JAMA 2006; 295:1531-1538
%
%
GP IIb/IIIa in Acute MIGP IIb/IIIa in Acute MIAbciximab PCI in Acute MI TrialsAbciximab PCI in Acute MI Trials
30 Day Endpoint (D, Re30 Day Endpoint (D, Re--MI, Urg TVR)MI, Urg TVR)
p=0.023
p<0.05p=0.005
PTCAPTCAN = 483N = 483
StentStentN = 401N = 401
StentStentN = 301N = 301
PTCA or StentPTCA or StentN = 2082N = 2082
StentStentN = 400N = 400
p=0.038
p=0.01
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
Respuesta anticoagulante predecible
Inhibe la trombina soluble y la unida a fibrinógeno.
Inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina
No PIH
Requiere infusión contínua
No tiene antídoto
Costo
DESVENTAJASVENTAJAS
Xiao Z, Theroux P: Circulation 1998;97:251-256
REPLACE –
2ACUITY
Bivalirudin
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
Bivalirudin0.75 mg/kg bolus1.75 mg/kg/h procedureProvisional abciximab or eptifibatide
6000PCI
Patients
Urgent or elective
PCI
3000
3000
AspirinPlavix
PCI Heparin65 U/kg
AbciximaborEptifibatide
Endpoints30-day• Death• MI• Revasc• Hemorrhage
Economics
1-year mortality
1 : 1 randomization
REPLACE –
2 Trial Design
REPLACE - 2REPLACE - 2%
Primary Endpoint
p=0.324
p=0.255 p=0.43p=0.435
p<0.001
REPLACE - 2REPLACE - 2
%
Outcomes
p=ns
p=nsp=nsp=ns
p<0.001
cytopeniacytopenia
REPLACE - 2REPLACE - 2
•
No inferior a heparina+bloq IIb/IIIa•
Superior a heparina sola
•
Disminuye sangramientos, transfusiones y trombocitopenia
•
No inferior a heparina+bloq IIb/IIIa•
Superior a heparina sola
•
Disminuye sangramientos, transfusiones y trombocitopenia
Conclusiones
ACC/AHA/SCAI PCI GuidelinesACC/AHA/SCAI PCI Guidelines
•
Class I:•
For pts with HIT, it is recommended that bivalirudin be used (Level of Evidence: B)
•
Class IIa:•
It is reasonable to use bivalirudin as an alternative to UFH +GPI in low-risk pts having elective PCI (Level of Evidence: B)
•
Class I:•
For pts with HIT, it is recommended that bivalirudin be used (Level of Evidence: B)
•
Class IIa:•
It is reasonable to use bivalirudin as an alternative to UFH +GPI in low-risk pts having elective PCI (Level of Evidence: B)
Bivalirudin
Moderate-to high-
risk ACS
ACUITY Study Design: Second Randomization
ACUITY Study Design: Second Randomization
Moderate-
to high-risk patients with unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)
Aspirin in all;Clopidogrel dosing
and timingper local practice
Bivalirudinalone
N=4612
UFH or EnoxaparinRoutine upstream
GPI in all pts (2294)
GPI started in CCL
for PCI only (2309)
R
Bivalirudin
R
Routine upstream GPI in all pts (2311)
GPI started in CCL for PCI only (2293)
UFH
, Enoxaparin,or B
ivalirudin
Routine upstreamGPI in all pts
n=4603
Deferred GPIfor PCI only
N=4604
vsvs
Primary analysis
Secondaryanalysis
Stone GW, et al: Am Heart J 2004; 148:764–775
ACUITY-PCI Net Clinical Outcomes
ACUITY-PCI Net Clinical Outcomes
0
5
10
15
0 5 10 15 20 25 30 35
Days from Randomization
Estimate p
(log rank)13.5%Heparin* + IIb/IIIa (N=2561)
Bivalirudin + IIb/IIIa (N=2609) 0.1015.1%Bivalirudin alone (N=2619) 0.04911.7%
p=0.001
Stone GW: Presented at TCT; October 2006
%
ACUITY-
PCI Composite Ischemia
ACUITY-
PCI Composite Ischemia
0
5
10
15
0 5 10 15 20 25 30 35
Days from Randomization
Estimate p (log rank)
8.4%Heparin* + IIb/IIIa (N=2561)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=2609) 0.159.4%Bivalirudin alone (N=2619) 0.458.9%
p=0.36
Stone GW. Presented at TCT; October 2006
%
Compuesto sintético estructuralmente parecido al punto de unión de la HNF y HBPM a la antitrombina. Actúa como inhibidor selectivo del factor Xa, causa una inhibición muy rápida del factor X, tiene escasa variabilidad interpersonal y una vida ½ de 15 h, lo que permite una administración diaria sin necesidad de control.
En la ICP el tratamiento fundamental considera:› ASPIRINA› CLOPIDOGREL› HEPARINA NF
El uso de bloqueadores IIb/IIIa en pacientes de alto riesgo, dentro del laboratorio de HDN o antes de la intervención en una estrategia invasiva.
Las HBPM pueden ser una alternativa segura y efectiva
La Bivalirudina es superior a heparina y no inferior a heparina + Bloq IIb/IIIa.Se espera el desarrollo de nuevos antiplaquetarios mas efectivos y mas seguros(AZD6140 – Cangrelor, MRS2179)