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総 説

膵β細胞におけるインスリン抵抗性の分 メカニズム

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PP IRS

P

PI3K

Akt/PKBGLUT4

GLUT4

GSK-3P

GSK-3

Inactive Active

GSGSP

InactiveActive

Glycogen synthesis

Glucose transport

IR

Insulin

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PH PTB NGDY NDQY 1338

IRS-1 PH PTB

IRS-2

IRS-3

IRS-4

IRS-5

IRS-6

1242

PH PTB

PH PTB

1257

495

PH PTB

PH PTB

PH domain : Pleckstrin homology-like domain

PTB domain : Phosphotyrosine-binding domain

327

306

NXXY motif : calpain cleavage site

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IRS-2

GSK-3

Active

S-nitrosylation?

degradation

IR

Insulin

Cytokine

iNOS

IRS-2Ub Ub Ub

Ub

NO

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Molecular mechanisms of insulin resistance in -cells

Toshihiro Tanioka

Abstract

nsulin resistance is a major causative factor for type 2 diabetes and is associated with increased

risk of cardiovascular disease. Inducible nitric oxide synthase (iNOS), a mediator of

inflammation, has emerged as an important player in insulin resistance. Obesity is associated

with increased iNOS expression in insulin-sensitive tissues. Inhibition of iNOS ameliorates

obesity-induced insulin resistance. However, molecular mechanisms by which iNOS mediates

insulin resistance remain largely unknown. This review considers the recent studies which

focus on the understanding of molecular mechanisms of insulin resistance in -cells. NO donor

or iNOS caused a reduction in IRS-2 protein expression in a proteasome-dependent manner

without altering the mRNA level of IRS-2. Furthermore, inhibition of GSK-3 significantly

prevented NO donor-induced reduction in IRS-2 protein expression in -cells. These findings

suggest that iNOS-mediated decreased IRS-2 expression, at least in part, through a GSK-3

dependent mechanism may contribute to the progression and/or exacerbation of -cell failure in

diabetes.

Key Words iNOS, IRS-2, Proteasome, GSK-3 , insulin resistance