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第三章、鉬氧金屬錯合物催化醣類衍生物異位性硫基取代反應
第一節、前言
壹、背景
取代硫醣體化合物及寡取代硫醣體化合物 ( Thioglycosides and
oligothiosacchorides ) 在近年來被發現與細胞 -細胞交互作用
( Cell-cell interaction ) 有著主客的關係 ( guest-host relationship )68,其
也被發現是細胞表面與細胞相關酵素作用的的介質 69。另外它們也被
應用在含有胱胺酸殘基 ( cystein ) 的去活性膜蛋白( Membrane
protein ) 結構重建 ( renature ) 及其他生物活性 70。更重要的是取代
芳香硫單醣體化合物是現代醣類化學合成方法應用最成功的授與者
( Donor ) 與寡醣合成最重要的前驅物及通用構築單元 ( Universal
building blocks )71。因為其在構築寡醣的條件如 NIS-TfOH, MeOTf,
DMTST, IDCP 等促進劑活化下能穩定的依據其活性依序建構成所設
計的寡醣序列 85。
取代硫醣體化合物之所以在醣類化學中成為所謂通用構築單元
乃是因為相對於許多醣酐授與者如醣酐鹵化物 ( glycosyl chloride,
bromide, fluoride, iodide )、醣酐乙醯 ( glycosyl acetate )、醣酐三氯乙
醯胺酯 ( glycosyl trichloroamidates ) 等,其對許多去保護反應條件有
高度穩定性,所以可以對硫醣類其他位置的羫基作官能基轉換而不會
60
造成醣酐鍵的破壞。另外藉由簡單的反應步驟,硫醣類在修飾其他羫
基成不同保護基後很容易就可轉換成其他醣酐授與者,流程二十九。
流程二十九. The Transformations of Thioglycoside.
為了快速合成複雜的線性或是岐狀寡醣化合物,C.-H. Wong建立
了一套 ”電腦運算及可預測的連續寡醣合成法” ( “Programmable and
Predictable One-Pot Oligosaccharide Synthesis” ),他們分別合成出各種
類型的多官能化硫醣體化合物做為通用構築單元,藉由實驗求出他們
在特定條件進行醣酐鍵生成的相對反應性 ( Relative reactivity value,
RRV ),並將數據輸入由麥金塔電腦設計的特定程式資料庫。因此藉
由資料庫可搜尋複雜寡醣合成路徑及詳細的合成條件,達到快速合成
的目的 86。更進一步的由資料庫取得各種多官能化硫醣體的相對反應
性後便可依照寡醣構築的順序,以一鍋化連續反應 ( one pot )87 藉由
NIS-TfOH,88a, b MeOTf, 88c DMTST, 88d 及 IDCP 88e等糖酐鍵合成促進
OOAc
AcOAcO
OAcSR
O
OAc
AcOAcO
O
O
OAc
AcOAcO
OAc
O
OAc
AcOAcO
OAc
O
OAc
AcOAcO
OAcS(O)R
O
OAc
AcOAcO
OAc
O
OAc
AcOAcO
OAc
OAc
OH
O
F
AcBr
Br2
NIS, RCOOH
O
RNBS
DAST
O
OAc
AcOAcO
OAcOR
Promotor ROH
NBSH2O
NISAcOH
m-CPBA
61
劑的作用下成功的合成出複雜的寡醣化合物,流程三十。
流程三十. One-Pot Sequential Synthesis of Oligosaccharides: The Thioglycosides
as the Building Block Core Units of Linear or Branched Oligosaccharides.
硫醣體化合物最常以 NIS ( iodosuccinimide )或 ICDP ( iodonium
dicollidine ) 或以烷基化試劑 ( alkylating reagent ) 活化後進行醣酐
鍵生成反應。以三氟磺酸甲基酯為例 ( MeOTf ),當硫醣體化合物上
的硫原子被甲基化後生成極佳的離去基-硫陽離子 ( sulfonium ion ),
提供醣酐鍵接受者 ( accepter ) 極佳的醣酐鍵生成平台。但因為三氟
磺酸甲基酯的高度揮發性及毒性,因此目前多以其他試劑取代之如
NIS-TfOH 及穩定性較高的 DMTST (dimethylmethylthiosulfonium
triflate ) 等活化試劑。但這些類型活化試劑因為在反應過程中會產生
強酸如 HI, TfOH,因此在醣體上任何酸敏感性官能基都會被破壞,
所以在反應中通常會加入酸清道夫 ( acid scavenger ) 如立障較大的
2, 6-雙正丁基-4-甲基吡啶 ( 2, 6-di-tBu-4-methyl pyridine ) 以抑制強
O OSR SRHO
OSRHO
OXRHO
most reactive donor
less reactive least reactive reducing end
X = p-Methylphenylthiogroup
OO
OO
OO
OXR
less reactive
OSRHO
O
OO
XRHOreducing end
OO
OO
OXR
O
O
Promotor: NIS-TfOH, MeOTf, DMTST, IDCP etc. X= O, S. R= alkyl, aryl.
62
酸的破壞行為,以MeOTf、NIS-TfOH及 DMTST活化促進的反應機
構如流程三十一。
流程三十一. The NIS-TfOH, MeOTf and DMTST Promoted Glycosidation Reaction.
貳、硫醣體的合成方法及膛酐鍵生成之立體化學控制
目前文獻上合成硫醣體化合物的方法通常是以計量的催化劑如
ZnCl289a, ZnI2
89b, SnCl4 90, FeCl3 91, TiCl4 92, BF3.Et2O93, AgBF494, AlCl3
95,
90 % CF3COOH96等與過乙醯基化醣 ( peracetylglycoside ) 及硫醇反
應生成;但除了 SnCl4及 BF3.Et2O外上述其他反應系統產率相當低,
而 SnCl4及BF3.Et2O因其為空氣敏感及其副產物對環境有高度毒性因
此不具工業製程及藥物製備的發展淺力。而目前唯一路易士酸催化的
製程式以 TMSOTf 97a做為催化劑 ( 3-5 mol% ),但必須結合三乙基矽
烷基硫化物 ( TMS-SR ) 做為硫化物來源,而三乙基矽烷基硫化物因
NIS
TfOH+ N
O
O
I
HNO O
O
OR
RORO
ORSR'I
-OTf
O
OR
RORO
ORSR' + O
OR
RORO
ORSR'CH3
-OTf
R''OH O
OR
RORO
OROR"MeOTf
+ O
OR
RORO
ORSR'SCH3
-OTf
MeS SMe
Me-OTf
DMSDMTST
63
其為空氣及水敏感性並不易合成而增加了成本及製備程序。或者可以
用計量 TMSOTf 做催化劑,但因其價格昂貴 97b,也不適用於實驗室
擴大製備及工業程序。另外對甲苯磺酸 ( p-TSA ) 也用作醣類硫醇基
取代反應,但需要加熱至較高的溫度 ( 120-160oC ),而也僅有 50-70%
硫醣化產率 89a。而以催化量的 ZnCl2, SnCl4 , FeCl3加熱至 160oC使
催化劑融熔 ( Fused ) 並在高溫下加入硫醇也催化硫醇鍵的生成,產
率 75-85%,但因為太劇烈的反應條件並不適用一般製備程序 98。而
最近以 Zirconium(IV) chloride (ZrCl4) 做為路易士酸催化乙醯基化醣
的硫醣化反應在溫和的條件下可以得到高度立體選擇性的 1, 2-cis
aryl-1-thioglycosides,但其缺點是須使用過量的催化劑 ( 2.0 eq. )99,
流程三十二。
流程三十二. Stoichiometric Catalysts for Thioglycosidation of Peracetylated Glycosides.
在醣類化學中醣酐鍵生成通常受到異位化效應 ( anomeric
effect ) 所控制的,而異位化效應與異位化碳 ( anomeric carbon, C(1))
OOAcAcO
Stochimetric Cat.RSH
OAcO SR
R = Aryl, alkyl etc.
Stoichiometric Catalysts = ZnCl2, SnCl4,ZrCl4, BF3.Et2O, TMSOTf, FeCl3, TiCl4, TfOH, AgBF4, CF3COOH.
OHO SR
deprotection
without degradation
muti-functionalizedthioglycosides procusor
64
及其相鄰碳上所值入的基團或與環內氧原子之間的效應有極大的關
聯性。若僅就異位化碳與相鄰環內氧原子而言,異位化效應與氧原
子上兩對未共用電子的淨偶極矩 (dipole moment) 及異位化碳上所
接取代基(如-OAc)的偶極矩之間的靜電交互作用有關,圖十八。兩
個偶極矩之間有互相抵消效應的非鏡像異構物 ( α-anomer ) 比兩個
偶極矩之間有互相增長效應的非鏡像異構物 ( β-anomer ) 來的穩定
46d,因此相對的較不穩定的 β-異構物對醣酐鍵生成必然會有較高的
活性,而在特定的條件下 β-anomer會異位化至 α-anomer。因此在以
路 易 士 酸 催 化 的 過 乙 醯 基 化 醣 類 之 硫 醣 酐 化 反 應
( thioglycosidation ) 較穩定的 α-anomer 反應性極差甚至完全沒有
反應活性 89-99。
圖十八 . Anomeric Effect: The Relationship between Two Anomers and Their
Reactivity to the Glycosidation Reaction.
異位化碳與其相鄰碳上所值入的基團是控制硫醣化反應醣酐鍵
生成的異位選擇性的主要原因,以過乙醯基化醣類為例若是 1, 2-trans
OAcOAcO
OAcOAc
OAcOAcO
OAc OAc
AcOAcO
partialdipole moments
Anomer which is favored by the anomeric effect - less reactive to the glycosidation reaction
partially neutralized of dipole moments
More reactive to the glycosidation reaction
65
的乙醯基化醣類如葡萄糖 ( β-glucose peracetate ),醣酐鍵生成後的產
物通常是以 β組態為主,其原因乃是因為在 C(2)位置上的乙醯基參與
反應,稱之為鄰接基締合效應 ( anchimeric assistance )。當異位化碳
C(1)上的離去基被活化後離去時,位於 C(2)上之乙醯基便從赤道向締
合形成氧陽離子 ( oxocarbenium ion ),氧陽離子再異構化成為乙醯碳
陽離子 ( acyloxonium ion ),因此醣酐給予者只能從 1, 2-trans的方向
親合性攻擊至異位化碳進而形成 β組態醣酐產物,圖十九。反之,若
是 1, 2-trans的乙醯基化醣類如麥芽糖 (α-mannose peracetate ),也因
為鄰接基的效應而得到 1, 2-trans α組態醣酐產物 46d, 100。
圖十九. Glycosidation Pathways with a Participating Acetate Group in 2-Position.
O
OAc
AcOAcO
OAcL
Promotor-L
O
OAc
AcOAcO
OAcXR
O
OAc
AcOAcO
OO
CH3
O
OAc
AcOAcO
OO
CH3
O
OAc
AcOAcO
OO
CH3
(a)
(b)
(a) (b)
HX R
O
OAc
AcOAcO
OOH3C
XR
Isomerization
X= O, S, Se etc.
66
第二節、結果與討論: 二氯二氧鉬氧金屬錯合物催化醣類衍生物異位
性硫基取代反應
壹、催化劑活性探討及溶劑效應
本實驗室近二年以來,發展以金屬氧錯合物特別是以正四價氧釩
錯 合 物 ( Oxovanadium complexes ) 及 正 六 價 鉬 氧 錯 合 物
( Oxomolybdium complexes ) 在各類型催化反應的應用,因為其兩性
離子的特性 ( Amphoteric characters ) 使其同時具有路易士酸及路易
士鹼的特性,能活化 sp2碳而催化多種類型如醇類、硫醇類及胺類等
的親核性醯基取代反應、催化不對稱氧化性偶合及催化 Mukaiyama
醛醇縮合反應等反應。基於氧金屬錯合物高度的路易士酸活性我們希
望藉由一系金屬醯錯合物,包括 IV-B 族 : TiO(OTf)2、TiOCl2、
TiO(acac)2 , ZrOCl2 、 HfOCl2 ; V-B 族 : VO(OTf)2-xH2O 、
VO(OTf)2-(THF)2 、 VOCl2-xH2O 、 VOCl2-(THF)2 、 VO(acac)2 、
VO(OTs)2、NbOCl2-(THF)2;VI-B族: MoOCl4、WOCl4 、CrO2Cl2、
MoO2Cl2、MoO2(acac)2、WO2Cl2及其醯氧錯合物如:BiOCl、ReO3CH3
等為催化劑,催化過乙醯化醣類與硫醇的碳硫鍵的生成反應。
根據初步研究我們以各類氧金屬化合物做為催化劑催化五乙醯
基-β-D-葡萄糖 41 ( penta-O-acetyl-β-D-glucose, 1.0當量) 與苯硫醇
(thiophenol, 1.3當量) 進行硫醣酐化反應 ( thioglycosylation ),合成
67
2, 3, 4, 6-四乙醯基苯基硫化 -β-D-葡萄糖 41a ( 2, 3, 4,
6-tetraacetyl-1-thio-β-D-glucose ),表十。
entry a MOnLn solvent time (h) yield,c %
1 VO(OTf)2 CH2Cl2 24 32(67)d (0)d, e
2 VO(OTs)2b 24 16
3 VOCl2 24 6
4 VO(acac)2 24 7
5 BiOCl 24 none
6 CrO2Cl2 24 none
7 WO2Cl2 24 none
8 CH3ReO3 24 7
9 MoO2(acac)2 24 3
10 MoO2Cl2 14 94
11 MoOCl4 14 58
12 TiO(OTf)2 24 none
13 ZrO(OTf)2 24 none
14 HfOCl2 24 none
15 MoO2Cl2 24 21d, e (36) d, e, f
16 MoCl5 24 none
17 Cu(OTf)2 24 none
18 (n-Bu)2SnO 24 none
OOAc
AcOAcO
OAcOAc +
1 mol% MO (X)nCH2Cl2, rt,
OOAc
AcOAcO
OAcSPhPhSH
41 41a
MO
XX
MXX
O
M = V, Mo,Ti, Zr, Hf, Nb, Cr, W, Re, Bi, Sn
X = Cl, acac,OTf, OTs,OAc etc.
68
19 MoO2Cl2 CHCl3 14 71
20 THF 10
21 DMF none
22 1, 4-Dioxane none
23 Et2O none
24 CH3CN none
25 Acetone none
26 toluene 6
a 1 mmol penta-O-acetyl-β-D-glucose , 1.3 mol thiophenol was used and the reaction were carried out
in 5 mL CH2Cl2 (0.2M) at room temperature.b Oxovanadium toluenesulfonate. c Isolated yields of 2, 3,
4, 6-tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranoside and no α-anomer observed. d 5 mol % was used. epenta-O-acetyl-α-D-- glucoside 1.0 eq. was used. fHeated to 40 oC.
表 十 . Effect of Oxometallic Species on Catalytic Thioglycosylation of
Penta-O-acetyl-β-D-glucose and Thiophenol.
我們發現僅 V-B族的釩氧錯合物 ( entry 1-4 ) 及 VI-B族的氧鉬
錯合物 ( entry 10-11 ) 具有催化活性、 IV-B族的 Ti, Zr, Hf氧錯合物
( entry 12-14 ) 、VI-B族 Cr, W ( entry 6-7 ) 及 Bi, Re, Sn氧金屬錯合
物 ( entry 5, 8, 18 ) 並不具催化活性,而正二價 Cu(OTf)2也不具反應
性。其中特別是氧鉬錯合物MoO2Cl2僅須 1 mol %在室溫溫和的條件
下 8-14 小 時 即 可 得 到 88% 完 全 的 β 的 選 擇 性 的 1,
2-trans-1-thioglucoside 41a,而副產物為 7-8 %異位化 ( anomerization )
的 penta-O-acetyl-α-D-glucose。而氧釩金屬以 VO(OTf)2效果較好,但
用 1mol % 催化量只得到 32% β選擇性產物,而提高催化劑填充量
69
至 5mol%也僅得到 63% β 選擇性產物。且若以較穩定的
penta-O-acetyl-α-D-glucose 做為起始物,僅有氧鉬錯合物具有催化活
性但是產率較低 ( 21-36%, entry 15 )。值得注意的當以MoCl5做為催
化劑並沒有得到預期的產物 ( entry 16 )。而從初產物 1H NMR光譜中
發現有 46 % 的 penta-O-acetyl-β-D-glucose易位化 ( anomerization )
成為 penta-O-acetyl-α-D-glucose。
而在鉬氧金屬催化系統溶劑的共識性方面含有鹵素的催化劑如
CH2Cl2及 CHCl3有較好的共識性 ( 88% and 71%, entry 10, 19 ),而配
位型溶劑皆不具有共識性如 THF、dioxane、Et2O、DMF、CH3CN、
acetone 等。依據上述氧鉬金屬催化的結果,我們蒐集文獻發現氧鉬
金屬是極佳轉硫化試劑 ( sulfur transfer regent ),例如催化高度張力環
狀烯類的環硫化反應 ( episulfidation of strained cyclic alkenes )41、異
腈化合物轉硫化成異硫腈 ( trans-sulfidation of isonitriles to
isothiocyanates )39 及直接的催化將元素硫與異腈合物轉硫化成異硫
腈 40等反應。因此我們再度揭發鉬金屬錯合物新型態的轉硫化反應並
應用在催化醣類衍生物異位性硫基取代反應。
70
貳、過乙醯醣類硫醇化反應之應用範圍
基於 MoO2Cl2 高度的催化活性鼓勵我們延伸其對各種硫醇衍生
物生成硫-醣酐鍵的研究,我們將測試幾種芳香硫醇如 p-tolylthiol、
p-chlorobenzethiol 、 p-methoxylbenzenethiol 、 2-naphthalenethiol 、
o-methoxyl benzenethiol、 o-tolylthiol 等各 1.3 當量與 1.0 當量
β-D-glucopyranoside pentaaceyate 41,以 CH2Cl2 ( 0.2M ) 為溶劑在室
溫下以 3-5 mol % MoO2Cl2做為催化劑反應 10-20 小時,可得到相對
應的縮合產物 : 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranoside
41a-o。我們分別檢驗反應後的初產物 1H NMR 光譜, 在除了立體障
礙較大的 o-取代硫醇發現起始物 β-D-glucopyranoside pentaacetate 41
有部分轉換成 α-anomer ( 44% for o-methoxyl benzenethiol, 32% for
o-tolylthiol ) 及 β-D-1-thio-glucopyranoside產物,在其他的芳香族硫
醇的例子中從初產物光譜發現起始物 41 幾乎完全轉換成相對應的產
物,並且沒有 α-D-1-thio-glucopyranoside的信號被發現,表十一。我
們也檢驗親核性較弱的 4-nitro-benzenethiol發現其不具反應性,可能
是因為對位上的硝基 ( 4-nitro ) 強拉電子性而減弱親核性性質有
關。我們在反應當中有發現少部分的硫醇被氧化成雙硫醚
( disulfide ),但這種情形可以藉由除氧的程序加以排除,因此溶劑系
統及反應氮氣或氬氣蒸餾除氧,反應也須在氮氣或氬氣下進行 101。
71
Substrate a time(h) Product Yield % b
SH 14 O
OAc
AcOAcO
OAcS
41a 94
SH 16 O
OAc
AcOAcO
OAcS
41b 90
SHCl 10 O
OAc
AcOAcO
OAcS
Cl 41c
95
SHMeO 16 O
OAc
AcOAcO
OAcS
O 41e 86
SH
10
OOAc
AcOAcO
OAcS
41f 94
SH
OMe 20
OOAc
AcOAcO
OAcS
O
41g 47
SH
20
OOAc
AcOAcO
OAcS
41h 64
EtSH 8 OOAc
AcOAcO
OAcS
41i 72 c
Ph SH 10 OOAc
AcOAcO
OAcS Ph
41j 81 c
OOAc
AcOAcO
OAcOAc +
3 mol% MoO2 Cl2
CH2Cl2, rtO
OAcAcO
AcOOAc
SRRSH
41 41a-o
72
HS SH 8 OOAc
AcOAcO
OAcS SH
41k 68 c
HS OMe
O
9 8 O
OAc
AcOAcO
OAcS
8 OMe
O
41l 71 c
OTBSHS 12 O
OAc
AcOAcO
OAcS
OTBS 41m 64 c
SH 12 O
OAc
AcOAcO
OAcS
41n 76 c
SH 64 OOAc
AcOAcO
OAcSBut
41o 61c, d
a 1 mmol penta-O-acetyl-β-D-glucose , 1.3 mol aromatic mercaptan (2.0 aliphatic mercaptan) was used
and the reaction were carried out in 5 mL CH2Cl2 (0.2M) at room temperature. b Isolated yields after
chromatographic. c 5 mol % catalyst was used. d 3.0 eq. t-Butylmer--captan was used.
表十一 . Effects of Thiol Substrates on the Thioglycosylation of β-Anomer-41
Catalyzed by MoO2Cl2.
而在脂肪族硫醇 ( aliphatic thiol ) 的部分一級硫醇如 ethyl
mercapotan、 benzyl mercapotan、 1, 3-propanedithol、長鏈包含甲酯
基的 1- ethyl mercapotan undecanoic acid methyl ester 及矽烷基保護
的 2-TBSO-mercapotan則須要增加催化劑的添加量至 5mol % 及增加
硫醇至 2.0當量,反應才能進行完全。在多數的一級硫醇我們只得到
適中產率的縮合產物 41i-o,但依據 1H NMR追蹤反應的進行我們發
現雖然脂肪族硫醇的反應速率較芳香族硫醇快,但在相同的反應條件
下在反應初期 ( 2-3hr ) 即發現了少許約 8-14% β-D-41 異位化成為
73
α-D-41的情形。而芳香族硫醇的例子中異位化大約發生在反應結束前
後 ( 11-14hr , PhSH or p-Tol-thiol ),另外我們發現脂肪族硫醇在反應
條件下較快被氧化成為雙硫醚。在立障稍大的二級脂肪族硫醇
cyclohexanethiol 反應速率與一級硫醇相似,可得到 76%產物。而三
級的硫醇 t-butyl mercaptan 則需提高硫醇的添加量至 3倍當量,反應
時間也須較長( 62hr ),並且在反應初產物 1H NMR 有觀察到< 3%
α-D-1-thio-glucopyranoside 產物,而經色層分析得到 61% 的
tbutyl-β-D-1-thio-glucopyranoside 41o。相關硫醣酐化合物的物理性質
都經由與文獻比較後完全確認。
各種不同的硫醇的反應性,在芳香族硫醇乙拉電子取代硫醇反應
性較推電子取代硫醇為佳。而在脂肪族硫醇其反應性與硫醇立體障礙
大小成反比,其反應性的順序為 Et > PhCH2 > cy-C6H11 > tert-Bu取
代。在官能基的共識性方面酸敏感的-OTBS及甲酯基在反應條件下均
非常穩定 ( 41l, 41m ),而含有兩個硫醇基的 1, 3-dithiol propane在反
應完後只有觀察到單硫醇基化的產物且自由的硫醇並沒有雙硫醚化
的現象。但是我們發現含氮基保護的硫醇化合物如 2-乙醯胺基乙烷硫
醇 ( 2-acetyl-amino-ethane thiol ) 及 Fmoc-保護的半胱胺酸甲酯
( N-αFmoc-cysteine methyl ester ) 即使使用 10mol %催化劑也完全沒
有活性,因此我們推斷醯胺官能基對以MoO2Cl2做為催化劑的硫醣酐
74
化反應有強烈的抑制性。
我們也深入探討除了葡萄糖以外的過乙醯基化醣類如醯胺保護
基 的 2-deoxy-2-phthalimido-β-D-glucose tetraacetate 42 、
β-D-Galactose pentaacetate 43、 β-D-Mannose pentaacetate 44、 含有
五圓環 β-D-ribofuranoside tetraacetate 45、 β-D-Xylose tetraacetate
46、 2-Deoxy-β-D-Arabinose tetraacetate 47、 2, 3-不飽和的 3, 4,
6-tri-O-acetyl-D-glucal 48 、 雙 醣 1→ 4-α-linking-β-D-lactose
octaacetate 49、 1→ 4-β-linking-β-D-maltose octaacetate 50與反應性
最佳的 thiophenol應用在MoO2Cl2催化的醣酐縮合反應。在最佳的反
應條件: 1當量的醣類、 1.3當量的 thiophenol在 0.2M的CH2Cl2溶劑
中 以 3mol% MoO2Cl2 反 應 12-20 小 時 得 到 相 對 應 的
β-D-1-thio-glucopyranoside產物42a-50a (74-95%)。除了2號位置OAc
座落在軸向的甘露糖衍生物 ( mannose ) 44 反應時催化量需提高到
5mol %並且為 α選擇性外,其他均醣類幾乎完全的轉換為產物且具完
全的 β選擇性。而雙醣 49, 50反應性更優於單醣系統並且醣酐鍵的立
體化學 ( 1→ 4-linking ) 也完全不受影響。而含有雙鍵的 48反應時
需降溫至 0 oC 並在 15 分鐘內完成,而產物的生成是經由 C(3)位置
-OAc經過苯硫醇 SN2’親核性取代後的消去反應而得到 α / β > 19 / 1
的混合物 48a,表十二。
75
Sugars Time, h product Yield, % b
O
OAc
AcOAcO
OAcOAc
N
O
ONPhth
42
20 O
OAc
AcOAcO
NPhthSPh
42a
90
O
OAc
AcOOAc
OAc
AcO
43
14 O
OAc
AcOOAc
SPh
AcO
43a
91
OAcOAcO
OAcAcO
OAc44
20 OAcO
AcO
OAcAcO
SPh44a
74
O OAc
AcO OAc
AcO
45
14 O SPh
AcO OAc
AcO
45a
86
OAcOAcO
OAcOAc
46 12
OAcOAcO
OAcSPh
46a 92
OAcO
OAcOAc
OAc
47 12
OAcO
OAcSPh
OAc
47a
89
O
AcO
AcO
AcO48
0.25* O
AcO
AcO
SPh48a (α/β > 19/1)
93
O
OAc
AcOAcO
O
OAc
AcOOAc
OAcOAcO
49
14 O
OAc
AcOAcO
O
OAc
AcOOAc
SPhOAcO
49a
94
O
OAc
AcOAcO
O OAcO
OAc
OAc
OAc
AcO
50
14 O
OAc
AcOAcO
O OAcO
OAc
OAc
SPh
AcO
50a
95
表 十 二 . Thioglycosylation of peracetylated sugars to the corresponding
1-phenylthio-glycosides catalyzed by MoO2Cl2.
3 mol %MoO2Cl2
1.3 eq PhSH
CH2Cl2, rt.O
OAcAcO
R2
R1
OS
AcOR3
R2 Ph
R4R4
76
參、MoO2(Cl)2在醣類化學之延伸應用:連續性多官能化寡醣之合成
由硫醣酐鍵構築的雙醣或多醣體 ( thioglycosidic saccharide )
在近些年來被發現會有競爭性抑制生物體內的寡醣相關酵素
( oligosaccharide processing enzymes )102,而目前為止以催化的形式合
成硫醣酐鍵構築雙醣的方法還沒有被報導過,因此我們便合成了甲基
2, 3, 4-三芐基-6-硫醇-葡萄糖酐 51 (1.0 當量),在 3mol % MoO2Cl2
催化下與容易取得的 1.0 當量過乙醯葡萄糖 β-41反應。可能因為 51
立體障礙過大反應 15-16小時後以 1H NMR追蹤反應發現反應停止,
經純化後可得到 50% 硫醣酐雙醣 52。因此我們將催化劑的用量提高
到 10mol % 並將過乙醯葡萄糖 β-41提高到 1.3 當量,同樣的經過 1H
NMR追蹤反應大約 16小時反應停止,經純化後可得到 74% 硫醣酐
雙醣 52,流程三十三。
流程三十三. The Sythesis of Thioglycosidic Disaccharide Catalyzed by MoO2Cl2.
O
OAc
AcOAcO
OAcOAc + O
SH
BnOBnO
O OBnOBnO
BnOO OBn
O
OAc
AcOAcO
OAcSMoO2Cl2
CH2Cl2, rt, 18hr.
1.3 : 1.0
3 mol%
10 mol%
56%
74%
51 52
1.0 : 1.0
77
而 4, 6-Benzelidene acetal-protected 硫醣是合成高度羫基官能化
醣類的重要單元,通常需要多步驟繁瑣的合成策略 88e:首先須先生成
過醯基化硫醣體 ( 1-thioglycoside peracetate ),然後需在強鹼的條件
下將乙醯基去保護,隨後在高極性溶劑中以醛類衍生的
dimethoxyacetal縮合而成; 而我們近期發展出以氧釩金屬催化酯基交
換反應及高效率的 VO(OTf)2 及 MoO2(Cl)2 催化脫水性半縮醛化反
應,可以結合本章催化的硫醣酐化反應以催化且簡潔的方式區分兩步
驟合成芐基半縮醛保護的硫醣體 ( 4, 6-Benzelidene acetal-protected
thioglycoside )。
首先我以MoO2Cl2 3mol % 催化 β-D-glucopyranoside pentaacetate
41 及 p-Tol-thiol的硫醣化反應,以 TLC薄層分析追蹤反應 14hr後
硫醣化反應完全,隨即直接加入過量無水甲醇(或乙醇)作為溶劑並加
熱至迴流溫度 12 小時,無須萃熄反應直接將溶劑抽乾,可得到油狀
固體的初產物,初產物可以加入過量的熱乙醚並以玻棒搗碎使其固化
沉澱成為晶體,再以冰乙醚洗滌未反應完全的硫醇可得到光譜級純度
的 p-Tolyl-1-thio-β-D-glucopyranoside 26,產率 95%。無須進一步纯
化直接將其溶解於無水 1, 4-dioxane並加入 1.5當量的苯甲醛於室溫
攪拌 20分鐘後加入額外 5mol % MoO2Cl2的於室溫攪拌 20小時, 經
由鹼性萃熄後及纯化後可得到 76 %的 4-tolyl-4, 6-O-benzylidine
78
-1-thio-β-D-glucopyranoside 26a,流程三十四。
流程三十四. MoO2Cl2 Catalyzed Deprotective Transesterification and Sequential
Benzelidene Formation.
最後經由結合第二章 VO(OTf)2 催化多步驟的選擇性開環及保
護步驟在羫基植入不同保護基,可得到 2, 3, 4, 6-號位置不同保護基的
硫醣體,做為寡醣合成單元的核心單體 ( Building Block core unit ),
流程三十五。
流程三十五. Sequential Synthesize of Fully Functionalized Thioglycoside 40 by
MoO2Cl2 and VO(OTf)2.
O
OAc
AcOAcO
OAcSTol
(1) 1 mol %, MoO2Cl2
(2) EtOH, reflux 12hrO
SHOOH
85%
Tol
recrystalization
OOPh
(3)PhCHO, Dioxane, 20hr
1 mol %, MoO2Cl2
EtOH, reflux 12hr
OSHO
OH
95%
Tol
HOHO
41b
26
26a
O
OAc
AcOAcO
OAcOAc
41
(1) 1 mol %, MoO2Cl2
p-Tol-thiol
O
OAc
AcOAcO
OAcOAc
(1) 3 mol % MoO2Cl2 1.3 eq. 4-MeC6H4SH
CH2Cl2/rt, 12h
(2) EtOH, reflux 12hr
OS
OH
HOHO
OH
1 mol%MoO2Cl2
1.5 eq. PhCHO
1,4-dioxaner.t, 20h
OOOPh
OHHO STol
76%
85%
Tol
OStol
OAc
OO
BnO
ClAc
(1) 1 mol% CSA, THF, rt, 2h 3.0 eq.Me(OMe)C=CH2
(2) 30 mol% VO(OTf)2, BH3-THF/THF 0 oC to rt, 8 h
(3) 5 mol% VO(OTf)2, 1.05 equiv Ac2O 0 oC/CH2Cl2, 20 min then 1.5 equiv (ClAc)2O, 40 oC, 8 h
26
26a40
oligosaccharid buidig block
69% 3 steps
79
第三節、本章結論
由於在含有 2, 3-不飽和雙鍵的 3, 4, 6-tri-O-acetyl-D-glucal 48,其
對硫醇類親核性取代的高度反應及選擇性,在未來我們將會合成C(6)
位 置 硫 醇 取 代 含 有 2, 3- 不 飽 和 雙 鍵 的 3, 4,
di-O-acetyl-6-thio-D-glucal,應用在 MoO2Cl2 催化的硫醣酐連結的寡
醣高分子,並探討其光學及生物活性。我們也計畫以具有光學活性的
天然物含硫醇的化合物如半胱胺酸衍生物或是含硫醇的醣酐在
MoO2Cl2催化下,立體選擇性的對不飽和醛酮化合物進行不對稱的 1,
4-加成反應,合成光學活性的 β-硫基取代的醛酮化合物,流程三十六。
流程三十六.The Synthesis of Thioglyosidic Oligosaccharides and Asymmetric 1, 4
-addtion to activated alkenyl compounds catalyzed by MoO2Cl2.
O
SH
P2OP1O
OOAc
cat. MoO2Cl2CH2Cl2
OP2OP1O O
O
P2OP1O
O
SS O
P2OP1O
O
S
Ac Ac AcAc
P1, P2= Protecting group O
P2O
OS
P2OP1O
O
HS
P2O
P1O
OS
P2OP1O
S
S
P1O
or
Sn
n
or
O
OOAc
+cat. MoO2Cl2
CH2Cl2
O
P1O
HS OOAc
P1O
S*
80
總結來說我們成功發展新型態的催化過醯基化醣類的醣酐健生
成,也是目前為止第一個使用催化量的催化劑應用在此類型反應,依
據產物的立體化學 ( β-selective ) 強烈顯示MoO2Cl2催化系統有鄰接
基效應,並且我們也成功的連續應用催化形式,以硫醣酐化
( thioglycosylation )-酯基交換 ( transesterification ) 去保護- 半縮醛化
反應 ( acetalization ) 發展出簡易合成寡醣合成單元的核心單體的方
法,期待將來可延伸應用在醣類化學的合成上。