セ コ イ ア ・ ク ラ ブ

1

0.48 0.120.33

1.01 2.180.48

膵がん幹細胞分画に対するISIR-042の作用

膵がんの治療抵抗性

Freq

uenc

y

Oxygen partial pressure200 6040 80 100

Cancer

Normal Tissue

[mmH

Hypoxia

低酸素応答休止期細胞の増加アポトーシス抑制

悪性化転移能の亢進脱分化

低酸素環境での抗腫瘍活性

新規抗がん薬候補

膵がんに代表される低酸素性腫瘍に対する新規治療薬の探索-膵がんに対する新規治療薬としてのフシコクシン誘導体ISIR-042の有効性について-

結果

島根大学医学部附属病院　腫瘍センター　腫瘍・血液内科 川上耕史 　　

難治がんの存在：膵がん治療の現状乳房、子宮、前立腺など比較的生存率の高い腫瘍がある一方、食道、肝臓、肺、白血病などは生存率が低く、なかでも膵がんは治療がきわめて困難な癌であり5年生存率はわずかに5％と最下位に位置する。

18

最新がん統計 *

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Z�<WKH[L

7 地域がん登録における５年生存率（����～��年診断例）:\Y]P]HS�9H[L��+H[H�MYVT�7VW\SH[PVU�IHZLK�*HUJLY�9LNPZ[YPLZ (+PHNUVZLK�PU��������)

0102030405060708090100

5-year relative suvival（%）

All cancers全がん

Esophagus食道

Stomach胃

Colon結腸

Rectum & anus直腸・肛門

Liver肝臓

Lung肺

Breast (female)乳房（女性）

Cervix uteri子宮頚部

Corpus uteri子宮体部

Prostate前立腺

Mouth, oral cavity& pharynx口腔・咽頭

Gallbladder & bile duct

胆のう・胆管

Pancreas膵臓

Larynx喉頭

Ovary卵巣

Testis精巣

Bladder膀胱

Kidney and other urinary organs腎・尿路（膀胱除く）

Brain,nervoussystem

脳・中枢神経系

Thyroid甲状腺

Lymphoma悪性リンパ腫

Multiple myeloma多発性骨髄腫

Leukemia白血病

5-year relative suvival（%）

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

⑴　男女計　５年相対生存率（主要部位）　5-year Relative Survival, Both Sexes (major sites)

⑵　男女計　５年相対生存率（詳細部位）　5-year Relative Survival, Both Sexes (minor sites)

⑴　主要部位　６つの府県（宮城、山形、新潟、福井、大阪、長崎）の地域がん登録において2000－2002年に診断された患者１）

の主要部位の５年相対生存率をみると、全がんの生存率は 56.9％である。胃、結腸、直腸では64～70％に分布し、全がんよりやや高い値である。乳房、子宮頚部、子宮体部、前立腺では72～88％と比較的生存率が高く、食道、肝臓、および肺では27～33％と生存率が低い。⑵　詳細部位　詳細部位のがんの５年相対生存率をみると、喉頭および膀胱は78～ 80％と比較的生存率が高く、精巣と甲状腺は90％以上の高い生存率を示す。胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病では６～32％と生存率が低い。

⑴　Major sites　According to data from cancer registries in 6 prefectures (Mi-yagi, Yamagata, Niigata, Fukui, Osaka, and Nagasaki), the 5-year relative survival rate for cancer patients1） diagnosed in 2000-2002was 56.9%. The 5-year relative survival rates for cancer of the stomach, colon, and rectum were slightly higher than that of all-cancers, ranging from 64% to 70%. Cancer of the breast and cer-vix uteri, corpus uteri, and prostate showed higher survival rates (ranging from 72% to 88%), while esophagus, liver, and lung showed lower survival rates, ranging from 27% to 33%.⑵　Other sites and childhood cancer　Cancer of the Larynx and Bladder showed relatively high 5-year relative survival rates around 78-80%, and cancer of the testis and thyroid showed even higher survival (over 90%). Gallbladder, pancreas, multiple myeloma, and leukemia showed low survival rates ranging from 6% to 32%.

※�表と出典は��～ ��ページ参照。:LL�W�������MVY�[HISLZ�HUK�YLMLYLUJLZ�

（注）1）上皮内がん、大腸粘膜がん、および多重がんのある患者の第２がん以降を除く。Note: 1) Primary cancer only. Carcinoma in situ and mucosal cancer cases of colon/rectum were excluded. In the case of multiple cancers, only the rst-diagnosed

cancer was analyzed.

地域がん登録における2000～2002年の診断例の全がんの５年相対生存率は56.9%。生存率が高い部位は、乳房（女性）、子宮、前立腺、精巣、甲状腺。生存率が低い部位は、食道、肝臓、肺、胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病。

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All cancers全がん

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Colon結腸

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Breast (female)乳房（女性）

Cervix uteri子宮頚部

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Mouth, oral cavity& pharynx口腔・咽頭

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Pancreas膵臓

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Kidney and other urinary organs腎・尿路（膀胱除く）

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脳・中枢神経系

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Lymphoma悪性リンパ腫

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Leukemia白血病

5-year relative suvival（%）

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⑴　男女計　５年相対生存率（主要部位）　5-year Relative Survival, Both Sexes (major sites)

⑵　男女計　５年相対生存率（詳細部位）　5-year Relative Survival, Both Sexes (minor sites)

⑴　主要部位　６つの府県（宮城、山形、新潟、福井、大阪、長崎）の地域がん登録において2000－2002年に診断された患者１）

の主要部位の５年相対生存率をみると、全がんの生存率は 56.9％である。胃、結腸、直腸では64～70％に分布し、全がんよりやや高い値である。乳房、子宮頚部、子宮体部、前立腺では72～88％と比較的生存率が高く、食道、肝臓、および肺では27～33％と生存率が低い。⑵　詳細部位　詳細部位のがんの５年相対生存率をみると、喉頭および膀胱は78～ 80％と比較的生存率が高く、精巣と甲状腺は90％以上の高い生存率を示す。胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病では６～32％と生存率が低い。

⑴　Major sites　According to data from cancer registries in 6 prefectures (Mi-yagi, Yamagata, Niigata, Fukui, Osaka, and Nagasaki), the 5-year relative survival rate for cancer patients1） diagnosed in 2000-2002was 56.9%. The 5-year relative survival rates for cancer of the stomach, colon, and rectum were slightly higher than that of all-cancers, ranging from 64% to 70%. Cancer of the breast and cer-vix uteri, corpus uteri, and prostate showed higher survival rates (ranging from 72% to 88%), while esophagus, liver, and lung showed lower survival rates, ranging from 27% to 33%.⑵　Other sites and childhood cancer　Cancer of the Larynx and Bladder showed relatively high 5-year relative survival rates around 78-80%, and cancer of the testis and thyroid showed even higher survival (over 90%). Gallbladder, pancreas, multiple myeloma, and leukemia showed low survival rates ranging from 6% to 32%.

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（注）1）上皮内がん、大腸粘膜がん、および多重がんのある患者の第２がん以降を除く。Note: 1) Primary cancer only. Carcinoma in situ and mucosal cancer cases of colon/rectum were excluded. In the case of multiple cancers, only the rst-diagnosed

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地域がん登録における2000～2002年の診断例の全がんの５年相対生存率は56.9%。生存率が高い部位は、乳房（女性）、子宮、前立腺、精巣、甲状腺。生存率が低い部位は、食道、肝臓、肺、胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病。

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部位別がん患者5年相対生存率

財団法人がん研究振興財団　がんの統計 ’11

●　細胞の低酸素応答は癌の治療抵抗性に関与している。　　この応答は主にHIFによって制御される。

HIF: Hypoxia Inducible FactorC

ell v

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(% o

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Gemcitabine (ng/ml)

0

20

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120

0 1 3 10 30 100 300

◆Normoxia■ Hypoxia

Cotylenin A ISIR-042Fusicoccin ISIR-005

Fusicoccin derivativesジテルペン配糖体分化誘導活性物質量の確保が困難epoxide基あり

epoxide

低酸素選択的活性あり

cotylenin-A類似植物寄生真菌由来

多くの症例が進行した状態で発見される半数以上が転移を認める手術の適応は25%以下、手術症例でもそのうち7割が再発化学療法の有効性が低い

Nature Biotechnology 27, 44 - がん幹細胞に対する治療が必要

●　がん幹細胞が再発／転移の供給源となっている

ISIR-042 : Fusicoccinより生成される種々の誘導体に対してスクリーニングをおこない、低酸素優位な抗腫瘍活性および分化誘導活性の２点で有望と思われたISIR-042を中心に検討を行なった

ISIR-042は膵がん細胞株に対して増殖抑制効果を示し、その効果は低酸素環境下で増強した。

一方、膵がん治療の中心的抗がん薬であるgemcitabineについて、低酸素環境での治療効果を確認した所、低酸素環境で優位な増殖阻害作用は見いだされなかった。

ISIR-042は膵がん細胞株に対して低酸素環境下で増殖抑制効果を示す（MTT assay : human pancreatic cancer cell lines MIAPaCa-2）

ISIR-042は低酸素環境下でのHIF-1αの発現を抑制するHypoxiaNormoxia

I S I R - 0 42は低酸素によって誘導されるHIF-1αのタンパク発現およびAktのリン酸化を抑制する

異種移植モデルを用いたin vivoでのISIR-042の抗腫瘍効果

結語

　乏血管性腫瘍／低酸素性腫瘍　がん幹細胞の存在

背景　

目的• 新規開発Fusicoccin誘導体のがん細胞株に対する作用を、特に低酸素環境下での抗腫瘍活性およびがん幹細胞分画への効果に着目して検討する

• 上記化合物についてxenograft modelを用い、in vivoでの抗腫瘍効果を検討する

従来の治療

マウス 5 week old, female athymic nude mice with a BALB/c genetic background

腫瘍細胞移植 MIAPaCa-2 cells (2 x 10⁶/body) s.c.injection into the back.

薬剤投与Gemcitabine : 20 mg/kg 3 times/week for 2 weeks, i.p. injectionISIR-042 : 3 mg/kg daily, s.c. injection* First treatment given 2 days after xenograft

ISIR-042は濃度依存的にCD24+CD44+の分画を著しく減少させるが、gemcirtabineでは逆にCD24+CD44+の分画を相対的に増加させる。

これは従来のgemcitabinによる治療が、がん幹細胞の分画に対してはあまり効果的ではないことを示唆すると同時に、ISIR-042が効率的にがん幹細胞分画に作用することを示唆する。

マウスに移植された膵がん細胞株に対して、ISIR-042とgemcitabineはともに単剤で増殖抑制効果が認められ、 併用ではより強い増殖抑制効果を認めた。

ISIR-042およびGemcitabinのヒト膵がん細胞株MIAPaCa-2のCD24+CD44+の分画に対する作用

謝辞本研究では化合物の合成については共同研究グループの大阪大学 産業科学研究所より

また、実験指導については島根大学　生命科学腫瘍生物学教室よりマウスを用いた医動物実験、毒性試験については島根大学総合科学研究支援センター実験動物分野より

ご協力いただきました。

*ヒト膵がん幹細胞はCD44+/CD24+/ESA+ の分画に存在する

• 新規Fusicoccin誘導体であるISIR-042は低酸素環境下で　がん細胞株に対してすぐれた増殖抑制効果を示した

• ISIR-042は膵がん細胞株に対してCancer Stem Cell 分画を効率的に減少させた• ISIR-042の作用機序にはHIF-1αの発現抑制とAktの活性化の阻害が深く関与していることを明らかにした

• ヌードマウスへのがん細胞株移植モデルにおいてISIR-042は抗腫瘍効果を示した

←control

←042

←Gem

←042+Gem

days

ISIR-042

Gem1000

750

500

250

00 128 204 16

Tum

or v

olum

e (m

m³)

MIAPaCa-2細胞マウス異種移植モデルでの腫瘍体積の変化