Download pdf - Ein klassischer Fall der benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase (Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndrom)

2000;95:349–54 (Nr. 6), Urban & Vogel, München 349

KASUISTIK

Die benigne rezidivierende intrahe-patische Cholestase wird aufgrund

ihrer Seltenheit im Rahmen der Ab-klärung einer Cholestase kaum in diedifferentialdiagnostischen Überlegun-gen mit einbezogen und daher meist erstnach jahrelangem Verlauf und umfang-reichen Untersuchungen diagnostiziert.Wir beschreiben einen klassischen Falldieser Erkrankung und gehen in derDiskussion auf die typischen Befunde,unterschiedlichen differentialdiagnosti-schen Überlegungen und bisher ver-suchten Therapien ein.

FALLDARSTELLUNG

❑ Anamnese: Eine 17jährige Patientinstellte sich mit seit drei Wochen zuneh-menden Beschwerden in Form vonJuckreiz, Ikterus, Abgeschlagenheit,Konzentrationsschwäche und Schlaflo-sigkeit bei ihrem Hausarzt vor. Des wei-teren hatte sie eine Stuhlentfärbung so-wie einen dunkleren Urin bemerkt und4 kg Gewicht verloren. Vor kurzemhatte sie mit der Einnahme eines oralenKontrazeptivums begonnen. Der Haus-arzt äußerte den Verdacht auf einen me-dikamentös induzierten Schub einesMorbus Gilbert-Meulengracht undüberwies die Patientin zum differential-diagnostischen Ausschluß einer viralenHepatitis.

In der Vorgeschichte sind vier Pha-sen mit Juckreiz und Ikterus bekannt.Während der ersten Phase, welche imAlter von sechs Jahren auftrat, sei eineumfangreiche Diagnostik in einem aus-wärtigen Haus erfolgt.

❑ Klinischer Befund: Die Patientinweist einen ausgeprägten Haut- undSklerenikterus auf, es finden sich insbe-sondere an den Extremitäten Kratzspu-ren. Der übrige körperliche Untersu-chungsbefund ist unauffällig, insbeson-dere besteht keine Hepatomegalie. EineSchwangerschaft wird im Schnelltestausgeschlossen.

❑ Hintergrund: Die benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase ist eineautosomal rezessiv vererbte Erkrankung, deren Genlokus auf dem Chromosom18q21-22 liegt. Aufgrund ihrer Seltenheit wird sie erst spät nach jahrelangemVerlauf und umfangreichen Untersuchungen in die Differentialdiagnostik ei-ner Cholestase miteinbezogen.❑ Fallbericht: Wir berichten über eine 17jährige Patientin mit rezidivierendenAttacken einer Cholestase, verbunden mit ausgeprägtem Pruritus und Ikterus.Der klinische Verlauf, die Laborbefunde und die invasive Diagnostik erbrach-ten die Diagnose eines typischen Falles der benignen rekurrierenden intrahe-patischen Cholestase (Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndrom).

❑ Schlußfolgerung: Bei dieser Erkrankung fällt laborchemisch eine Diskre-panz zwischen einer Erhöhung der Gallensäuren und einem erst späteren Bi-lirubinanstieg auf. Typischerweise finden sich sehr hohe Bilirubinwerte bis zuüber 50 mg/dl und erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase bei nicht odernur mäßig erhöhten Werten für die Transaminasen und �GT. Die Leberhisto-logie zeigt eine ausgeprägte Cholestase mit Gallethromben in den Gallencana-liculi und zum Teil eine perilobuläre Fibrose und entzündliche Infiltrate derPortalfelder. Differentialdiagnostisch kommt eine Vielzahl von mit Cholestaseeinhergehenden Erkrankungen in Frage. Die therapeutische Beeinflussung istschwierig, ausschließlich symptomatisch und häufig ohne wesentlichen Erfolg.Trotzdem ist der Verlauf gutartig. Langzeitverläufe bis zu 50 Jahren konntenkeinen progredienten Leberschaden mit Übergang in eine Zirrhose belegen.

Schlüsselwörter: Benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase . Sum-merskill-Walshe-Tygstrup

Med Klin 2000;95:349–54.

A Classic Case of Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (Summer-skill-Walshe-Tygstrup Syndrome)

❑ Background: The benign recurrent intrahepatic cholestasis is an autosomal re-cessively inherited liver disease. The gene was mapped to a region on chromo-some 18q21-22. Because of its rareness this disease is first considered in the dif-ferential diagnosis of cholestasis after many years of extensive investigations.

ABSTRACT

ZUSAMMENFASSUNG

1 Medizinische Klinik und Poliklinik D (Direktor: Prof. Dr. K. H. Rahn), 2 Medizinische Klinik und Poliklinik B (Direktor: Prof. Dr. Dr. h. c. W. Domschke) und3Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie (Direktor: Prof. Dr. W. Böcker), Westfälische Wilhelms-Universität Münster.

Annahme des Manuskripts: 28. 5. 1999.

Ein klassischer Fall der benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase(Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndrom)Gerald Westermann1, Norbert Lügering2, Christian August3, Karl Heinz Rahn1, Klaus Kisters1

Westermann G, et al.Benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase

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KASUISTIK

❑ Labor: Im Aufnahmelabor findet sichein Gesamtbilirubin von 10,7 mg/dl,welches im Verlauf auf maximal 16,7mg/dl steigt, das direkte Bilirubin be-trägt 8,9 mg/dl. Die maximalen Wertefür die alkalische Phosphatase betragen612 U/l, die LDH 278 U/l und die LAP46 U/l. Die PCHE ist mit 1 348 U/l unddas Albumin mit 58% leicht erniedrigt.Die GOT, GPT, �GT und GLDH lie-gen im Normbereich. Bei Aufnahmebeträgt der Quickwert nur 46%, dieThrombozyten sind mit 402 000/µl er-höht, und der Hämoglobinwert ist mit11,3 g/dl erniedrigt. Die Triglyceridesind mit 246 mg/dl bei unauffälligemCholesterinwert erhöht. Die PTT be-trägt maximal 39 Sekunden, das Anti-thrombin III über 140%.

In der weiteren Diagnostik findet sicheine unauffällige Serologie für Hepatitis-viren (A, B, C), Adeno-, Masern-, Rö-teln-, Echo-, Rota-, Coxsackieviren,Herpesviren (HSV, CMV, EBV, VZV),Leptospiren und Toxoplasmose. DasKupfer im Serum ist mit 208 µg/dl(Normwert bis 165) erhöht, das Kupferim 24-Stunden-Sammelurin beträgt 97 µg/24 h (Norm < 50, signifikant erhöht bei > 100), das Coeruloplasminist normwertig. Die Gesamtporphyrineim Sammelurin sind mit 474 µg/l mehrals dreifach erhöht (Norm < 150).Antinukleäre Antikörper, Antikörpergegen leberspezifische Antigene, glatteMuskulatur und Mitochondrien sindunauffällig. Die �1-Globuline derEiweißelektrophorese sind normwer-tig. Im Urinstatus finden sich Urobili-nogen mit 4 mg/dl und Bilirubin mit 6mg/dl.

❑ Weitere Diagnostik: In der Abdo-mensonographie demarkieren sich kräf-tige intrahepatische Gallengänge, welcheaber nicht dilatiert sind. Die Milz ist mit11,8 cm Länge grenzwertig groß. DieLebergröße und das Leberparenchymsind unauffällig. Eine Leberbiopsie zeigthistologisch regelrecht strukturiertes Ge-webe mit ausgeprägter Cholestase undGallethromben in den Canaliculi (Abbil-dung 1). Eine pathologische Eisenspei-cherung, eine Entzündung oder ein zir-rhotischer Umbau finden sich nicht. Aufeine ERCP wurde auf Wunsch der El-tern verzichtet; allerdings war bereits imAlter von sechs Jahren eine ERCP ohneHinweise für Stenosen der Gallenwegegewesen.

THERAPIE UND VERLAUF

Unter dem Verdacht einer möglichenweiteren Verschlechterung der Be-schwerden wurde das Kontrazeptivumabgesetzt. Wir versuchten, den Juckreizmit einem Antihistaminikum zu beein-flussen und die Bilirubinwerte durcheine Enzyminduktion mittels Pheno-barbital zu senken. Die Resorption derGallensäuren im Darm sollte durchColestyramin gehemmt werden. Urso-deoxycholsäure sollte als atoxische Gal-lensäure der Schädigung der Leberdurch endogene toxische Gallensäurenentgegenwirken. Alle diese Maßnah-men brachten der Patientin nur wenigBesserung, insbesondere nicht bezüg-lich des Juckreizes und der Schlaflosig-keit. Eine UVB-Bestrahlung wurdevon der Patientin mit Hinweis auf Ver-schlechterung der Symptomatik unter

Sonnenbestrahlung abgelehnt. DerQuick-Wert wurde durch die Gabevon Vitamin K angehoben.

Neben der geringen klinischen Bes-serung kam es während des stationärenAufenthalts auch nur zu einem gerin-gen Abfall des Bilirubinwertes und deralkalischen Phosphatase, so daß zumEntlassungszeitpunkt das Gesamtbiliru-bin noch bei 15,8 mg/dl und die alka-lische Phosphatase bei 404 U/l lagen.Diese Werte hatten sich zwei Monatespäter bei einer ambulanten Verlaufs-kontrolle vollständig normalisiert,ebenso der Quick-Wert und dieTriglyceride. Die Gallensäuren warenmit 8,5 µmol/l nur leicht erhöht(Norm bis 8,1). Der Juckreiz und derIkterus bestanden nicht mehr. In einergynäkologischen Vorstellung wurdeder Patientin von der Einnahme einesoralen Kontrazeptivums abgeraten und

❑ Case Report: We report about a 17-year-old patient, who suffered from in-termittent attacks of cholestatic jaundice and pruritus. Clinical course, labora-tory data and invasive investigations led to the diagnosis of a typical case of be-nign recurrent intrahepatic cholestasis (Summerskill-Walshe-Tygstrup syn-drome).

❑ Conclusion: This disease is remarkable for a discrepancy between a rise ofserum bile acids at the onset of each attack and a later rise of bilirubin. Typical-ly high bilirubin levels are noted, and bilirubin can even reach more than 50mg/dl. The serum alkaline phosphatase is increased, too, whereas the values forthe transaminases and �GT are normal or only slightly elevated. Histologicalstudies reveal a cholestasis, bile plugs in the bile canaliculi, a perilobular fibrosisand inflammatory infiltrations of the periportal zones. Differential diagnosis in-cludes an abundance of diseases with cholestasis. Treatment is difficult, purelysymptomatic and often without marked effect. Nevertheless prognosis is good,histories of about 50 years were without evidence of progression to cirrhosis.

Key Words: Benign recurrent intrahepatic cholestasis . Summerskill-Walshe-Tygstrup

Med Klin 2000;95:349–54.

Abbildung 1. Leberbiopsiemit Thromben in den Gal-lencanaliculi (Pfeil) (Häma-toxylin-Eosin, 250facheVergrößerung).


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darauf hingewiesen, daß während einerSchwangerschaft eine zusätzliche Ver-schlechterung der Leberfunktion nichtauszuschließen sei.

DISKUSSION

Die benigne rekurrierende intrahepati-sche Cholestase (BRIC) ist eine gutar-tige Erkrankung, welche erstmalig vonSummerskill u. Walshe 1959 [62] undnachfolgend von Tygstrup 1960 [64]beschrieben wurde. Sie ist gekenn-zeichnet durch rezidivierende Attackeneiner Cholestase, verbunden mit einemausgeprägten Pruritus und einem Ikte-rus, ohne daß sich ein progredienterLeberschaden mit Übergang in eineZirrhose entwickelt. Die Erstmanife-station tritt in ca. 80% der Fälle vor dem20. Lebensjahr auf [3, 11]. Der frühesteBeginn fand sich bereits im Alter vonzwei Wochen [21, 49] und die spätestebeschriebene Erstmanifestation im Al-ter von 59 Jahren [61]. Die Dauer derSchübe beträgt zwischen zwei Tagen[3] und 60 Monaten [21], dazwi-schenliegende symptomfreie Intervallekönnen zwischen einem Monat [47]und 23 Jahren [60] andauern. Es wur-den Verläufe mit bis zu 27 Attacken[51] beschrieben.

Klinisch verläuft die Erkrankung miteinem Prodromalstadium, welchesdurch Juckreiz, Müdigkeit, Schlaflosig-keit, Appetitverlust, Übelkeit, Erbre-chen und Durchfälle gekennzeichnetsein kann. Dieser Phase folgt dann einIkterus, begleitet von einer Stuhlentfär-bung und dunkler werdendem Urin.Weitere Symptome können Gewichts-verlust, abdominelle Schmerzen, Blu-tungen, Hepato- und weniger häufigSplenomegalie und Spider naevi sein[3, 41]. Andere Symptome wie Husten[15, 16], Haarausfall [9], Zahnfleisch-entzündungen [16], Dermographismus[69], Arthralgien [3, 44, 65] und dasgehäufte Auftreten von Gallensteinen[9, 21, 40, 41, 60, 61, 65] wurdenebenfalls beschrieben. Als schubauslö-sende Faktoren wurden grippale [9, 21,23, 31, 37, 41, 55, 60, 62, 64] oder ga-strointestinale Infekte [7, 49], eine Vi-rushepatitis A [68], Schwangerschaften[9, 21, 32, 40, 41, 44, 55, 62], Kontra-zeptiva [8, 44, 58] und Streß [9, 39] ge-nannt. Insbesondere im Winter soll esvermehrt zu Krankheitsschüben kom-men [7, 45, 57], aber eine Manifestati-

on ist auch zu anderen Jahreszeitenmöglich [7, 16, 51, 54]. Es wurde übersporadische [6, 15, 32, 44, 45, 47, 54,55, 62, 67] und familiäre Fälle [7, 18,21, 27, 31, 41, 48, 57, 64], eine ge-meinsame Erkrankung von eineiigenZwillingen [39] sowie ein Auftreten inkleinen isolierten Bevölkerungsgrup-pen [4, 19, 35, 65] berichtet.

Zahlreiche Untersuchungen liefernverschiedene und zum Teil wider-sprüchliche Daten bezüglich des Gal-lensäuremetabolismus: Laborchemischfällt die Diskrepanz zwischen einer Er-höhung der Gallensäuren, welche be-reits vor dem Ikterus auftritt, und einemerst späteren Bilirubinanstieg auf [7, 17,45, 59, 60, 66]. Aber auch ein zeitlichparalleler Verlauf von Gallensäuren undBilirubin wurde beschrieben [60].

Während cholestasefreier, anikteri-scher Perioden soll die Poolgröße derprimären Gallensäuren Cholsäure undChenodesoxycholsäure signifikant er-niedrigt sein [6, 7]. Bei den Patientensoll der fäkale Gallensäureverlust durchvermehrten Übertritt von Gallensäurenin das Kolon zum Beispiel infolge einerGastroenteritis erhöht sein [6, 7, 26].Durch den vermehrten fäkalen Gal-lensäureverlust sollen die Serumspiegelvon 7α-Hydroxycholesterin als Aus-druck einer gesteigerten Gallensäure-synthese durch die Cholesterin-7α-Hydroxylase erhöht sein, wobei aberdie Synthese nicht ausreicht, den fäka-len Gallensäureverlust zu kompensie-ren [6]. Außerdem soll es zu einer ver-stärkten Bildung und Resorption vonsekundären Gallensäuren im Darmkommen [6, 7]. Lithocholsäure undsulfatierte Glykolithocholsäure als aufdiesem Wege vermehrt entstandeneund resorbierte sekundäre Gallensäurenkönnten dann nachfolgend einen ver-minderten Fluß der Galle bewirkenund zur Ausbildung einer Cholestasebeitragen [5–7]. Des weiteren wurdeauch das Auftreten ungewöhnlicher,atypischer Gallensäuren im Serum, inder Galle bzw. im Stuhl beobachtet[26, 45]. Die Cholestase ist durch eineerhöhte Cholsäure/Chenodesoxychol-säure-Ratio gekennzeichnet [26, 66].Cholsäure soll als trihydroxylierte Gal-lensäure die Leber vor der Detergenzi-enwirkung von dihydroxylierten Gal-lensäuren wie Chenodesoxycholsäureschützen und so eine bleibende Leber-schädigung verhindern [46, 52].

An weiteren Laborparametern sinddie alkalische Phosphatase und die LAP[34, 48, 49, 52] deutlich erhöht, wo-hingegen meist eine fehlende oder nurgeringe Erhöhung von �GT, GOT,GPT und GLDH [48, 68] vorliegt. Dienur geringen Veränderungen der �GTbei der benignen rekurrierenden intra-hepatischen Cholestase werden durchdie niedrige Gallensäurekonzentrationin der Gallenflüssigkeit erklärt, so daßes nicht – im Gegensatz zu anderencholestatischen Erkrankungen – durchdie Gallensäuren zu einer Eluierungvon Membranproteinen wie der �GTund ihrem Reflux ins Plasma kommt[14].

Häufig sind die BKS [9, 31, 37, 52,57, 58], die �2- und �-Globuline [9,16, 18, 41, 48, 57, 65], das Cholesterin[4, 18, 31, 41, 47, 49, 65] und dieTriglyceride [16, 37, 41, 58, 68] sowieC3 [29, 41] ebenfalls erhöht, derQuick-Wert kann erniedrigt sein [3,18, 51, 62]. Die Stuhlfettausscheidungist vermehrt [37, 49, 52, 62, 64]. DasGesamtbilirubin kann bis über 50mg/dl [18, 68] bei einem Anteil des di-rekten Bilirubins von bis zu 92% betra-gen [57].

Die bei unserer Patientin erhöhtePorphyrinausscheidung im Urin läßtsich als sekundäre Porphyrinurie beihepatozellulärer Bilirubintransport-störung, wie sie auch beim Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom be-schrieben wurde [25], werten. Be-schwerden wie Sonnenurtikaria, Pho-todermatose und verstümmelndeHautveränderungen, Abdominalkoli-ken oder neurologische Veränderun-gen, passend zu einer erythropoeti-schen bzw. hepatischen Porphyrie, be-standen nicht. Der erhöhte Kupferwertim Serum ist am ehesten als Folge desLeberschadens mit gestörtem Galleab-fluß und eventuell auch als Folge derEinnahme des Kontrazeptivums [24] zusehen.

Histologisch finden sich insbesonde-re zentrolobuläre Ablagerungen vonGallepigment in den Hepatozyten undKupfferschen Sternzellen und Galle-thromben in den Gallengängen [3, 10,17, 34, 37, 44, 55, 58, 60]. Eine peri-lobuläre Fibrose, vereinzelte Leber-zellnekrosen sowie entzündliche Infil-trate der Portalfelder mit polymorph-zelligen Leukozyten oder Lympho-zyten und auch eosinophilen Zellen


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wurden beschrieben [3, 4, 10, 16, 18,31, 45, 47, 48, 51, 55, 62, 64, 65, 67].In einem Fall wurde über eine ver-mehrte Proliferation der Ductuli be-richtet [69]. Elektronenmikroskopischkönnen eine Reduktion, Verkürzungoder ödematöse Schwellung der kana-likulären Mikrovilli [4, 9, 18, 60, 61,67], hepatozelluläre Einschlußkörper-chen [18, 37, 61] sowie ein unvollstän-diger oder fehlender Schluß der „tightjunctions“ auffallen [67], wobei dieseVeränderungen allerdings nicht spezi-fisch sind [37, 61]. Die Läppchenstruk-tur bleibt erhalten. Der Übergang ineine Zirrhose tritt nicht auf [16, 47, 51,62, 67].

Obwohl mittlerweile über 100 Fällein der Weltliteratur beschrieben wur-den, wird die Diagnose meist erst sehrspät nach mehreren Jahren und um-fangreicher, zum Teil invasiver Dia-gnostik zum Ausschluß anderer Chole-stase verursachender Krankheiten ge-stellt.

Folgende Diagnosekriterien wurdenvon Tygstrup 1969 festgelegt: a) min-destens drei Episoden mit Ikterus, aus-geprägtem Pruritus und biochemischenZeichen der Cholestase, b) Nachweisvon Gallethromben in der Leberbiop-sie, c) normale intra- und extrahepati-sche Gallenwege in der Cholangiogra-phie, d) das Fehlen von Cholestase aus-lösenden Faktoren, e) symptomfreieIntervalle von wenigstens sechs Mona-ten bis mehreren Jahren [65].

In der Differentialdiagnostik kom-men in Abhängigkeit von dem Zeit-punkt der Erstmanifestation, dem Ver-lauf und den klinischen, laborchemi-schen und übrigen Befunden zahlrei-che Erkrankungen, die mit Cholestasebzw. Hyperbilirubinämie einhergehenkönnen, in Frage, welche in Tabelle 1erfaßt sind.

Zu den familiären Cholestasen, zudenen die benigne rekurrierende intra-hepatische Cholestase (BRIC) gehört,zählen auch das Aagenaes-Syndromund die progressive familiäre intrahepa-tische Cholestase (PFIC), die sich frühmit einer Cholestase manifestiert undnachfolgend zu progredienter Leber-zirrhose und Leberversagen noch vordem Erwachsenenalter führt (siehe un-ten [22]).

Seit langem wurden bereits ein auto-somal rezessiver Erbgang der BRIC[3, 19, 61] und ein hepatozellulärer

Enzymdefekt im Gallensäuretransportvermutet [16, 23, 43, 66]. Mittlerwei-le konnte der Genlokus dem Chromo-som 18q21-22 zugeordnet werden [13,35, 53]. In diesem Bereich wurde 1998das sogenannte FIC1-Gen beschrie-ben, welches der erste identifiziertehumane Vertreter einer kürzlich be-schriebenen P-Typ-ATPase-Subfami-lie ist, die ihre Funktion in einemATP-abhängigen membranösen Ami-nophospholipidtransport entfaltet. DasGen wird in verschiedenen epithelia-len Geweben und erstaunlicherweisemehr im Dünndarm als in der Leberexprimiert. Bei der benignen rekurrie-renden intrahepatischen Cholestasewird vermutet, daß eine Mutation in

diesem Gen ursächlich mit einem ge-störten Gallensäuretransport sowohl inder Leber als auch im Darm zusam-menhängt [13].

Bei der in der Differentialdiagnostikerwähnten progressiven familiären in-trahepatischen Cholestase handelt essich um eine heterogene Gruppe auto-somal rezessiv vererbter Erkrankungen,die in drei Untergruppen eingeteiltwerden können: Bei dem Typ 1 derprogressiven familiären intrahepati-schen Cholestase handelt es sich um dieBylersche Krankheit, die zuerst in einerFamilie der Amish-People beschriebenwurde [12]. Der Typ 1 ist gekenn-zeichnet durch eine niedrige �GT so-wie erhöhte Gallensäuren im Serum

Akute oder chronische Virushepatitis, andere virale, bakteriel-le oder parasitäre Infektionen wie z. B. Toxoplasmose

Galaktosämie, Fructoseintoleranz, Tyrosinose, Glykogenose,Morbus Wilson, Hämochromatose, Amyloidose, �1-Antitryp-sinmangel, Porphyrie, zystische Fibrose, Zellweger-Syndrom,Wolmansche und Niemann-Picksche Krankheit sowie Hypo-thyreose

Dubin-Johnson-, Rotor-Syndrom

Gilbert-Meulengracht-, Lucey-Discroll-, Crigler-Najjar-Syn-drom Typ I und Typ II

Tumoren der Gallenwege, Cholelithiasis, entzündliche Strik-turen nach Cholangitis, Mirrizi-Syndrom, Gallengangsatresie,Choledochuszyste, Papillenstenose, Hämobilie, Askaris- undLeberegelbefall, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierendeCholangitis

Tumoren des Pankreas, Pankreatitis, Pankreaspseudozysten,Metastasen, Lymphome und Duodenaldivertikel

Budd-Chiari-Syndrom, venookklusive Erkrankung,Rechtsherzinsuffizienz

Medikamente, chemische Noxen, Alkohol, Zieve-Syndrom,hämolytische Anämien, Schwangerschaftscholestase,Muttermilchikterus, parenterale Ernährung, postoperativeCholestase, Reye-Syndrom, Sarkoidose, Morbus Hodgkin,Autoimmunhepatitis, idiopathic adulthood ductopenia

Benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC),Aagenaes-Syndrom, progressive familiäre intrahepatischeCholestase (PFIC) Typ 1 bis 3

Infektiös bedingte Hepatitis

Metabolische Erkrankungen

Familiäre konjugierteHyperbilirubinämie

Familiäre unkonjugier-te Hyperbilirubinämie

Mechanische Hinder-nisse durch Stenosender Gallengänge

Mechanische Hinder-nisse durch Kompres-sion der Gallengänge

Kardiovaskuläre Ursachen

Sonstige Ursachen

Familiäre Cholestasen

Tabelle 1. Differentialdiagnose der benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase [2, 28,33, 36–38, 58, 70].


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und eine verminderte biliäre Cheno-desoxycholsäurekonzentration [63].Interessanterweise wurde für den Typ 1der progressiven familiären intrahepati-schen Cholestase der gleiche Genlokuswie für die benigne rekurrierende in-trahepatische Cholestase (18q21-22,siehe oben) nachgewiesen [12, 63]. Eswird vermutet, daß verschiedene Mu-tationen im Gen, das diesem Lokus an-gehört, zu verschieden schweren zel-lulären Defekten der Gallensäuresekre-tion mit den dann entsprechenden un-terschiedlichen klinischen Verläufender benignen rekurrierenden intrahe-patischen Cholestase und der progressi-ven familiären intrahepatischen Chole-stase vom Typ 1 führen [13, 14, 53].Der Typ 2 tritt bei Patienten, die keineAbkömmlinge der Bylerschen Familiesind und nicht den Genlokus 18q21-22teilen, mit einer ähnlichen Klinik wiebeim Typ 1 und ebenfalls mit einernormalen �GT auf und wird daherauch Byler-Syndrom genannt [12, 63].Dem Typ 2 liegt eine Mutation an ei-nem Genort, der sich mit dem Gen fürden kanalikulären Gallensäuretranspor-ter (bile-salt-export pump = BSEPoder SPGP) deckt, zugrunde [63]. Beidem Typ 3 finden sich im Gegensatz zuden beiden anderen Typen hohe Wer-te für die γGT im Serum, Proliferatio-nen der Gallengänge und entzündlicheInfiltrate in den Portalfeldern [63]. DieUrsache für diesen Typ ist eine Muta-tion im Multidrug-resistance-3-Gen[22, 63], die zu einem Mangel an ei-nem P-Glykoprotein mit der Funktioneiner Phosphatidylcholinflippase [20]und nachfolgend zu einer gestörten bi-liären Sekretion von Phospholipidenführt [20, 63]. Durch den Mangel anPhospholipiden werden die Gallen-gangsepithelzellen nicht mehr gegendie toxischen Einflüsse der Gallensäu-ren geschützt [20, 63].

Zahlreiche verschiedene Therapienwurden erprobt, ohne daß es zur Zeitein allgemeingültiges therapeutischesKonzept gibt. Phenobarbital wurde zurEnzyminduktion eingesetzt. In einigenFällen kam es zur Besserung des Krank-heitsbildes [10, 23, 39, 45, 52], in ande-ren Fällen war keine Beeinflussung zuverzeichnen [15, 16, 44, 60]. Ähnlichunterschiedliche Erfolge wurden mitColestyramin, welches Gallensäurenim Darm binden soll, mit täglichenDosen bis zu 20 g (positiv: [3, 7, 9, 23,

31, 34, 39, 48, 49, 54, 68]; negativ: [8,15, 16, 26, 43, 44, 58, 60]) und mit Ur-sodesoxycholsäure (positiv: [8]; nega-tiv: [15-17, 45, 58]) erzielt. Ursodes-oxycholsäure kann als atoxische Gal-lensäure Schäden der Leber durch toxi-sche Gallensäuren vermindern [56].Auch Therapien mit Steroiden (positiv:[9, 32, 54, 62, 69]; negativ: [16, 18, 21,26, 41, 44, 52, 55, 60, 68]), ACTH [49,62], Methyltestosteron und Chlorpro-mazin [18, 39, 48, 61, 65], S-Adenosyl-methionin [27, 30], Ketokonazol [6,58], Naloxon intravenös [15], Tetracy-clinen [55], Neomycin [41], UV-Licht[15, 16, 58], Glyceroltrinitrat [68],Taurin und Calciumphosphat [7], Flu-nitrazepam [68], Rifampicin [1], Aza-thioprin [32, 40, 42], Plasmaphereseund Hämoperfusion [43, 44, 50], Gal-ledrainage mittels eines T-Drains [18,51, 54, 62], Bettruhe [48, 61] und sogarmit Hypnose [43] wurden versuchs-weise zur Besserung der Symptomatikund Verkürzung des Krankheitsverlau-fes vorgeschlagen und größtenteils oh-ne sicheren Erfolg unternommen. Er-schwert wird die Beurteilung der The-rapien durch den inter- und intraindi-viduell unterschiedlichen Verlauf derErkrankung mit Spontanremissionender Schübe. Einige Autoren raten, eineSchwangerschaft oder Kontrazeptiva[57] zu vermeiden, wohingegen ande-re Autoren aufgrund einer Untersu-chung von de Pagter et al. [21] nichtvon Kontrazeptiva abraten [16, 58].Fettlösliche Vitamine sollten substitu-iert und eine MCT-Diät kann verord-net werden [3, 9, 23, 37, 39, 52, 61].Antihistaminika können zur Linderungdes Juckreizes eingesetzt werden [16,23].

Der Verlauf des Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndroms ist gutar-tig, Langzeitverläufe bis zu 50 Jahrenkonnten keinen Übergang in eineLeberzirrhose belegen [16, 45, 47, 62,67].

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Korrespondenzanschrift:Dr. Gerald Westermann,Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität,Albert-Schweitzer-Straße 33,D-48149 Münster,

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