UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID
FACULTAD DE VETERINARIA
TESISDOCTORAL
ESTUDIO DE LA ACCION DE LOS FÁRMACOSAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
ADRENERGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTAEL ATIPAMEZOL EN LA ESPECIE PORCINA
Directoresde tesis:
Prof Dr D. JOSE LUIS CASTILLO-OLIVARES RAMOS
Prof. Dr. D. FIDEL SAN ROMAN ASCASO
FRANCISCOJAVIER TENDILLO CORTIJO
1992
2
O. José Luis Castillo-Olivares Ramos catedrático de Cirugía de laFacultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y O. FidelSan Román Ascaso catedrático de Cirugía de la Facultad de Veterinaria dela Universidad Complutense de Madrid.
CERTIFICAN:
Que O. Francisco Javier Tendillo Cortijo, licenciado en Veterinaria yprofesor asociado adscrito al Departamento de Patología Animal II, ha traba-jado bajo nuestra dirección en el proyecto titulado “ ESTUDIO DE LAACCION DE LOS FARMACOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORESADRENÉRGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTA EL ATIPAMEZOL EN LAESPECIE PORCINA” que ha sido desarrollado en el Servicio de CirugíaExperimental de la Clínica “Puerta de Hierro’, para optar al grado de Doctoren Veterinaria.
Dicho trabajo reúne, a nuestro juicio, las condiciones de originalidad yrigor metodológico necesario para que pueda ser sometido a su lectura ydiscusión ante el tribunal
Madrid a 17 de Mayo de 1992
Fdo: Prof. Dr. jdséTi~1atiIio-Olivares Ramos
Director de Tesis
Fdo: Prof. SanRoman Ascaso
Director de Tesis
3
A mis padres, ¡ni mujer y mis hflas
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Agradecimientos
5
Deseoexpresarmi agradecimientoatodaslas personasquehancolaboradoen la
realizaciónde estetrabajo,paraellosmi gratitud y amistad:
Especialmenteal ProfesorCastillo-OlivaresRamos,catedráticode Cirugíade laFacultadde Medicinade la UniversidadAutónomade Madrid y directordeestatesis,porsusenseñanzas,amistady apoyoincondicionaldesdemi incorporaciónal ServiciodeCirugíaExperimentalde la ClínicaPuertade Hierro que¿1 dirige,y quiénhahechoposiblequehaya llegadoa realizarestetrabajo.
Al ProfesorSan RománAscasocatedráticode Cirugía de la la FacultaddeVeterinariadela UniversidadComplutensede Madrid, porsuayuday consejosparalarealizaciónde estetrabajo.
Al ProfesorCharlesE. Short, Jefedel Serviciode Anestesiologíay Reani-maciónde la Facultadde Veterinaria de la Universidadde Cornelí (U.S.A.), que fuequienplanteóestaexpenencia.
A los alumnosinternosdel Serviciode Anestesiologíay Reanimaciónde laFacultadde Veterinariade la UniversidadComplutensede Madrid, en especiala AnaMascíasCadavid,porsu trabajoy colaboraciónen la parteexperimentaldeestatesis.
Al Dr. 1. Alvarezpor su colaboracióncomoamigo y profesionaldel ServiciodeCirugíaExperimentaldel Hospital “La Paz”
Al personaltécnicoy auxiliardel Serviciode Cirugía Experimentaldela ClínicaPuertade Hierro, en especialaDoñaRocio Lopez, DoñaAurora Rocha,DoñaMariaSocorrodeAndresy a D.JesusMendez,sin cuyacolaboraciónesteestudionohubierasido posible.
Al Dr. M. SanAndrés,profesortitular de Farmacologíade la Facultad deVeterinaria,por su revisióndesdeel puntode vista farmacológico.
A La Dra 1. Millán del Serviciode Bioestadísticade laClínicaPuertade Hierro,porel diseñoestadístico.
A los laboratoriosSmith-Kline- Beechamque meproporcionaronlos fármacosobjeto de esteestudio.
A todosmis amigosy compañerosde la ClínicaPuertade Hierro y de la Facultadde Veterinariaporsuconstanteapoyoy comprensióndurantetodo el tiempoque hadu-radola realizaciónde estatesis
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1.Introducción
7
1.1Justificación
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La aplicaciónde lasdirectricessobreexperimentaciónanimal hadetermi-
nadoun cambiosustancialen la utilizaciónde las especiescomunmenteusadasen la
investigacióncon animales.Estasmodificacionesyase hanproducidopreviamenteen
paisesconmayorpotencialqueel nuestro,traduciéndoseen un incrementoen el em-
pleode especiesanimalesalternativasal perro.
La especieporcinaha sido la quemásseha introducidoen el campode la
experimentaciónanimal en estosúltimos años,siendoen la actualidadla especiede
elecciónenlas queserealizanmuchosmodelosexperimentales.Antes,el perrode re-
cogidaerael animal sobreel quesellevabanacabolos trabajosexperimentales,prin-
cipalmentequirúrgicos.Sin embargo,ahora,su utilizaciónestalimitada, ya que se
pretendeprotegerlos resultadosde las investigacionesque con ellos serealizan,
debidoa queen la mayoríade los casos,setratabadeanimalesquepresentabanun nial
estadode nutrición,parasitadosy poseíanenfermedadesquepodríanalterardichosre-
sultadosal noserlos reactivosbiológicos adecuadosparaestetipo deexperiencias,
aunquesí eranverdaderamenteapreciados,principalmenteporel bajocostequesu uti-
lización representaba.Porestosmotivos,senecesitósu sustituciónporotra especie
queproporcionasea un costeno muy elevadounosbuenosmodelosexperimentales
conlas característicasde normalizacióny control sanitarioadecuado.
La especieporcinapresentasimilitudesconel hombreen susistemacar-
diovasculary gastrointestinal,lo quehacequeprobablementeproporcionenel modelo
másadecuadoparalos estudiossobretrasplantecardíacoy hepático,neonatologia,hi-
pertermiamaligna,etc.
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El augedela investigaciónquirúrgicaen la especieporcinahapermitidoy
necesitade un constantedesarrolloy conocimientodelas técnicasy fármacosanestési-
cosqueseadministranen los animalesdeestaespecie.Pero,debidoal relativobajo
costede estosanimales,desdeel puntode vistaclínico y comercial,no esposibleha-
cerextensivala administraciónde fármacoso equiposde alto costeen laclínicaveteri-
nariarutinaria,siendoquizáestala causapor la cual,sonlos centrosde investigación
los quepresentanmásavancesen la utilizaciónde nuevastécnicasanestésicasen esta
especie.(TCfldiIlo. 1991)
La respuestaque presentala especieporcina a los fármacos que le son
administradosesmuy variable,inclusobajocondicionesambientalesmuy similareso
idénticas.Estadiferenciade respuestano ha sido estudiadaadecuadamente,y destaca
la importanciaquetienela comprensiónde lasrespuestasfisiológicasy farmacológicas
típicasdel cerdo,de lasque sepuedendestacarporsu frecuencialas queestánasocia-
dasa la inmovilización farmacológicay anestésica;quesonla depresiónrespiratoria,la
apnea,la hipertermiamalignay el síndromede estrésporcino.
Porotra parteseestándesarrollandoenMedicinaVeterinarianuevosy
potentesfármacosparala tranquilizacióny anestesia,peropor los motivosantesindi-
cados,secarecede informacióndesusefectosen la especieporcina.
Este grupo de fármacosse denominaagonistasde los receptores
adrenérgicosa-2 y estánrepresentadospor la xilacina, queaunqueesun fármacoya
clásicoen veterinaria,tieneestructuray actividadagonistaa-2,y por los últimamente
desarrollados,detomidina, usadoprincipalmente en la especieequina y la
medetomidinaadministradaen las especiescaninay felina. Estosfármacospresentan
buenosefectosen relacióna la sedación,analgesiay relajaciónmuscularqueprodu-
‘o
cen,y ademástienenla ventajade quepuedenserantagonizadospor los antagonistas
de los receptoresadrenérgicosalfa-2y cuyoúltimo exponenteesel atipamezol. Estos
agentesfarmacológicosestánsiendoampliamenteestudiadosy utilizados en casi todas
las especiesanimales,perotodavíaesnecesarioconocersus accionesen el cerdo,ya
quela interacciónque podríantenercon los sistemascardiovasculary respiratoriopo-
dríanserimportantes~rlo queesposiblequeseproduzcanmodificacionesen los re-
sultadosde las experienciasquese realicencon estosanimalescuandose les adminis-
tre algúnfármacode estetipo.
ji 1
11
1.2. Antecedentes
12
ASPECTOS FARMACOLOGICOS
Consideracionesgenerales
El sistemanerviosoparasuestudiosehadividido endos panesprincipa-
les: el SMC integradopor el encéfaloy la médula espinaly el SistemaNervioso
Periférico, que a su vez se componedel SistemaNervioso Somáticoy del Sistema
NerviosoAutónomo (Figura 1)
Fig. 1 División del SistemaNervioso(Ocampo-Sumano)
Concepto del Sistema Nervioso Autónomo
El sistemanerviosoautónomosedenominatambiénvisceralo vegetativo
y estárepresentadoporvariosgangliosy plexosqueinervancorazón,vasossanguíneos,
glándulas,órganosvisceralesy músculoslisos. Tieneampliadistribuciónen todoel or-
ganismo y controlalasfuncionesautónomasqueseproducensin controlconsciente
Organización del SistemaNervioso Autónomo
Los componentesmás importantesdel SistemaNerviosoAutónomoen
relacióncon la farmacologíaclínica sonlos hacesnerviososeferentes.Los nerviosautó-
EncéfaloSNC
MédulaespinalSN
SomáticoSNPeriférico Simpático
AutónomoParasimpático
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nomoseferentessuministraninervaciónmotoraa tasestructurasviscerales.El segmento
eferentedel SistemaNerviosoAutónomoestádividido en doscomponentesprincipales:el
SistemaNerviosoSimpáticoy el SistemaNerviosoParasimpático
Neurotrasmisión y sinapsis
Las neuronasconducenel impulsonerviosoa otra neuronau órgano
efeetory la trasmisióndeeseimpulsoselograatravésde unasinapsis.Estaesunaforma
deconexióndondelos axonesde unaneuronadenominadapresináptica,lleganal soma,a
las dendritaso aambaspartesde unasegundaneurona,llamadacélula postsinápticao a
otracélula efectora.Las terminalesaxiónicasde las fibras presipnápticassedilatan for-
mandolos botoneso terminalessinápticas.Localizadasdentrodel botónsinápticoseen-
cuentranlas vésiculassinápticasquecontienenel neurotrasmisorque seráliberadoen la
hendidurasináptica.El impulsopasasiempreen forma unidireccional,no existiendo
transmisióndesdede la neuronapostsinápticaa la presináptica.
La transmisiónde impulsosen la mayorpartede las sinapsisesde tipo
químico. El impulsoque provienedel axón presinápticolibera unassustanciasque se
unena susreceptoresespecíficosen la superficiede la membranapostsinápticaparade-
sencadenarlos hechosquealteransu permeabilidad.
El transmisorneurohumoralde todaslas fibras autónomaspregangliona-
resy de las fibrasparasimpáticaspostganglionaresy algunasfibrassimpáticaspostgan-
glionaresesla acetilcolina,por lo queestasfibras sedenominancolinérgicas.Las fibras
adrenérgicascomprendenla mayoríade las fibraspostganglionaressimpáticasdondeel
neurotrasmisoresla noradrenalina.
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SN. SIMPATICO SN. PARASIMPÁTICO SN. SOMÁTICO
F.PREGANOLIONAR
GANGLIO
FPOSTGANOLIONARACETILcOLINA ~.
Fig. 2 PrincipalesNeurotrasmisores(Ocampo-Sumano)
Los términoscolinérgicosy adrenérgicosfueron propuestosoriginal-
menteporDaleparadescribirlas neuronasqueliberanacetilcolinay noradrenalinares-
pectivamente.Más tardeel mismoDalesugierelos términoscolinoceptivasy adrenocepti-
vasparadesignarlas unionessobrelos queactúanlos respectivostransmisors.Sin em-
bargo, estámás generalizadoel uso de los términosreceptorcolinérgicoy receptor
adrenérgico.
Fibras colinérgicas:
LaAcetilcolinaseliberaen todaslas fibras preganglionaressimpáticasy
parasimpáticas,asícomotambiénen todaslas fibras postganglionaresparasimpáticasy en
algunaspostganglionaressimpáticas.Sin embargo,las característicasde los receptores
difierenencadaunade estassinapsis.Los efectosde la Acetilcolina liberadaen las termi-
nalespreganglionaressimpáticasy parasimpáticas,sedenominannicotínicosen virtud de
quelanicotinaestimulaaesosreceptores.A los receptoresde las célulaspostsinápticas,
sobrelos queactúala Acetilcolina,seles conocecomo receptoresmuscarínicos.Las fi-
braspostganglionaresdel sistemaparasimpáticoliberan tambiénAcetil-colina, y sus
efectosen estelugarson reproducidospor un alcaloidedenominadomuscarina,por lo
GANGLIO
ADRENALINADOPAMINA
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quetalesefectosde la Acetilcolina,seconocencomoaccionesmuscarínicasde laacetilco-
lina.
Algunasfibras simpáticaspostganglionares,comolas queinervanalgu-
nasglándulasy ciertasfibras vasodilatadorassimpáticas,liberanAcetilcolinaenvezde
Noradrenalina.
Fig 3 Fibrascolinérgicas
Fibras adrenérgicas
En la mayorpartede las fibras postganglinaresdel SistemaNervioso
Simpáticoselibera el mediadorquímiconomdrenalina,y a dichasfibras se les denomina
fibras noradrenérgicas;a los receptoresen dondeactúaesteneurotrasmisorseles conoce
comoreceptoresadrenérgicoso noradrenérgicos.Los neurotrasmisoresdel sistemasim-
páticoanivel central,incluyentambiénlaadrenalinay la dopamina,y junto con la nora-
drenalinasondenominadasgenéricamentecomocatecolaminasendógenas.
Colina
Membranapresipnaptica
Ca++acetato
1!circulacior
VVMembranapostsinapticaY
Receptorescolinergicos
Arh AchVVVVV
44
16
Las catecolaminassonalmacenadasen formainacrivadentrode las vesí-
culassinápticasen lastenninalesnerviosasadrenérgicas,y en las célulascromafinesde la
médulaadrenal.Las catecolaminasse sintetizana partir del aminoácidofenilalaninade
maneraconstantemediantemodificaciónenzimática.Despuésde la despolarizaciónde la
fibra postganglionarsehberanlas catecolaminascontenidasen las vesículassinápticas;
aquíseencuentranasociadascon unaproteínallamadacromograninay con ATP. Parece
serqueestaformade almacenamientoesmásdifusible: de lavesículade reservasalenal
citoplasma(reaccióncalciodependiente)en dondepierdesuunión con la cromagranina,y
deaquíselibera haciael espaciosináptico,dondeseuniráasu receptorespecífico.
Fig 4 Receptoresadrenérgicos(adrenoreceptores)
El procesode pasodel gránuloal citoplasmay deaquíal espaciosináp-
tico, ocurretambiéna la inversa,utilizandoenergíaMg++ y Na+. Unavezque la nora-
drenalinaha interactuadocon sureceptor,esmetabolizadaporla catecol-o-metal-transfe-
Fenilalanina
ytirosina
receptoralfa
receptorbeta (+
Metabolitos
inactivos
Adrenalina
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rasa(COMT) y en el citoplasmalanoradrenalinareasimiladase desaminaporel sistema
de monoaminoxidasas(MAO).
En funciónde la capacidadde las catecolaminasparainducir respuestas
excitatoriaso inhibitorias,sepropusoqueexistíandostipos básicosde adrenoreceptores:
Alfa y Beta;los alfadanlugarpor lo generala unaexcitacióny los betaa unainhibición
exceptoen el corazónen dondelos betaestimulany en el digestivoen quelos alfa inhiben.
La identificaciónde los distintostipos de receptoresadrenérgicosalfay
betacomomediadoresde las diferentesaccionesde las catecolaminasendógenasy sus
análogossintéticosy la subsiguienteclasificaciónfarmacológicade estosreceptoresen los
subtiposbeta-1,beta-2y alfa-1 , alfa-2esla basedel progresoqueseha realizadoen la
comprensiónde la fisiología de los adrenorreceptoresy la consiguienteaplicaciónterapéu-
ticade estosconocimientosen los últimos veinteaños.Sehandescritoúltimamenteotros
subtiposde adrenorreceptoresalfa (alfalA, alfalB, alfalC) (alfa2A, alfa2B,Alfa2C) y
beta(betalA,betalB,beta2B)cuyaclasificaciónestabasadaen la informaciónderecep-
toresendógenosy receptoresdonados.
Los nuevosdescubrimientoscientíficossobrela biologíamoleculardelos
adrenorreceptores,en medicinaquímicay en farmacologíaproporcionannuevoshorizon-
tesparaun conocimientomásprecisode lasaccionesde los fármacos.
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Anatomía, fisiología y farmacología de los alfa-2 adrenorreceptores.
En los tejidosperiféricoslos adrenorreceptoresalfa localizadosen las
célulasdel músculoliso vascular,regulanla vasoconstricción.Los subtiposalfa-1 y alfa-2
seencuentranen diferenteproporciónen los distintoslechosvasculares(Ruffolo,1988)
(Timmermans1988)• Los alfa-2adrenorreceptoreslocalizadospresinápticamenteregulanla li-
beraciónde noradrenalinade lasterminacionesnerviosas(Lat~ger.1974. 1981)
Se han asignadofuncionesfisiológicasdistintasa los receptoresa-2
adrenérgicoslocalizadosen los tejidosrenal,pancreático,hepáticoy en lascélulasadipo-
sasy trombocíticas.(Tabla 1)
LOCALJZACION FUNCION
Tejido adiposo Inhibición dela lipolisis
Sistemaendocrino:
Adenohipófisis
Rifion
Estimulaciónde lahormona
Inhibición de liberaciónde renina
Pancreas Inhibición de liberaciónde insulina
Reducepresiónintraceular
Plaquetas Agregación
Terminacionesnerviosas
Gangliossimpáticos
Músculo liso vascular
Inhibición dela trasmisión
Hiperpolarización
Contracción
Tabla 1. Funcionesfisiológicasasociadasconriférico.(Mc. Donald, 1988)
los alfa-2 adrenoreceptoresa nivel pe-
Ojo
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En el sistemanerviosocentral los adrenorreceptoresalfa-2 regulanla li-
beraciónneuronalde noradrenalinay de otrosneurotransmisoresy estáníntimamenteliga-
dosa la regulacióndel flujo simpático,la regulacióncardiovasculary endocrina,el nivel
derespuesta,emociones,conocimientoy recepeióndel dolor. (Tabla2)
LOCALIZACION
Terminalescentralespresinápticasadrenérgicas
Terminalespresinápticascolinérgicas
Terminalespresinápticasserotoninérgicas
Gangliossimpáticos
Terminalescentralespostsinápticasadrenérgicas
Autorreceptoressomato-dendríticascentrales
NA
AcH
de 5HT
FUNCION
Inhibición deliberaciónde
Inhibición deliberaciónde
Inhibición de liberación
Hiperpolarización
Hipotensión,bradicardia,sedación,
analgésia
Inhibición del impulso
Tabla2. Funcionesfisiológicasasociadascon los alfa-2receptoresen el SNC
La adrenalina,noradrenalinay otrascatecolaminas,liberadasde la mé-
dulaadrenal,alcanzansus lugaresde acciónen el lechovasculary tienenun accesoredu-
cido a las estructurasextravasculares.
Las neuronasnoradrenérgicascerebralestienenunadistribuciónestructu-
ral específicay han sido consideradascomo “conductores”que trasmitensusseñales
desdesusterminales,mediantela liberaciónde noradrenalinacomotransmisor.En fisio-
logía estavisión de la transmisiónde impulsosestáaceptaday los sistemasfuncionales
sonclasificadosde acuerdoa su transmisorquímico.
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Despuésde launión con el receptor,los compuestosquímicosexógenos
puedenteneractividadesdiferentes:
- Agonistastotales: aquellosqueinducenunaactivaciónmáxima
en la respuesta,esdecirtienenalta afinidadporel receptory altaactividad intrínseca
(eficacia).
- Antagonistastotalesque soncapacesde inhibir las respuestas,
presentandoaltaafinidadpor el receptorperosin eficacia.
- Agonistasparcialesquetienenrelativaafinidadporel receptor,
perotienen relativaeficacia.
La clasificaciónfarmacológicaactualde los adrenorreceptoresestábasada
en lapotenciarelativade los agonistasy la afinidadrelativadelos antagonistascomocri-
tenoparala identificacióndel receptor.
HacecuarentaañosAhlquisth(Ahlquisth, 1948) proponela división de los
receptoresmediantelos efectosde las catecolaminasen diferentestejidosen dossubtipos
alfay beta.
La potenciarelativade quinceaminassimpaticomiméticasparaproducir
lipolisis, estimulacióncardiacay relajaciónde la musculaturalisa y bronquialdetermina
que los adrenorreceptoresbetaseandivididos en los subtiposbetal y beta2.
Los adrenorreceptoresalfa fueronen un principio clasificadosen dosca-
tegoríasalfal- y alfa-2 basándoseen su localizaciónanatómicay funciónfisiológica. En
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estaclasificaciónlos alfal son los clásicosreceptorespostsinápticosque medianla vaso-
constriccióny otrosefectossimpáticosalfaadrenérgicos,mientrasquelos adrenorecepto-
resalfa-2 queestánlocalizadospresinápticanientesonautorreceptoresinhibidoresqueres-
pondena lapresenciade noradrenalinaen el espaciosinápticoe inhiben la posteriorlibe-
racióndel neurotrasmisor(L~ger 1974) Sin embargo,estudiospostenoresrevelaronla
existenciade receptorespostsinápticosalfa2en diferentestejidos. La clasificaciónfue
posteriormentedesarrollada(S~rke1981) usandola potenciarelativade los agonistasy en
particularla relativaafinidadde los antagonistas.Posterioresexperienciasdemostrar~’n la
existenciade adrenorreceptoresalfa-2postsinápticosen algunostejidos,con lo quela cla-
sificaciónanatómicapierdesuvalidez.
Fig.6 Subgruposde adrenorreceptores
Los betaadrenorreceptoresactúanatravésdela activacióndel Adenilato
ciclasaqueaumentalos nivelesde AMP cíclico,Los alfa-I adrenorreceptoresaumentanla
cn~
A
111
al a2
22
movilizacióndel calcio intracelular.El mecanismode los adrenorreceptoresalfa-2 puede
serdiferenteen diferentescélulas:regulandolos canalesdelcalciovoltajedependienteen
las células musculareslisasy en las neuronasperoen algunascélulas actúandisminu-
yendoel AMP cíclico. (De Langen1980, Exton 1985).
Regulación de la liberación de transmisoresalfa y beta
LaNoradrenalinaescapazde inhibir su liberacióna travésde los recepto-
resalfa-2 presináticos.Esteefectolocal regulade formasimilar la cantidaddetransmisor
liberadoporlos impulsoseléctricostransmitidosa lo largode lamembrananeuronalhacia
la terminaciónnerviosa(Langer,i974) Esto Ultimo ocurrecon la mayoríade los neuro-
transmisoresde las diferentesneuronas.La regulaciónpresipnápticano selimita a la au-
toinhibición porel propio transmisorneuronal. En principio hay tresfuentesadicionales
de regulaciónque seseñalanen la figura7
23
Figura7: Fuentesde regulaciónpresináptica
1.- Mediadoresformadoslocalmenteen los tejidosposterioresa la unión. puri-
nas,prostaglandinas,histamina...etc
2.- Otros neurotransmisoresde las neuronasadyacentesAcH queinhiben la libe-
racióndela Noradrenalina
3.- Sustanciasquellegana los tejidosdesdela sangre.hormonas,catecolaminas
circulantes,fármacos
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USOS TERAPEUTICOS DE LOS FÁRMACOS ADRENERGICOS ALFA2
ADRENERGICOS
Perspectivashistóricas de los receptoresalfa-2
Las accionesde la adrenalina,hormonaadrenaly neurotransmisorcentral
y de la noradrenalina,neurotrasmisorcentraly periféricosimpáticoestánmediadospor
los receptoresalfa-E alfa-2y por los adrenorreceptoresbetaadrenérgicos.Ensuma,exis-
tenunagran variedadde fármacosqueproducensusefectosal interaccionarcon estosre-
ceptores.
Los agentesagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2, la cío-
nidina y el guanabenz~hansidoutilizadosparael tratamientode la hipertensión.Tambiénla
clonidinasehausadoaplicandolalocalmenteparael tratamientodel glaucoma.El míanse-
rin, fármacoantagonistade los receptoresadrenérgicoalfa-2esun efectivo fármacoanti-
depresivo.La utilidad de otros antagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2 esta
siendoobjeto de un intensoestudio.Recientementelos agonistasalfa-2handemostradosu
capacidadparamejorarlos defectosconigtivosquepresentanlos primatesno humanos
seniles,lo que sugierequeestosfármacospuedenayudaren el tratamientode pacientes
con la enfermedadde Alzheimer (Amsten,1985)
Durantelos últimos 15 añosse hanrealizadoimportantesprogresosen el
conocimientode los receptoresalfa-2adrenérgicos.Uno de los inconvenienteses,quege-
neralmenteseha realizadoel estudiode la unión al receptory el estudiodel mecanismo
bioquímicode accióndeunamaneraindependientey más rápido que el estudiode sus
funcionesfisiológicas.Si bienestaclaroquela densidadde los receptoresalfa-2estaregu-
ladaporvariosfactores,esnecesarioun buenconocimientodela significaciónfisiológica
25
deestaregulación.Ladeterminaciónde la secuenciaprimariade los receptoresadrenérgi-
cosalfa-2desdeel cDNA puedeservir paramejorarestehecho.
El fármacoprototipodelos receptoresagonistasalfa-2clonidina,seha
usadoparael tratamientode la hipertensión,profilaxis de las migrañasy comopaliativo
del síndromedeadicciónen los pacientesadictosa la heroína.(RUdd1985). Muchospacien-
tesutilizan clonidinacomoagenteantihipertensivo;peroseha descritoqueproduceefectos
soporíferos,aunqueesto pudieraserutilizadocon fines terapéuticos.Los efectosque so-
bre el SNC producela clonidinapuedenserutilizadosen el tratamientode la ansiedadpa-
tológica, comounaalternativaa las benzodiacepinas,apareciendoasíquedosisbajasde
agentesagonistasalfa-2 poseenverdaderaspropiedadesansiolíticasen el hombre.
(HoehnSaric11981,Redmond1982)
Alfa-2 adrenorreceptoresy anestesia
El interésactualen el usode los alfa-2agonistasadrenérgicosenaneste-
siología vienedadopordosobservacionesclínicas:primero,quelas accionesde laxila-
cinausadaen veterinariadesdehacemuchotiempocomoanalagésico-sedante,sondebidas
ala activacióndelos receptoresadrenérgicosalfa-2 (Clough i9Si).; y segundoporla obser-
vacióndequela clonidinapotenciala anestesiacon halotanoen conejos.Q<aukinen1979)•
El usode clonidinacomopremedicaciónantesdela anestesiageneralcon
halotanoy otrosagentesanestésicosvolátiles ha sido investigadoen animalesde ex-
perimentacióny en el hombre.La clonidinareducelas dosisde anestésicosinhalatorios
necesariasdeunaformaclaraen varios modelosanimales.(BIOOr 1982)Bloor observoque
el uso de 5-20pg/Kg reducela ConcentraciónAlveolar Mínima de halotanoen un 40-
50%. En otraexperiencia(Ma~ 1987) secompruebaque el usodeclonidinareduceen un
26
40% la CAM del halotaneen la rata. En el hombrela clonidinaadministradaanteso du-
rantela anestesiageneralreducesignificativamentela dosisde otros fármacosanestésicos
(barbitúricos,analgésicosnarcóticosy anestésicosvolátiles)contribuyendoa mejorarla
estabilidadhemodinámicadurantey despuésde la cirugía,atenuandola respuestasimpá-
tico-adrenala los estímulosnocivosque seproducendurantela anestesiay la cirugía
(Ohignone 1986, 1987, Flacke 1987, Longnecker1987, Orko 1987), Una partede la reducciónen la
dosisde anestésicospuedecontribuira la inhibición selectivade estímulosnocivosanivel
espinal.(Fleetwood 1985. CaIvilIoi986)
Las propiedadesansiolíticasy sedantesde laclonidinadebenserconside-
radascomo ventajasquefavorecensu usocomoagenteparalapremedicación(Flacke1987>
presentándosecomoefectocolateralla apariciónde bradicardia(Racke1987,Orko 1987)
El mecanismopor el cual los agentesagonistasde los receptoresalfa-2
adrenérgicospotencianlos efectosde los agentesanestésicosvolátilesno estátodavíamuy
claro,dehechotodavíano estáclaroel mecanismode acciónde los agentesanestésicos
volátiles.Pareceserqueel halotanoactivade unamanerareversiblelos canalesde K+
causandohiperpolarizacióny depresiónde la excitabilidadneuronal(NicoIl 1982) . Los
agentesagonistasalfa-2 producenaumentossimilaresdeK+ inhibiendola conducción
neuronal(Aghajanian1982,Noril’ 1985) aunqueutilizandotipos distintosde receptores,hecho
quesedemuestrapor la inutilidad de los antagonistasalfa-2 pararevertir la anestesiacon
halotano(Bloor 1982)
Adrenorreceptoresalfa2 y nivel de respuesta
El nivel de respuestacomprendeactivaciónmotora.El aumentode la re-
actividaden diferentesregionescerebralesva acompañadopor respuestasautónomas,
27
comosonel aumentode la frecuenciacardiacay respiratoriay dela presiónarterial,y esel
resultadode la estimulaciónexterna.
Electroencefalográficamenteel estadode alertaseobservacomounade-
sincronizaciónde laactividadcortical. Estoestareguladopor variosmecanismoscerebra-
les, queincluyen la formaciónreticularquemástardefue dividida en areasconacciones
específicas.Estasareaslocalizadasen el tallo cerebralrecibeninformaciónsensorialy au-
mentanel nivel de respuestacerebralparatrasmitiríaal cerebroanterior(Neocortex,gan-
glios basales,sistemalímbico) víatálamo.
Algunosnúcleosdentrode la formaciónreticulartienenproyeccionesdi-
seminadashaciael cerebroanteriory atravésde estasproyeccionessemodulasuactivi-
dad,aumentandola recepciónsensorial,conscienciay respuestamotora.
El nivel de respuestasedefinecomola reactividaden las regionescere-
bralespor las cual estas,puedenreaccionarnormalmenteaestímulosexternoso internos.
La regulación del nivel de respuestase realiza a través de varios sistemasparalelos que
utilizan diferentesmediadoresquímicos.
La sedaciónesunadisminucióndel nivel de respuesta,cuandoestase
producedisminuyeel comportamientoespontaneoy las reaccionesalos estímulos.En un
animalsedadola trasmisióndel dolory las reaccionesfrentea esteestánatenuadas,por lo
queesdifícil discernirsi la analgesiasedebeaun verdaderobloqueode los canalesdel
doloro a unadisminucióngeneraldel nivel de respuesta.
El nivel de respuestaesmásalto debidoa los mecanismosnoradrenérgi-
cos, dopaminérgicose histaminérgicos(Monti.1982,Lin 19~).La trasmisiónserotoninérgica
28
y colinérgicajuegantambiénun importantepapelen la regulacióndel nivel derespuesta.
Varios neuropéptidospuedenactuartambiéncomomoduladoresen conjuncióncon los
trasmisoresclásicos.
Debidoal hechode quelas lesionesneonatalesen estazonano conducen
a grandescambiosen el nivel de respuestaen el momentodela lesióno desuvida poste-
rior, sepodriadeducir, quela manipulaciónfarmacológicadeuno solo de estossistemas
de trasmisiónnoperjudicariagravementelos mecanismosde alerta.Los antihistaminicos
Hl producen sueñoy los antagonistas de los receptores de dopamina pueden inducir
sueñocuandoseadministraen elevadasdosis(mecanismodeacciónde los neurolepticos).
Es un hechoquelos agonistasalfa-2inducensedacióny analgesia.La sustanciaclásica
clonidinainducesedacióndosisdependienteen diferentesespecies(KIeinIogeI. 1975,Putkonen
1977), la xilacina(Hsu 1981)otro agonistade los receptoresadrenérgicosalfa-2 esamplia-
menteutilizadaen veterinariaporsu potenteacciónsedante.
La acciónsedantede los fármacosagonistasde los adrenorreceptores
alfa-2tras suadministraciónsistémica (Cedarbaun1976)o microinyección(Cedarbaun,1977,De
Sarro1987)sesueleatribuir a su capacidadparaactivarlas neuronasdel Locus coeruleus
(LC) que estásituada en la parte baja del tallo cerebral. Esteefectosebloqueapor los an-
tagonistasde los adrenorrecptoresalfa-2 comoel piperoxan(Aghajanian,1977) Pareceser
quelas neuronasdel LC estánsujetasa un mecanismode controlinhibitorio mediadopor
los receptoresalfa-2.
La estimulacióneléctricadel LC conduceal estadode alerta,y debidoa
queel estímulosensorialprincipalmenteel dolor, activalas neuronasdelLC (Korff,i974), el
conceptode un sistemade activaciónreticularascendente(Momzzi,1949) estárepresentado
porel LC. La clonidinaadministradaporvíaintravenosareducela activaciónespontanea
29
del LC perotambiénla respuestaaéstimulossensoriales,mientrasquelos antagonistasde
los adrenorreceptoresalfa-2tienen el efectocontrario.
No existecontrolvirtual del cerebroanteriorsobreel LC y por lo tantoel
aprendizaje,memoriay emocionescomola ansiedadno puedeninfluir en la reactividaddel
LC <A~on-Jones1987)• El LC tiene prolongacionesdiseminadashaciael cerebroanterior
(Moore1979)y su estimulaciónaumentael contenidodel AMP cíclicoen la cortezacerebral
(Korf, 1979). La aplicacióndirectade noradrenalina(Quach,1978)o metoxamina(agonista
alfal) sistémicaaumentalos nivelescorticalesde AMP cíclico, efectoqueescompleta-
mente bloqueadopor la clonidina. En el sistemalímbico, sin embargo, los receptoresno-
radrenérgicosquemedianel aumentodel AMI” cíclico, no sonlos receptoresalfatípicosy
las respuestasestimuladorassonbloqueadasporel propanololqueesun betabloqueante
(Mobley ,1979)
Los receptoresalfa 2 seencuentranen las terminacionespresipnápticasde
las neuronasnoradrenérgicasy otrasneuronas.La liberacióndenoradrenalinade las ter-
minacionesnerviosasinhibe estasterminacionespormediode un mecanismode autorre-
ceptoresinhibitorios quepuedenserbloqueadosporbloqueantesalfa-2comoel piperoxan
(Cedarbaunt1976)o porla yohimbina, perono porbetabloqueantes.Laclonidinay los com-
puestosafines a la midazolinadisminuyenel intercambiode noradrenalinaen el
SNC.(Anden,1970), esteefectosedebeevidentementea los adrenorreceptoresalfa-2ya que
estasaccionesson contrarrestadopor la yohimbina,el piperoxany la tolazolinaperono
por el antagonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-2,prazoxin(Fajnebo,197i,Starke
1973)• La administraciónde yohimbinainduceal estadode alerta(1~~iPavuoñ,1980), aparen-
tementeporquehberaa las neuronasdel LC y a las terminalesdopaminérgicasde la au-
toinhibición producidaporla noradrenalinaendógena.
30
Existe tambiénevidenciade la existenciade receptoresalfa2 postsinápti-
cosde altaafinidadenlas neuronasde la cortezacentral.Estosreceptorespostsinápticos
puedenmediarla inhibición de la actividadcorticaly disminuirla atención.La disminución
de la noradrenalinadel cortexfrontal en la ratadisminuyela capacidadparacentrarla
atención(Mason1980)
Los mecanismosde los receptoresde membranahan sidomuyestudiados
comomediadoresde la anestesiageneral.La anestesiasehaasociadosiemprea cambios
enla fluidez y solubilidadde la matrizlipídicadela membrana.Seaumentaríanbastante
las posibilidadesde controlarla anestesia,si se pudierandesarrollaranestésicosgenerales
con accionesespecíficasanivel de receptores.Estosfármacospreferentementeseenfoca-
ríanhaciareceptoresquesesituaranen estructurasdel cerebroanteriorque intervienenen
el nivel de respuesta,como los receptoresde adenosina(PhiIlis 1981) o los receptores
adrenérgicosalfa2.
Se ha descritoen la ratauna interacciónentrelos mecanismosnora-
drenérgicosy de la anestesiacon barbitúricos(Mason,i980)~ El bloqueode los receptores
betaadrenérgicosaumentael tiempode sueñodespuésde los barbitúricos.Seobservóque
estono eradebidoa las propiedadesestabilizantesde lamembranasinoaun bloqueoes-
pecíficode los receptoresbeta-2.Es muy posibleque posterioresinvestigacionessi-
guiendoestalineapuedanconduciraconceptosnuevossobrela induccióny recuperación
anestésica.
31
Mecanismos moleculares de la acción anestésicade los agonistas
de los receptoresadrenérgicosalfa-2
Recientesinvestigaciones,describenlos mecanismosmolecularesdel pa-
pel de estosreceptoresen la acciónanestésica.Parecequela capacidaddelos agonistasde
los adrenorreceptoresalfa-2 paradisminuir las necesidadesde los anestésicos,estárela-
cionadacon susefectosde inhibidorescentralesde la neurotransmión(Maze 1987) Esta
afirmaciónsebasaen el papelreguladorde la neurotransmisiónnoradrenérgicaen el
gradodeanestesia(Mueller,87,.Johnston,75)• Sin embargo,esposibleunanuevaexplicación
paralasaccionesanestésicay analgésicade los agonistasalfa-2.
La reduccióndelas necesidadesde anestésicosvolátilestrasla utilización
deAzepexole,agenteselectivoagonistaalfa-2,seproducede maneradosis-dependiente,
llegandoinclusoadisminuir el 85% de la CAM del halotano(M~e.1988)~ La acciónde re-
ducciónsobrela CAM delazepexole,puedeserbloqueadacon idazoxan(antagonistaalfa-
adrenérgico),perono porla naloxonaun antagonistade los receptoresopiáceos.Ladis-
niinucióndosis-dependientede la noradrenalinacirculantequeseproducepor laadminis-
tracióndel azepexoleno parecesersuficienteparaproducirunadisminuciónde la CAM en
un 85%, ya quela interrupciónde todoslos caminosnoradrenérgicoscentralessolo re-
duceen un 40%la~ Roizen, 1978)
La administraciónde medetomidinaproducetambiénunareducciónen la
CAM del halotano(VickerY.1988). Igualmente,lautilizacióndedexmedetomidinaen ratas
disminuyede maneradosis-dependientela CAM anestésica.
En un estudiorealizadoparadeterminarlos mecanismosen los caminos
monoaminérgicosmediadospor laacciónde la dexmedetomidinaen ratas,los animales
fuerondepleccionadosde catecolaminascentralescon DSP-4o 6-hidroxidopamina.Estas
32
rataspresentaronuna CAM un 40% másbajaquela del grupocontrol,perodespuésde la
administracióndedexmedetomidina,seproduceunadrásticareducciónde nuevoendicha
CAM. Estosdatossugierenquelos mecanismosquemedianen la reducciónde la CAM
porla administraciónde agonistasalfa-2 puedenserdebidosa factoresde los receptores
presinápticosalfa-2en las neuronasnoradrenérgicas.(SeSal.1988>
La dexmedetomidinaproduceun efectohipnótico dosis-dependiente.
Usandoantagonistasde los receptoresadrenérgicos,se establecela implicaciónde los
adrenoreceptoresalfa-2centralesen estaacciónhipnótica,quenoestamediadaporlos re-
ceptoresadrenérgicosalfa-2 periféricosu otrosadrenorreceptorescentrales(Aan¶~d989) La
dexmedetomidinatiene efectohipnótico. Las propiedadesanestésicasde ladexmedetomi-
dinasondebidasa la selectividadporel isorreceptor(alfa-2C10o alfa-2 C4) (Regan.1989)
Los mecanismosmolecularesde analgesiay anestesiageneralson desco-
nocidos.Los agonistasadrenérgicosalfa-2representanunanuevaespeciede agenteship-
noticos-anestésicosdebidoasu selectividadpor lugaresespecíficosdeunióny a los sis-
temasrecientementedescritosde la trasmisiónde laseñala travésde lamembranaporel
cual, estoscompuestosejercensus respuestasbiológicas.Estascaracterísticashanfacili-
tadounacaracterizaciónsistemáticade los compuestosmolecularesinvolucradosen la ac-
ción anestésicade los alfa-2agonistas.(Fig.8).
33
Fig.8: Mecanismopropuestode trasmisión de la señala travésde la membrana,
medianteel cual los agonistasalfa-2ejercensu acciónanestésica:
El agonistaadrenérgicoalfa-2seuneal isorreceptorpostsinapticoalfa-2-
C4. Lo queinduceun cambioen la conformaciónen la toxina pertussis(PTX), proteina
sensiblea unirsea un nucleotido de guanina(G-Proteina),de tal forma que el GDP
(guanosin-difosfato)unido en la subunidadalfa de estaO proteinaessustituidoporel
GTP(guanosin-trifosfato).Estauniónregulael canalsensitivo4 aminopiridina,biendi-
rectamenteatravésde la Oproteinao indirectamentepormediodeun cambioen laactivi-
dadde un enzimaefectorquecambiael contenidointracelularo la actividadde un segundo
mensajeroque regulaunacascadabioquímicaquemodulael canal iónico de la4 aminopi-
ridina.
Agomsta4-AP ionsensitvo
xl
Agonistar
o20 mensajero
34
Dolor
Laclonidinay la xilacinatienen efectosantinociceptivosquesoncontra-
rrestadosporelantagonistade los adrenorreceptoresalfa-2idaxozan(Nolan,1987) En otro
estudioseencontróque tanto los agonistasalfa2comolos alfa 1 sonantinociceptivosy
sus efectossonbloqueadosporel antagonistaalfa-2 idazoxany por el antagonistaalfal
WB 401 respectivamente(Hayes,1986)
La conclusiónde estostrabajosesquetanto los receptoresalfa-1 como
los alfa-2puedencontribuir en los efectosanalgésicosdelos compuestosnoradrenérgicos,
mientrasqueen el mismoestudiosevio quesolamentelos agonistasalfa-2inducenseda-
clon.
La noradrenalinainhibe la trasmisiónde los impulsos nociceptivos
cuandoseaplica iontoforeticamenteen las intemeuronasdel astadorsal (Belcher, 1978)o
topicamenteen la médulaespinal (Reddy,1980) Enlaovejala clonidinaintratecalbloqueala
trasmisióndel dolor, hechoque escontrarrestadoporel antagonistaalfa-2idazoxan,pero
no porel antagonistaalfa-1 prazoxino por lanaloxona,lo queindica que esteefectoesta
mediadopor receptoresalfa-2y no porlos receptoresopiáceos(Eisenach.1987)•
Las neuronasdel LC proporcionanun impulsodescendentehaciael asta
dorsal y puedenserresponsablesde la analgesiamediadaporlos receptoresalfa. El LC se
activaporestímulosdolorosos(Korf. 1974), la estimulacióneléctricadel LC induceanalge-
sia (MargaIit.1979)porunainhibiciónde las neuronasdel astadorsal
Mientrasque laanalgesiainducidaporla estimulacióndel LC puedeser
antagonizadaporla naloxonaindicandola intervenciónde encefalinaso mecanismossimi-
lares(Margalit, 1979*), la inhibición de las neuronasdel astadorsalproducidaporla estimu-
35
¡acióndel LC no estainfluenciadapor la Naloxona.A nivel espinalel control del dolor
mediantelos mecanismosnoradrenérgicosy opiáceossonindependientesuno del otro.
El controldescendentede la trasmisióndel dolor por la 5-hidroxitripta-
mina de las neuronasdel núcleodel rafees bienconocido.La administraciónde noradre-
nalina en el rafe cerebralinhibe la proyecciónde las neuronassobreel astadorsal.
(Behbehani,1981) La administraciónde fentolaminadisminuyela trasmisióndel estímulo
nonioceptivo.Estoimplica quehay unareacciónantagónicaentrela noradrenalinay la 5-
hidroxitriptaminaanivel del tallo cerebral,mientrasquetienenacciónsinérgicaa nivel de
lamédulaespinal.
Efectos regulados por los receptoresadrenérgicoscentrales
La estimulaciónde los receptoresalfa-2 adrenérgicosde la médula
ventrolateral inducela disminucióndel tonosimpático,lo que semanifiestacomo una
reducciónde la presiónarterialacompañadade bradicardia(Schmitt,1971, Kebinger1978,Van
Zwieten 1983) Los estudioscuantitativosde la relaciónestructura-actividadhandemostrado
unaexcelentecorrelaciónentrela potenciade los agonistasde los receptoresadrenérgicos
alfa-2y la reducciónde la presiónarterial
La administraciónintravenosade los agentesagonistasdelos receptores
adrenergicosalfa-2produceunarespuestapresorainmediataqueestácausadapor laesti-
mulaciónde los receptoresadrenérgicosalfa-1y alfa-2periféricosarteriales(Ruífolo, 1982)
Estarespuestasehaobservadotambiénen el hombretrasla administraciónintravenosade
clonidina(Onesti.1971), Estarespuestageneralmenteesde cortaduracióny estáseguidade
unahipotensiónque esel resultadode la estimulacióna nivel centralde los receptores
adrenérgicosalfa-2. En cuantoa la frecuenciacardiaca,estadisminuyeinmediatamente
despuésde la administracióny continuareducidadurantetodoel tiempode accióndelfár-
36
maco.Si estees administradodirectamenteen el sistemanerviosocentral , la respuesta
presorano seobserva(RUffoIO.1982a,b),La bradicardiaasociadacon laaccióndelos agentes
agonistasde los receptoresalfa-2,puederesultaren partedesuacciónperiféricapresináp-
tica enel corazón(Drew, 1976,Misu, 1982)
A la vezquela administraciónde fármacosagonistasde los adrenorre—
ceptoresalfa-2reduceel tono simpático,puedenaumentarel tono parasimpático.Estose
ha demostradocon la potenciacióndel reflejo de bradicardiainducidaporla administración
intravenosade un agentepresorcomo la angiotensinaII (Kobinger,1978,Connor,1982) Esta
acciónrequierela penetraciónde los agentesagonistasalfa-2 en el SNC (Kobinger.1978),
perosulugardeacciónpreciso,no hasidotodavíaestablecido(Gillis, 1985)
Los receptorespostganglionaresalfa-2estánpresentesen las fibras lisas
vascularesarteriales,lo que sehademostradoevidenciandola respuestavasoconstrictora
producidapor laadministraciónintravenosade fármacosagonistasdelos receptoresalfa-
2. Estarespuestaestáproducidapor la altaselectividaddelos agonistasde los receptores
adrenérgicosalfa-2comoel B-HT 920, B-HT 933 y UK 14,304 y esbloqueadacompeti-
tivamentepor los antagonistasselectivosde los receptoresadrenérgicosalfa-2comosonla
rauwolscinay el idazoxan.Perosin embargo,el prazoxin,un antagonistaselectivode los
receptoresadrenérgicosalfa-1,escompletamenteineficazparael bloqueode estaacción
(Beraley, 1977. Docherty,1979,Drew,1979)
La activaciónde los receptoresalfa-2produceefectoscomo son: seda-
ción,analgesia,disminuciónde la ansiedad,hipotensión,bradicardia,hipotermia,in-
hibición de las funcionessecretorasy motorasdel tractogastrointestinal
El importantepapelquesobrela regulaciónde la vigilanciade las neuro-
nasnoradrenérgicasen el Locus Coeruleusesmuy conocido(Stem~rg,1986)~ Los ago-
37
que sehademostradoen variasexperienciasusandodiferentesestímulosdolorosos
(Paalzow1982)
Los lugaressensitivosnoradrenérgicosrelacionadoscon laanalgesiahan
sido localizadosen lamédulaespinaly en los centrossuperioresincluidoel locuscoe-
ruleus(Stemberg1986) El locuscoeruleusreciveinervacióndirectamentede las rutasdel
dolor en lamédulaespinaly en los núcleosnerviososcraneales.
Los mecanismoscentralesnoradrenérgicos,especialmenteel hipotálamo
esimportanteen el controlde la temperaturacorporal.Los agonistasalfa-2producen
hipotermiadosis-dependienteen rata (Livingston 1984,Virianen1985)
Los adrenorreceptoresalfa-2regulannumerosasfuncionesgastrointesti-
nalesincluyendola motilidad intestinaly la secrecióngástrica.Estasrespuestasestán
mediadaspor los adrenoreceptoresalfa-2 localizadosen las terminacionesnerviosas
colinérgicasperiféricasy en el cerebro.La activaciónde los receptoresinhibe la libe-
racióndeacetilcolina(DíJoseph.1984)
38
Perfiles farmacológicosde la xilacina
39
Químicamentela xilacinaes: Clorhidratode 5, 6-dihidro-2 (2,6-xilidino)
(dimetil - fenilamina) - 4H - 1, 3-tiacina
Farmacológicamentela xilacinaseclasificacomofármacoanalgésicoy
sedante.Presentaalgunascaracterísticassemejantesa la morfina, pero no produce
efectosexcitatoriossobreel SNC. Estudioselectroencefalográficossugierenqueeste
fármacoactivalos alfa-adrenorreceptorescentrales.
La xilacinaesun agentealfa-simpaticomiméticocon potenteacciónanti-
nociceptivao analgésicay comosu efectoesantagonizadoporla yohimbinaqueesun
agenteantagonistade los receptoresalfa-adrenérgicos,pareceque estefármaco
CH3
CH3
NH
Fig.9 Estructuraquímicade la xilacina
40
ejerceaquísus principalesacciones, aunquesuafinidad por los receptoresalfa-2
adrenérgicoses100 vecesmenorque la detomidina(Vi~nen, 1985)
La xilacinaproduceunamarcadareducciónen la motilidadde propulsión
del intestino (Adams, 1984,Roger,1987.Rutkowski,1989) inducehiperglucemia<Angel.1988),
efecto queestamediadopor la estimulaciónde los receptoresalfa-2localizadosen las
células betapancreáticas,las cualesinhiben la secreciónde insulina.
La xilacina aumentael volumen de la diuresis,ocurriendoel máximo
flujo entreel minutotreintay sesentadespuésde su administración.
Laadministraciónde xilacinaalterala termorregulaciónproduciendoun
aumentotransitoriode la temperatura.Tambiénaumentael tono uterinoenhembras
aunqueno ha sido demostradoqueproduzcaabortos(Ratila, 1988)
Se metabolizaen el hígadoy susmetabolitosseexcretanpororina(G~ia
Villar, 1981)~ La administraciónintravenosaproduceunosrápidosefectos,debidoa su
alta afinidadlipídicay rápidaentradaen el cerebro.El picode efectoseobtienealos3-
5 minutos y la semividaen plasmaesaproximadamentede45 minutos
La xilacinatambiénoriginarelajaciónmuscularporinhibiciónde la tras-
misión intraneuronalde impulsosanivel centraldel SNCy presentaefectoeméticoa
travésde un efectoestimulantedirectosobreel centroemético
41
Perfiles farmacológicosde la detomidina
42
Las interaccionesde la detomidinasobrelos adrenorreceptoresha sido
estudiado“in vitro” utilizandopreparacionestisularesaisladasy metodologíade unión a
los receptores.
Ladetomidinaesun compuestoconpotenteafinidady altaselectividad
por los adrenorreceptoresalfa-2, quecombinasualtasolubilidadlipídica consiguiendo
unarápidapenetraciónen cerebro,esrápidamentemetabolizadaen metabolitosinactivos,
siendoladuraciónde suaccióndosis-dependiente
Seha vistoque la estimulaciónporla detomidinade los receptoresalfa-2
en el cerebro,inducenun modelocaracterísticode respuestasfarmacodinámicasqueinclu-
yen sedación,analgesia,bradicardiae hipotensión
Fig. 10 Estructuraquímicade la detomidina
43
El efectomásaparentedeestefármacoesla facilidadparaproducirseda-
ción y disminuir el nivel devigilancia. La sedaciónque produceladetomidinahasido
cuantificadamediantemodelosanimalesclásicos,comoporejemploel alargamientodosis
dependientedel tiempode anestesiainducidopor barbituricosen ratones(Virtannen,1985)
La detomidinatienepotentesefectosantinoci4ceptivos,dosisdependien-
tesenmodelosexperimentalesen los quese utilizan distintosestímulosdolorososen ratas
y ratones.
Estudiosparala determinacióndel poderanalgésicode estefármacoreali-
zadoscon ratonesdeterminanquedosisde 30 pg/kg inducenrespuestaspositivasen la
inhibición del test de Kosterdel ácidoacético(MacDonald,1989), aunqueun problemaim-
portanteen estaspruebasesla dificultadparadistinguirentrela verdaderaanalgesiay la
incapacidadde reaccionaral estímulodoloroso.Aunquecon las dosisque aumentanel
umbralnoc4ceptivono semanifiestansignosde depresión,lo que indicaqueseproduce
unaverdaderaanalgesia
Todoslos agonistasalfa-2inducenun patróndecambioscaracterísticos
en el sistemacardiovascular, bajasdosisde Detomidinadisminuyenla presiónarterial y
la frecuenciacardiaca(Savola,1985); si se aumentanlas dosisel componentepostsináptico
vasoconstrictorrestauraparcialmentela presiónarterial,aunquela frecuenciacardiaca
permanecedisminuida
La detomidinainducehipotermiaqueen el casode la ratapuedellegara
serde30C pordebajode la temperaturanormaldel animal(MacDonaid,1~)~ Ladetomidina
administradaa bajasdosiscausahipotermiaque puedeserbloqueadacon el antagonista
yohimbinay a dosismásaltasla temperaturavuelveasernormalo superiora la normal.
44
Variosestudioshan demostradoque la detomidinaescapazdeproducir
midriasis en rata a través de la estimulaciónde los adrenorreceptoresalfa-2 (Hsu
1981,Virtannen 1985)
45
Perfiles farmacológicosde la medetomidina
46
La medetomidinaesun derivadometiladodela detomidina
Es un nuevocompuestocon unagranactividadselectivasobrelos alfa-2
adrenorreceptoresque presentapropiedadessedantesy analgésicasen los pequeños
animales.
El perfil de la medetomidinacomoun agonistaalfa-2adrenoreceptorha
sido estudiadoutilizandomodelos“in vivo” e “in vitro”. Experienciasdeuniónalas
membranascerebralesde la ratahandemostradoquela medetomidinatienealtaafini-
dad frentea los receptoresalfa-2 y bajaafinidad por los receptoresalfa-1 (Virtanen
1988a)~ De estosresultadosesposiblecalcularuna relaciónde la selectividadalfa-
2/alfa-1, y esposibleobservarque es muchomásaltoparala medetomidina(1620),
queparaladetomidina(260), y queparala xilacina(160).
NCH3
CH3
Fig. 11 Estructuraquímicade la medetomidina
47
Perfiles farmacológicosdel atipamezol
48
El Atipamezolesel(4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H - imidazol hidroclo-
ridratoMPV-1248; FarmosUroupltd.)
Fig. 12 Estructuraquímicadel atipamezol
Es un nuevo, potentey selectivoagenteantagonistaalfa-2queescapaz
decontrarrestarlos efectosde la medetomidina,xilacinay detomidina.El atipamezol,no
parecetenerotras interaccionessignificativasanivel de receptor,siendomáspotentey se-
lectivo en los modelosfarmacológicosy en animalesde laboratorioqueel idoxazany la
yohimbina.
Durantelos últimosañossehanhaido acumulandodatossobreel usode
antagonistasalfa-2par la reversiónde los efectosanestésicoso sedantesinducidospor los
agentesagonistasalfa-2. La yohimbinasolao combinadacon 4-aminopiridinao fisostig-
mina , idoxazan, tolazolinay el analépticodoxapran sehan utilizado en los animales.
(I-Isu. 1985)~ En gatosseha utilizado,yohimbina, tolazolina,prozocinao 4-aminopiridina.
La selectividaden la relaciónalfa-2alfa-E del atipámezol es 200 o 300
vecesmayor queel idazoxano la yohimbinay no tieneactividadsobrelos siguientesre-
N-H
49
ceptores:Beta, histaminérgicos,serotoninérgicos,muscarinicos,dopaminérgicos,
GABAérgicos,opioides,benzodiacepínicos.Igual quelo queocurrecon la yohimbinay la
telazolina,el principal efectodel atipamezolestarelacionadocon un aumentodenoradre-
nalinaanivel central
La administraciónde antagonistasalfa-2 no estaexentade riesgos.(Hsu.
1987)• Frecuentementetrasunaadministraciónintravenosarápidaseproducehipotensióny
taquicardia,aunquesi seadministralentamentey en ladosisadecuadaesmuy raro que
aparezcanreaccionesdesfavorablesen animalessanos.Las posiblesrepercusioneshemo-
dinámicasdesfavorables,irán siendocadavezmenosfrecuentesconformesedesarrollen
antagonistasmásespecíficos.
Es necesario,todavía,continuarcon lavaloraciónde estosantagonistas
antesdepoderutilizarlos rutinariamenteenla prácticaveterinaria.Sedebeconocersi hay
diferenciasentreespeciesy cualesson las implicacionesde estavariaciónen cuantoa la
sensibilidadantelos agonistasalfa-2, con respectoal perfil farmacodinámicodecadaanta-
gonistaalfa-2.
50
1.3Objetivos
51
Los objetivosdeestetrabajopretendendeterminar:
- Accionesde la xilacina, fármacoagonistade los receptores
adrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosen la especieporcina
- Accionesde la detomidina,fármacoagonistade los receptores
adrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosen la especieporcina
- Accionesde la medetomidina,fánnacoagonistade los recepto-
resadrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosen la especieporcina
- Accionesdel atipamezol,fármacoantagonistade los receptores
adrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosenla especieporcina.
52
2. Material y métodos
53
2.1 Material
54
2.1.1. Animales
Parala realizaciónde estetrabajo,seutilizarón30 cerdoscrucede lasra-
zasLandracey LargeWhite, conun pesocomprendidoentre15 y 35 Kg depeso, de 2 a
3 mesesdeedad,sin distinciónde sexo,quesonlos quehabitualmenteseutilizan enel
ServiciodeCirugíaExperimentalde la ClínicaPuertade Hierro.
Estosanimalesfueron vacunadoscontrala enfermedaddeAujezsky y
parvovirosisporcina y desparasitadoscon Oxibendazolcontravermesredondos.Una
vez que son ingresadosen el servicio de colonia de animalesde la ClínicaPuertade
Hierro, fueronestabuladosy observadosduranteunasemanay alimentados“ad libitum”
con piensocompuesto.Previamentea la experienciasufrieronayunode 24horasde in-
gestasoliday 4 horasde privaciónde agua.
2.1.2. Instrumental
2.1.2.1. Anestésico.
Pararealizarla anestesiade estosanimalesseutilizo el siguienteequipa-
miento:
Oxigenoprocedentedela red generaldel hospital
Protoxidode Nitrógenoprocedentede la red generaldel
hospital.
Rotametrosde precisiónparala dosificaciónde Oxigenoy
protoxidode NitrógenoOhmeda-BOC
- Isoflurano( Abboth)
- Vaporizadorde precisióncon compensaciónde temperatura
calibradoparala administraciónde Isoflurano(Ohmeda-BOC)
- Carrode anestesiadotadocon válvulade oxigenodeemergencia
(Ohmeda-BOC)
55
- Carrode anestesiadotadocon válvula de oxigenode emergencia
(Ohmeda-BOC)
- Circuito semicerradocircularpediátricodotadocon dosválvulas
unidireccionales,dispositivocontenedorde cal sodadaparala absorciónquímicade C02
(Ohmeda-BOC),reservoriode 1,5 1. y válvula de sobrepresiónsituadaen bocadepa-
ciente(Ohmeda-BOC).
- MascandeHall
- Tubosendotraquealestipo Portexconmanguitodebajapresión
delos números5 al 6.
- Laringoscopiode palalarga
- Gasasy cintasde fijación
- Catéteresdeteflón tipo Abbocath
- Jeringasde 1,5, 10 y 20 ml
- Agujashipodérmicas.
- Monitor de la concentraciónfinal corrientede anestésicoshalo-
genados(Ohmeda-BOC)y sistemade acoplamientoal circuitoanestésico.
2.1.2.2. Quirúrgico:
Paralas maniobrasquirúrgicasque serealizarónen estaexpe-
rienciaseutilizaron:
- Pañosde campo
- Pinzascangrejo
- Bisturí
- Bisturíeléctrico
- Tijeraslargas
- Tijeras cortas
- Separador
- Disectores
- Portaagujas
- Pinzasde diseccióncon y sin dientes
- Suturasde sedadel numero00
- Gasas
- Suerosalino
- Guantes
56
2.1.2.3. Obtención de valores:
Parala monitorizacióny recogidade los valoresen estaexperien-
ciaseutilizo el siguienteequipamiento:
2.1.2.3.1. Parámetros hemodinamicosy cardiovascularesdirectos:
La medidadelos valoresde estosparámetrosserealizoen unato-
rre integradademonitorizaciónHelliger con entradaparadocecanalesde registrocon
presentaciónsimultaneaen pantallaen formade curva,digitalizandolos valoresmáximo,
mínimoy medioenmm deHg (presiones),latidos porminuto (frecuenciacardiaca)y
1/mm (Gastocardíaco) de cuatrode estos.El equipamientoparala recogidade los valo-
resfue el siguiente:
•Presiónarterial sistólica,diastólicay media:
- Catéteresde teflón montadossobreguíametálica tipo
Abbocathdel numero180
- Llavesde trespasos
- Prolongadoresde linea arterialde polietilenoPortex® de
1,5 m de longitud
- Transductorde impulsosmecánicosaeléctricosHelliger.
- Suerosalinoheparinizado(10Ul/mí)
- Jeringasde 20 ml (Fabersanitas)
•Presiónvenosacentral:
Set “paracateterizaciónvenosaconstituidoporun fia-
dormetálicoflexible, catéterdePVC y catéterdeteflón con válvulaantirretorno,
dotadode unaderivaciónen T” conllave de trespasosparalavado.
57
- CatéterSwanz-Ganzcon 2 vías,unadistal y otraproximal, dotadode
un bajóninflabley un termistoren la zonaterminaldel que seutiliza paraestamedición,
solamentela luz proximal
- Transductorde impulsosmecánicosaeléctricosHelliger.
- Llavesde trespasos
- Jeringasde 20 ml
- Suerosalinoheparinizado.
‘Presión dela arteriapulmonar:
peroseutiliza la luz distal del
- Mismo equipamientoqueparalapresiónvenosacentral,
catéterSwanz-Ganz
‘Presióncapilarpulmonar
- Mismo equipamientoqueparala presiónanterior,pero
lasmedicionesserealizancon el bajón terminalinflado
. Frecuenciacardiaca:
- 4electrodosde pinza
- Electrocardiogramaen derivaciónII
‘Gastocardíaco:
- Parala medicióndel gastocardiacoseutiliza un catéter
Swanz-Ganz,esun catéterde polivinilo flexible quepresentaunamarcacadacincocen-
tímetros, tieneen suinterior doslucesunadistal que terminaal final del catétery otra
58
proximalquedesembocaa unadeterminadadistanciade la primera,presentatambiénun
balónque sepuedeinflar con 1,5ml de airey un termistoren lazonafinal.
- Suerosalinofrio
- Jeringasde SmI
- Ordenadorparael calculodeáreade la curvadegasto
cardiacointegradoen la torrede monitorizaciónquecuentacon un termistorparalame-
dición de la temperaturadel suerofrio.
2.1.3.2 Mecánica ventilatoria.
Parala recogidade los valoresde mecánicaventilatoria: Volumen
corriente,volumenminutoy frecuenciarespiratoriaseutilizo el siguienteequipamiento:
- Espirómetrode Wrigth
- Circuito semicerradocircularde administraciónde agen-
tesanestésicosinhalatorios.
2.1.3.3 Gasometría sanguínea y equilibrio acido-basico:
El materialutilizado fueel siguiente:
- Equipoanalizadordegasesen sangreIL-206
- Jeringasde 2 ml
- Agujasde 19 G
- Heparinasódica
2.1.3.4 Analgesia:
- Pinzamosquito.
59
2.1.3.Fdrmacos:
- Xilacina( Rompun®, LabBayer)
- Detomidina(Domosedan®, Lab. Smith-Kline Beecham)
- Medetomidina(Dormitor®, Lab. Smith-MineBeecham)
- Atipamezol(Antisedan®,Lab.Smith-KlineBeecham)
60
2.2.-Métodos
61
Protocolo experimental:
El procesosepuededividir en tresfases,en la primeraseinduceal ani-
mal a la anestesiay secateterizanla venay arteriafemorales,En la segundaseadminis-
tran los fármacosestudiados.En la terceraseprocesanlas muestrasde sangreparala
determinaciónde las presionesparcialesde los gasessanguíneosy el equilibrio ácido
base.
Se establecieroncincogruposde seis animalescadauno, atendiendoal
fármacoqueselesadministró:
—I
— II
— III
-IV
-V.
Testigo, suerosalinoí.v.
Xilacina adosisde 2 mg/kgi.v
Detomidinaadosisde40pg iv
Medetomidinaadosisde40pg iv
Atipamezoladosisde 200pg iv
TOMA DE VIAS20/o
1,3% TValoresbasalescF/o
Cancentracion finalcorriente Isoflurano
0 2 5
11±
Tiempo
15
1w w w
30 45 60
£11wwTAdmon farmaco
Fig. 13 Esquemadel protocoloexperimental
62
3.2.1 Inducción anestésicay cateterización de vías vasculares
Los animalesfueroninducidosa laanestesiapor vía inhalatoria
con isofluranovaporizadoal 5% en unamezclade oxigenoy protóxido de nitrógeno
30%y 70%respectivamente.Estosagentesseadministranpormediode unamáscarade
Hall adaptadapor un ladoalas fosasnasalesdel animaly porotroa un circuitosemice-
rradocircular.
Unavezconseguidoun planoanestésicosuficientese realizola intuba-
ción endotraqueal,estaserealizócon el animalen decúbitoprono,seprocedioa laaper-
turade labocacon doscintasde gasay con laayudade un laringoscopiode palalargase
visualizóy deprimióla epiglotis,introduciendoun tuboendotraquealrealizandoun giro
de 1800 parasu definitivacolocaciónen la traquea,sellena el balónqueocluyela traquea
con5 ml deaire,secompruebala permeabilidadde la víaaéreay se fija el tubo al maxilar
superior.
Sesuprimeposteriormentelaadministraciónde protoxidode nitrógeno,
seadministraoxigenoal 100%.Cuandoen el monitorde la concentraciónfinal corriente
de isofluranoseestabilizoen 2%, seconectael espirómetrode Wrigth.
Seefectúola cateterizaciónde la venay arteriafemoralesde acuerdoala
técnicasiguiente:
- Se realizaunaincisión de 5 cm. de longitud en la regióningui-
nal, dondetranscurrenestosvasos
63
- Se disecaronambosvasos,colocandodossuturasde sedade
2/0 encadavaso,unaproximal y otradistal, a continuaciónseprocedea la ligadurade
lassuturasdistalesen ambos.
- En laarteriafemoral,a lavezquesetraccionasuavementedela
ligaduraproximalparaevitar la salidadesangreseintroduceun catétertipo Abocath®,
del queposteriormenteseretira laagujaparaevitar la roturadel vaso,seadaptael catéter
de teflóna unallave de trespasosy aun catéterrígido de polietilenoque sellenade suero
salinoheparmnizado,queasuvezestaadaptadoaun transductorqueconviertelos impul-
sosmecánicosaeléctricosqueseránregistradosen la torre integradade monitorización.
- En la venafemorala lavezquesetraccionasuavementede la li-
gaduraproximal paraevitar la salidade sangreseintroduceun fiador metálicoflexible
sobreel queseinsertaun catéterde PVC con punta,sobreel queva montadoun catéter
de teflón del numeroSG, quetieneen un extremounaválvulaantirretornoy unallave de
trespasos,posteriormenteseretiranel fiador metálicoy el catéterdePVC, de manera
queen la venasoloquedael catéterde teflón, quepermitequea travésde la válvulase
puedainsertarel catéterSwanz-Ganz.La colocaciónde estecatéterserealizaobservando
enla torredemonitorizaciónlas presionesquesetrasmitendesdelaparteterminalde di-
cho catéter,con arregloala técnicasiguiente:
- Selavancon suerosalinoheparinizadolas lucesproximal y distal del catéter.
Se adaptandosllavesde tres pasosa las entradasde dichaslucesparapoderprocedera
sulavado.Seconectaun transductordepresiónala luz distal y la escaladel monitora 1
mm de Hg porcm depantalla.Seefectúael calibradoaO y secomienzaaintroducirel
catéter,a travésde la válvula antirretornodel catéterde teflón insertadoen la vena
femoral, primeroseobservala presiónde la arteriafemoral, después,seobservala
64
presiónen la venacava,momentoen que seinfla con 1,5 ml deaireel balón terminal
paraqueseaarrastradoporel torrentecirculatorioa laaurículaderecha,ventrículodere-
cho y arteriapulmonar.
3.2.2 Mantenimientoanestésico:
Una vezcateterizadoslos vasosse infiltra la zonacon lidocainaal 2%,
paraevitar el posibledolorde la incisiónquirúrgicay queasu vezesteinfluya enlos pa-
rámetroshemodinamicosy sedisminuyela concentraciónadministradade anestésico
hastaquela concentraciónfinal corrientesesitúaen 1.3%(aproximadamente1 CAM),
concentraciónquesedejafija hastael final de la experiencia.
Registrode valoresbasales:
Cuandola concentraciónfinal corrientede isofluranoseestabilizaen
1,3% seprocedearecogerlos parámetrosquevamosa considerarbasalesy quesonlos
del puntode partidade la experiencia.Los valoresbasalesrecogidosserelacionanen la
tabla7
- Presión arterial diastólica - Presión arterial media
- Presión de la arteria pulmonar media
- Volumen minuto
- Presión capilar pulmonar
- Volumen corriente
- Frecuencia respiratoria
- Volumen sistolico
- Presencia o ausencia de analgesia
- Rendimiento cardíaco
- Resistencia vascular sistémica
- Presión de perfusión coronaria
- Resistencia vascular pulmonar
- Gases en sangre arterial
Tabla7 Parámetrosestudiados
65
Registrode valores:
Enestafaseserecogenlos valores citadosen la tabla7, a los 2, 5, 15,
30, 45 y 60 minutos
La mediciónde los parámetrosde mecánicaventilatoriaserealizapor
mediodel espirómetrodeWrigth que permiteconocerel volumendegasespiradoo vo-
lumen corriente(VC) encadarespiracióny el volumendegasespiradoen un minuto
(VM).
La medicióndel gastocardiaco(GC) se efectúapor el métodode termodi-
lución, conectandola luz distal del catéterSwanzGanza un ordenadorintegradoen la
columnade monitorización.El principio utilizadoesel siguiente:El ordenadorpormedio
del termistor integradoen el catéter,determinala temperaturasanguíneadel animal,
tambiénconoceladistanciaentreel termistory la salidade la luz proximal del catéter,así
como la temperaturay el volumendel suerofilo quese administrapor la luz proximal.
Porla administraciónde estesuerofilo seproduceunadisminuciónde la temperatura
sanguíneaduranteel trayectode la salidade la luz proximalque esregistradaporel ter-
mistorcon lo queel ordenadorpuedecalcularel volumende sangrequeel corazónbom-
beapor minuto.
La mediciónde la presiónen laarteriapulmonar(PAP) serealizaconec-
tandoun transductorde presióna la entradade la luz distal del catéterSwanz-Ganz,ya
que la salidadistal estacolocadaen dichaarteriay trasmitela presiónexistenteenesa
zonaal osciloscopioquelapresentaen formade curvay digitaliza los valores
66
La mediciónde la presióncapilarpulmonar(PCP)serealizaconectando
un transductorde presión a la entradade la luz distal del catéterSwanz-Ganz,lo que
permiteporel osciloscopioel análisisgráficode la presiónexistenteenesazona,presen-
tandolaen formadecurvay digitalizandosusvalores.A diferenciadela medidaanterior,
estaserealizainflandoel balóndistal del catétercon lo quesolo midela presiónde re-
torno de la circulacióncapilarpulmonar.
La mediciónde la presiónvenosacentral(PVC) se realizaconectandoun
transductorde presión ala entradade la luz proximaldel catéterSwanz-Ganz,cuyasa-
lida estasituadaa nivel de la venacavalo quepermiteporel osciloscopioel análisisgrá-
fico dela presiónexistenteen esazona,presentandolaen formade curvay digitalizando
sus valores.
Las medicionesde presión sistólica(PAS), diastólica(PAD) y media
(PAM), serealizanconectandoun transductorde presión al catéterrígido de laarteria
femoralquequelapresentaen formadecurvay digitaliza los valores
Periódicamentey antesde cadamedición,seprocedeal lavadode ambos
catéteresconunasoluciónde suerosalinoheparinizado(10 U.I heparina/mí)paraevitar
la coagulacióny la posibleamortiguaciónde lasondasdepresióntanto venosascomo
arteriales.
La frecuenciacardiacasemonitorizamedianteelectrocardiografiaen deri-
vaciónII, paralo quese sitúaun electrodoen cadaextremidaddel animal.
Lasmedidashemodinamicasindirectassecalcular~hde la siguientema-
nera:
67
- Resistenciavascularsistémica:
RVS=PAM-PADx8O/GC
- Resistenciavascularpulmonar
RVP=PAP-PCPx8O/GC
- Volumensistolico:
VS = GC x 1000 / FC
- Presiónde perfusióncoronaria
PPC=PAD-PCP
-Rendimientocardíaco
RC = PAS x FC
- Indicecardiaco
IC = GC / kg
La valoraciónde la analgesiaserealizoevaluandola sensibilidadpro-
fundamedianteel pinzamientodel pliegueinterdigital con unapinza.Seanalizóla pre-
senciao ausenciade reacciónfrenteal estimulodoloroso,clasificandola respuestaen
positivao negativa
Pormediode unajeringaheparinizadaseextrajeron2 ml de sangrearte-
rial de formaanaerobiadel catéterinsertadoen la arteriafemoral quefue conservadaen
hielo paradespuésserprocesada
2.2.3. Procesadode valores de presión parcial de gasesen sangre
y equilibrio acido-base:
Lasmuestrasde sangrearterialrecogidaen los puntosdel estudioesprocesada
en un analizadorautomáticode gasesen sangrequeproporcionalos siguientesvalores:
-pH
- PO2
- pCO2
68
2.3. Método estadístico:
El estudioestadísticoseefectúorealizandounacomparaciónmedianteanálisisde
vailanza(ANOVA) entrelos fármacosy un ANOVA comparandolaevoluciónde cada
fármacoenel tiempo.
Posteriormentese realizael “test” de comparacionesmúltiples de Newman-
Keuls. Siempresevalorannivelesde significacióninferioresal 0.05.
Los datos fueronprocesadosmedianteun sistemainformáticoMICROVAX-II,
adscritoal Serviciode Bioestadisticade la ClínicaPuertade Hierro
69
3.- Resultados
70
Los resultadosobtenidosen estetrabajosepuedendividir de la siguientemanera:
• Parámetroscardiovasculares:
- Gastocardíaco
- Indicecardíaco
- Frecuenciacardiaca
- Volumensistolico
- Presiónarterialsanguíneasistólica
- Presiónarteria] sanguíneamedia
- Presiónarterialsanguíneadiastólica
- Presiónvenosacentral
- Presiónde perfusióncoronaria
- Rendimientocardíaco
- Presiónmediaen arteriapulmonar
- Presiónmediaen capilarpulmonar
- Resistenciavascular
- Resistenciavascularpulmonar
• Parámetrosrespiratorios:
- Frecuenciarespiratoria
- Volumenminuto
- PresiónParcialde C02 en sangrearterial
• Analgesia
• Equilibrio acido-basico:
- pH en sangrearterial
Todoslos valoresseexpresanen formade tablay gráficocon los valoresmedios
y el errorestándary tablascon la significaciónestadística.
71
Gasto cardíaco
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
xilacina 3,60±0,62 68+0,6 2,97+06 3 23+0 5 3,50±0,5 3,38±0,5 3 33+0,6
Detomidina 3,22±0,3 2,32±0,22,35±0,2 2,70±0,33 00+03 2,95±0,42,82±0,3
Medetomidi 3 22+03 2,32±0,2 2,35±0,2 2,70+03 3,00±0,3 2,95±0,4 2,82±0,3
Atipamezní 3,58±0,53 47+0,3 3,45+0 3 3 53+0 3 3,68±0,4 3,60±0,3 3,55±0,3
Salino 3 32+05 3,25±0,3 3,12+03 3 42+0 4 3 43+04 3,25±0,4 3,52±0,5
TablaOC 1. Se expresaen litros/minuto
Gastocardiaco1/ni
0’ 2’ 5’
TiemDa
----a--.
—A---
sal¡no
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
15’ 30’ 45 60’
GráficoOC 1.
/45j
4,0-
3,5 -
3,0-
2,5—
2,0—
1,5y
72
Significaciónestadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoen el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol
4. 5~
H4.0~
N.S.
2. —
2.O~
‘.5
4,5
4,0
p.c0’01.2,5
2,0
1,5
4.5 —
4.0 -
3.5 —
p’cO.01 3.0 -
2.5 —
2.0 —
1,5
pc0.01. 2,5
2,0
-~.0
3,0
N.S.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ Co’
0’ 2’ 5’ 15’ 50’
— t4 4
A
‘4,
.4.
r
Gráfico G.C. II 1.
Gráfico G.C. 112.
dat.. .t.•.I
Gráfico G.C. 113.
2 niodatomIO•.,
Gráfico C.C. U 4.
Gráfico G.C. 11.5..
N.S.: No significativo; ** p<O.O5; ~ pc0.O1
0’ 2’ 15’ 30’ 45• 60’
-. ‘1
73
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
GCSO GCXO GCDO GCMO
GCXO
(lCDO
OGMO
GCAO
GG5O GCXO (lCDO OGMO GCSO GCXO (lCDO GCMO
GCXO
(lCDO
OCMO
OCAO
GCSO GCXO (lCDO GCMO GCSO GCXO (lCDO OGMO
N. 5.
NS.
N.5
N.S ¡NS N. 5
N.S N.S N.S N.S
NS.
GCSO GCXO (lCDO GCMO
GCXO
(lCDO
OGMO
GGAO
GC: Gastocardíaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: Nosignificátivo
GCXO
(lCDO
GCMO
(lCAO
GCSO GCXO (lCDO GCMO
N.S.
Detomidina;M:Medetomidina;A: Atipamezol;
NS.
GCXO
(lCDO
GCMO
GCAO
N. 5. NS.
(lCXO
(lCDO
GCMO
(lCAO
GCXO
(lCDO
OGMO
GCAO
N.S.
NS.
Tablas G.C. II 1, 2, 3, 4, 5.
74
Con respectoal gastocardiaco,hemosencontradolos siguientesresultados:
Trasla administracióndeXilacina,Detomidinay Medetomidina,sepre-
sentauna disminucióndel gastocardíacoque encuentrasusmayoresvaloresa los 2 minutos,
comosedescribeen las tablasOC II 1, 2,3 y se va recuperandohastaquea los 15 minutosse
aproximaa los valoresbasales.Estadisminuciónno esestadísticamentesignificativa,debidoa
queno existeuniformidaden el pesode los animales,porlo queserealizael estudiodel índice
cardiacoparaeliminarla variablepeso.
Tras la administraciónde Atipamezolno se produjeronvariaciones
estadísticamentesignificativasen esteparámetro.
II
75
Indice cardíaco
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
xilna 144±12 106±15 119±13 138±9 146±15 139±13 139±13
Detonadina 174±18 123±11 125±11 143±14 150±13 156±16 148±15
Medeto¡nidi 160±19 111±13 139±10 170±15 162±18 150±15 152±15
Atipzmezot 181+’4 189±22 185±21 191±26 200±28 195±24 192±21
Salino 169±15 168±15 160±9 177±13 178±14 167±14 180±19
Tabla I.C. 1 Se expresaen ml/kg de peso
Indice cardíaco ml/kg
¡ • ¡ • ¡ • 1 1 U
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
salino
xilacina
detomidina
medetomídína
atipamezol
Gráfico l.C 1
240
220—
200—
180-
160”
140 -
120-
100-
80
1
76
Signiticaciónestadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoen cl tiempoy significacíónestadísticarespectoal grupocontrol
n
240”
220”
200
• 50 —
p.c0.01.140
120 —
100 —
80
llacA
nt-arico 1.C. IX 2
0’ 2’ 5’
-‘‘ a etomldlna
Grafloo ¡.C, ti 3
240
220
200
180
160
140
120
100
80
240”
2 2 0”
2 0 0”
180”
100~
N.S. ¡40”
1 :2 0”
-100”
mnedetomldtn
Grafico XC II 4
— ti ¡5’— O ¡5>’
O.flcoIC It 5
NS.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
2 4 O”
2 2 0’
2 0
1 8 0”
160”
1 46”
12 0—
1 0 O”
so
¼ -4
15’ 30’ 45’ 60’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’
N.S.: No significativo;~ p-cO.05; *fl
‘7>7
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosenlos distintostiemposdel estudio
ICSO ICXO lCDO ICMO
ICXO
lCDO
1CMO
ICAO
NS.
ICS2 10(2 ICD2 ICM2
N.S p’cO.O1 pcO.0S pcO.Ol
p.cO.Ol
ICS15 10(15 ICDlS ICMJÁ
N. S.
1C845 1CX45 1CD45 1CM45
N.5.
NS. N.S
N.5 N.5 N.S
N.S N.S N.5 N.5
P.C0’05
P.C0.05
P.C0.05 ¡
N.5 1N.S ¡ N.8
1CS5
ICXS
ICDS
ICM5
[CAS
ICX3O
ICD3O
ICM3O
ICA3O
ICX6O
ICD6O
ICM6Q
ICA6O
NS.
IC: Indicecardiaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: No significátivo
NS.
N. 5.
N.S
10(5 ICD5 ICMS
N.S pc0.05 p’cO.O5 N.S
p’cO.05
ICS3O ICX3O ICD3O ICM3O
NS.
ICS6O ICX6O ICD6O ICM6O
N.5.
NS. N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.5 N.S
N. 5.
Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;
Tablas I.C. II 1, 2, 3, 4, 5.
N.S ¡N.S N.8
10(2
JCD2
ICM2
ICA2
10(15
ICD15
ICM15
¡CA 15
ICX4S
ICD4S
ICM4S
¡CA45
78
Los resultadosobtenidosrespectoal Indicecardiacoconfirmanlos resul-
tadosdel gastocardiacoencontramosquela disminuciónde esteparámetroadquieresignifica-
ción estadísticaa los dosminutostrasla administraciónde los fármacosagonistasdelos recep-
tores adrenergicosalfa2(Gráficos IC II 2, 3 y 4).
Al igual queocurrecon el gastocardíacola administraciónde atipamezol
no variasignificativamenteel índicecardíaco
II
79
Frecuencia cardiaca
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xxlacma 127±10 94±6 89±4 90±4 96±5 107±3 105±5
Octonadina 123±10 101±4 98±5 97±6 95±5 98±3 96±4
Medetomidi 105±5 96±3 99±3 100±4 99±4 100±4 99±3
Atipamezol 132±10 157±8 163±12 161±13 154±11 151±12 147±10
Salino 134±7 132±7 132±8 133±8 132±9 133±11 135±13
TablaF.C. 1 . Se expresaen latidos/minuto
Frecuencia cardiaca
• 1 • ¡ • 1 • ¡ •
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
—o--
--A—
salinoxilacína
detomidína
medetomidina
Atipamezol
Gráfico F.C. 1
180
160-
140 -
120
100-
80
II
80
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respectoal grupocontrol
NS. -
p>c0.01.
~~<o.oí -
pcO.01.
hl iiiGrafico F.C. 11.1
Grafico F.C. 11.2
Grafico F.C. 11.3
Grafico F.C. 11,4
— A.t¡p.fl~...¡I
Grnfico F.C. 11.5
fN%.N.
-0’
1 8
1 ‘70
160
1 SO—
1 4 O~
130
120
1 1 <b
1. 00—
90
80
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
N.S.: No significativo; ** p<O~OS; pcO.01
SI
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
FCSO FCXO FCDO FCMO
FCXO
FCDO
ECMO
ECAO
NS.
FCS2 F0(2 FCD2 FCM2
p<0.Ol p.CO.Ol pczO.Ol p’cO.01
pcO.Oi
FCS1S ECXL5 FCD1S FCM15
P.C0’01
pcO.O1 N.S
p=O.Ol N.5 N.S
p.CO.05 p<O.OI p.C0.O1 p’c0.01
p.C0.01
P.C0’01
P.C0.01
N.S ¡N.S ¡ N.5
FCSS FCXS FCDS FCM5
F0(5
FCDS
FCMS
FCAS
FCX3O
FCD3O
FCM3O
FCA3O
p.cO.Ol
FCS45 FCX4S FCD4S FCM4S
P.C0.01
FCX6O
FCD6O
FCM6O
FCA6O
p’<0.01 p<O.Ol P.CO.Ol P.CO.Ol
p.c0.O1
FCS3O FCX3O FCD3O FCM3O
p’c0.01
p<O.01 N.5
p”ZO.01 N.5 N.S
p<0.0S p.C0.01 p<O.Ol p<0.Ol
pcO.Ol
FC560 FCX6O FCD6O FCM6O
P.C0’05
pcO.Ol N.S
p<O.O5 N.S N.S
N.S p<O.Ol p<O.Ol p<O.Ol
p’cO.Ol
p<O.o1
pcz0.01
p.C0.01
N.S ¡¡‘4.5 ¡ N.5 ¡
rC: Frecuenciacardíaca;S:Salino;X: Xilacina;D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo Tablas F.C. II 1, 2, 3, 4, 5.
FCX2
FCD2
FCM2
FCA2
FCX1S
FCD15
FCM15
FCA15
FCX45
FCD4S
FCM45
FCA45
82
Con respectoa la frecuenciacardiacanuestrosresultadosexpresanque
esta disminuye de una manera estadísticamente significativa tras la administracióndexilacina,
detomidinay medetomidina(GráficosFC. II 2,3 y 4), durantetodoel tiempo quedurael es-
tudio, mientrasquetrasla administraciónde atipamezol,la frecuenciacardíacaaumentatam-
bién deformaestadísticamentesignificativadurantelos 30 primerosminutos(Gráfico FCII.
5) con respectoal grupo 1 al que se le administra exclusivamentesuero salino.
83
Volumen sistólico
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacma 28±2 29±4 33±6 36±4 36±4 32±4 32±4
Detomidina 26±2 23±1 24±1 28±1 32±1 30±3 29±3
Medetomidi 30±2 23±2 28±2 34±2 32±2 30±2 30±3
Atipamezol 27±2 24±1 23±1 24±1 26±1 26±1 26±1
Salino 25±2 25±1 24±1 ‘6+1 26±1 24±2 ‘6+1
Se expresa en ml
Volumen sistólico
¡ • ¡
0’ 2’ 5’¡ • ¡
15’ 30’
y
u-—
salino
xilaoina
detomidina
medetomidina
atipamezol
Tiempo
GráficoVS. 1
50
40-
30-
20-
10 e,
45’ 60’
84
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoenel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
N.S.
p’cO.01. 30’
P.C0.01
5 0 —
45-
40
35 -
30”
P.C0.01.25 -
20”
15
1
A-~-__ ->
4
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
50~
45~
40 -
35
30~
25
20 -
150’ 2’ 5’ 15’
N.S.: No significativo; ** p<O.05;~ p’c0.0l30’ 45’
Graficov.S. 11.1
Grafico V.S. 11.2
Grafico V.S. 11.3
Grafico V.S. 11.4
—‘‘——‘ atIpanhulZOl
Grafico VS. 11.5
60’
II
85
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
vsso vsxo VSDO V5MO
VSx0
y SDO
VSMO
V5AO
N.5.
NS.
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.5 N.S
NS.
V5S2 V5X2 VSD2 V5M2 vss5 VSX5 VSDS V5MS
ysxs
V SD5
VSM5
VSAS
V5515 VSX1S VSD15 VSM15
p<0.O5
N.5.
¡‘4.5
V5X30
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S p<O.Ol N.S p.CO.Ol
pcO .01
VSD3O
VSM3O
VSA3O
VSS3O V5X30 VSD3O VSM3O
N.5.
N.5.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S ¡
N.S N.5 N.S N.S
NS.
VSS4S VSX4S VSD45
VSX45
X15D45
VSM4S
VSA45
VSM4S VSS6O VSX6O VSD6O
VSX6O
V5D60
VSM6O
V8A60
VS: VolumenSístolico;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo
VSX2
VSD2
V SM2
VSA2
NS. NS.
VSx15
V SD15
vsMlS
VSA 15
V5M60
N. 5. NS.
Tablas V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
II
86
La administraciónde xilacina,detomidinamedetomidinay atipamezolno
producenvariacionesestadísticamentesignificativasen el volumensistólico, con respectoal
grupocontrol al quesele administrasuerosalinofisiológico comoseobservaen los gráficos
VS II 2, 3,4y5.
87
Presión arterial sistólica
Fánnaco 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
xna~ma 106±3 158±5 151±6 141±5 121±3 121±3 111±3
Detomidina 116±5 172±5 148±9 128±7 122±5 119±2 114±2
Medetoinidi 118±5 162±6 150±6 117±6 119±4 116±4 121±5
Atipamezní 131±5 155±11 153±10 155±9 156±8 146±6 150±9
Salino 126±11 120±8 111±8 115±6 114±6 109±4 11~+4
mmde Hg
PRESION ARTERIAL SISTOLICA
¡ ¡ ¡
0 2’ 5’ 15’
Tiempo
¡ E
30’ 45’ 60’
--e--
—-u--
salino
xilaeina
dotornidina
medetomidina
at Lpamozo1
Gráfico PA5 1
Se expresa en
200
180—
160”
140-
120-
100
0’ 2’ 2’ 12’ 30’ 42’ 40’
A’
/ 4
2’ 2’ 12’ 30’ 45’ 00’
200”~~
p.CO.O1.
88
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
N.S.
p~c0.Ol
P.C0.01. o-
Grafico PAS 11.1
Grafica PAS. 11.2
Grafico PAS. 11.3
Grafico PAS. 11.4
Grafico PAS. 11.6
N.S.: No significativo; ** p.CO.05; ~ p.cO.Ol
II
89
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
FASSO PASXO PASDO
PASXO
PASDO
PASMO
PA SAO
PASS2 PASX2 PASD2
P.C0’01
p<O.Ol
P.C0’01
PASM2
PASXS
N.S
N.5 ¡ N.5
p<O.Ol N.S N.S N.S
PASD5
PASM5
PASAS
pcO.Ol
PASS1S PASX15 PASD1S PASM1S
PASX3O
PASD3O
PASM3O
PASA3O
p.cO.O1
PASS5 PASXS PASDS PASM5
p.c0.O1 N.S N.S N.S
pcO.O1
PASS3O PASX3O PASD3O
NS.
NS. N.5
N.S N.S N.S
p<0.O1 p<O.0l p’cO.Ol p.CO.OI
PASM3O
pcO.O1
p<0.O1
p<O.Ol
p<O.O1
N.S ¡N.S ¡ N.5
PASS45 PASX4S PASD4S PASM4S PASS6O PASX6O PASD6O PASM60
N.5.
NS.
N.S
PASX6O
N.S ¡N.S ¡ N.S
P’<0.O1 P<0•01 ~WO.Ol p.CO.O1
pcO.O1
PASD6O
PASM6O
PASA6O
p’cO.O1
PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol;
PASMO
N.S.
PASX2
PASD2
PASM2
PASA2
PASX1S
PASDiS
PASMi 5
PASA15
PASX45
PASD45
PASM4S
PASA45
N.S.: No significativo Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
90
La presiónarterial sistólicatrasla administraciónde xilaeina,detomidina
y medetomidinase ve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y como
sedescribeen los gráficosPAS II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezolaumentatambién
significativamentela presiónarterial sistólicadurantetodo el tiempo que dura el estudio.
91
Presión arterial media
Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilaema 77±3 130±4 118±4 105±4 88±4 87±4 80±4
Detomidina 80±4 132±5 114±8 89±6 82±4 82±2 80±4
Medetomidi 85±4 127±3 1.15±4 81±6 83±4 78±5 83±6
Atipamezol 92±7 116±10 116±9 116±9 115±7 105±5 108±10
Salino 90±1() 85±7 78±7 82±6 81±5 78±5 79±5
PRESION ARTERIAL MEDIA
—u-
4,
—--u---
salino
x¡lacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
Gráfico PAM¡
Se expresa en mmde Hg
140
130
120
110
100
90
80
70
92
Signiñeación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol
0’ 2’ 15’ 30’ 45’ 00’
2’ 6’ 15’ 30’ ‘AS’ 00’
0’ 2 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
1 50’
1 40
120’
10—
70
1 6 0”
1 4 0
1 S 0”
p”cO.0l
10 0”
o o’
a o”
70
15 0”
1 4 0>’
130”
120”
1 00”
90”
a o”
7 0
‘“E
N.S.:No significativo; **
6’
0’
‘5
Grafico PAM 11.1
Grafico PAM. 11.2
Graf ¡ca PAM. 11.3
Grafico PAM. 11.4
Grafico PAM. 11.5
p’c0.05; ~ pc0.01
N.S.
II
93
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
PAMSO PAMXO PAMDO PAMMO
PAMXO
PAMDC
PAMMO
PAMAO
NS.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.5 N.S
N.S.
PAMS2 PAMX2 PAMD2 PAMM2
P.C0’01
P.C0.01
P.C0.01
PAMX5
N.S ¡N.S ¡ N.S ¡
p.cO.Oi N.S N.S N.S
PAMD5
PAMMS
PAMAS
p’cO .01
PAMSS PAMXS PAMD5 PAMMS
p.C0 01
P.C0’01
p<O.0l
N.S
N.S ¡ N.S
p<O.O1 N.5 N.S N.S
p.c0.01
PAMS15 PAMX15 PAMD15PAMM1S PAMS3O PAMX3O PAMD3OPAMM3O
NS. ¡
NS.
N. 8
N.S ¡N.S ¡ N.5
p<0.Ol p<0.Ol p’cO.Ol p.CO.Ol
p.c0.Ol
PAMS45 PAMX4S PAMD4S PAMM45
p.c0.01
PAMS6O PAMX6O PAMD60 PAMM6C
PAMX45
PAMD4S
PAMM4S
PAMA4S
N.5.
NS.
N.S
PAMX6O
N.S
N.S N.S
p’cO.O1 p<O.0l p<O.Ol p’cO.Ol
p.cO.Ol
PAMD6O
PAMM6O
PAMA 60
p’cO.01
PAM:Presiónarterialmedia;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: MedetomidinaA: Atipamezol;NS.: No significativo
PAMX2
PAMD2
PAMM2
PAMA 2
PAMX 15
PAMD 15
PAMMIS
PAMA 15
PAMX3O
PAMD30
PAMM3O
PAMA30
Tablas P.A.M. II 1, 2, 3, 4, 5.
94
La presión arterial media tras la administración de xilacina, detomidina y
medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como
se describe en los gráficos PAMII. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también
significativamentela presiónarterialmediadurantetodoel tiempoquedurael estudio.
95
Presión arterial diastólica
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilaeina 58±3 106±4 97±6 78±4 65±4 65±5 58±4
Detonudina 59±4 112±5 92±8 65±4 58±3 60±2 59±4
Medetomidi 62±3 106±3 93±4 65±8 70±7 69±7 70±7
Atipamezol 75±7 93±9 93±9 91±9 91±8 80±5 86±11
Salino 59±6 61±5 58±4 56±5 56±4 59±3 56±4
Se expresa en mmde Hg
PRESION ARTERIAL DIASTOLICA
¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E ¡
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
—-—-u-——
salino
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
120
110-
100-
90-
80”
70 -
60”
50
Gráfico PAD1
96
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol
NS.
‘00
O 0
f1<0.01. 8W”
‘70”
6 0”
• 2 0 —
100”
so—
‘70”
60”
50
1 0”
• 00”
00”
P.C0.01. so”
p.C0.0S1
0’ 3’ 5’ *5’ 30’ ‘43’ 00’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’
1>/
t/
>5
4
0’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ ‘40’
Grafico PAD 11.1
II..’
Grafico PAD. 11.2
Gratico PAD. 11.3
,nodo>cmidi..n
Grafico PAD. 11.4
¡1 Un 5
Grafico PAD. 11.5
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
«
NS.: No significativo; ** pcO.05;~ p.c0.01
97
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
PADSO PADXO PADDO PADMO
PADXO
PADDO
PADMO
PADAO
PADS2 PADX2 PADD2 PADM2
p<O.O1
P.C0.01
p<O.O1
PADXS
N.S ¡N.S ¡
PADOS
N.S ¡ PADM5
PADA5pczOOl N.S N.5 N.S
p.c0.Ol
PADSS PADXS PADD5 PADMS
P.C0’01
p<0.Ol
P.C0’01
N.S
N.S ¡ N.5
p.C0.O1 N.S N.S N.S
p.c0.01
PADS1S PADX1S PADD1SPADM1S
NS.
¡‘4.5.
N.5
PADX3O
N.S ¡N.S ¡ N.5
p<O.Ol N.S p.cO.05 p=O.O1
PADD3O
PADM3O
PADA3O
p’cO.Ol
FADS45 PADX4S PADD45 PADM4S
PADX6O
PADD6O
PADM6O
PADA60
PADS3O PADX3O PADD3OPADMSO
P<O’01 P<o.o’ p<O.Ol p’cO.O1
PC0’01
PADS6O PADX6O PADD6O PADM6O
¡‘S.S.
NS. N.S
N.S N.5 N.S
p<O.OS p.cO.OS N.S N.S
p’cO.05
NS.
NS.
N.S
N.S ¡N.S N.S ¡
PAD: Presiónarterialdiastolica;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M:N.S.: No significátivo
Medetomidina;A: Atipamezol;
N. 3.
PADX2
PADD2
PADM2
PADA2
PADX 15
PADD1S
PADM15
PADA 15
PADX4S
PADD4S
PADM4S
PADA4S
pcO.O5
Tablas PÁD. II 1, 2, 3, 4, 5.
98
La presión arterial diastólica tras la administración de xilacina, detomi-
dinay medetomidinaseve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y
comosedescribeen los gráficosPAD II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezolaumenta
tambiénsignificativamentela presiónarterialdiastólicadurantetodo el tiempoquedurael estu-
dio.
99
Presión venosa central
Fármaco 0’ Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 8,2±0,2 11,2±0,4 10,2±0,2 8,0±0 8 0+0 3 8,0±0,3 8,0±0,2
Detomidina 10,2±0,8 13,8+0 6 11,2±0,6 10+08 98+06 9 8+0 6 9,8+06
Medetoxnidi 9,9±1,2 12,0+10 12,5±1,0 10,5±1,2 100+14 95+1,2 10,0+10
Mi aol 8,2±0,6 8,2+0 6 8 3+07 8 0+0 8 7 8+0 6 8+0 5 8,0+0 5
Salino 9±1,2 8,3+08 90+11 9,0±1,1 8,2±0,8 90+07 83+0,8
Se expresa en mmde Hg
FRESION VENOSA CENTRAL
salino
xilacina
detomidina
medetomidína
atipamezol
0’ 2’ 5’ 15’ 30’
Tiempo
GráficoPVC 1
45’ 60’
‘O
L4< >5
4 ‘4 4<
16”
‘5”
13”
1 2”
1-1”
p.C0.OI.
7 —
6
• 6”
1 ‘A>
1 3 —
P.C0.0110”
16”
• 5”
1 ‘A”
1 3’
1 2 —
p.cO.OI. ‘‘E10”
si
‘7 —
NíS. ‘
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 46’ 60’
1>
u
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .46’ 60’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’
III1 it0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ CO’
100
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
Grafica PVC 11.1N.S.
s3t
5 tu,. o
Grafico PVC. 11.2
dotorní~¡’flfl
Grafico PVC. 11.3
Grafico PVC. 11.4
— ti PO ‘11~’
Grafico PVC. 11.5
N.S.: No significativo; **
—t
*** pc0.Ol
II
101
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
PVCSO PV0(0 PVCDO PVCMO
PV0(O
PVCDO
PVCMO
PVCAO
N. 5.
N.8.
N.5 N.S ¡ N.S ¡N.S N.S N.S N.S
NS.
PVCS2 PV0(2 PX~CD2 PVCM2 PVCS5 PVCXS PVCDS PVCMS
P.C0’05
P.C0’01
P.C0.05
p<O.O5 ¡N.S N.S
P.C0.05 p.C0.05 pcO.OI p’cO.O1
pcO.Ol
PVC515 PVCX15 PVCDI5
NS.
NS. N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
PVCS45 PVCX4S PVCD45 PVCM4S
N. 5.
NS. N.S
NS N.5 N.S
N.S N.S N.S N.5
N. 5.
PV0(5
PVCDS
PVCM5
PVCAS
PXJCM1S
PVCX3O
PVCD3O
PVCM3O
PVCA3O
PVCX6O
PVCD6O
PX’CM6O
PVCA6O
N.5.
NS.
p<O.O1
N.S
p’<O.O5 N.8
N.S N.5 p.cO.OS pcO.O1
p.c0.O1
PVCS3O PVCX3O PVCD3O PVCMSO
NS.
NS.
N.S
N.S ¡N.S N.$
N.S N.S N.S N.S
N.5.
PVCS6O PVCX6O PVCD6O PVCM6O
N.S.
PVC:Presión venosa central ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina;A: Atipamezol; NS.: No significativo
Tablas P.V.C . II 1, 2, 3, 4, 5.
PV0(2
PVCD2
PVCM2
PVCA2
PVCXIS
PVCD1S
PVCM 15
PVCA15
PV0(45
PVCD4S
PVCM4S
PVCA4S
102
La presión venosa central, trasla administraciónde xilacina,detomidina
aumenta sus valores significativamente durante los primeros 2 minutos tal y como se describe
en los gráficos PASII. 2 y 3. .Laadministraciónde medetomidinalo hacedurantelos 5 prime-
ros minutos (Gráfico PAS4) y 1 a administracióndeatipamezolno variasignificativamentelos
valores de la presión venosa central.
103
Presión de perfusión coronaria
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
X¡lacina 53±3 94±3 86±6 71±4 59±4 59±5 53±4
Detomidina 52±2 97±4 79±7 57±3 51±3 54±1 54±3
Medetom¡di 56±2 91±2 79±3 55±6 62±6 61±6 63±6
Ab ezol 68±7 83±8 84±9 83±8 83±7 73±4 78±10
Salino 53±5 55±4 52±3 49±4 50±3 52±2 50±3
Se expresa en mmde Hg
Presión de perfusión coronaria
——a—-—
salino
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
100
90
80
70
60
50
40 y¡ • ¡ • ¡ ‘ u ‘ ¡ ‘
0 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
GráficoPPC1
104
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco enestadística respecto al grupo control
N.S. ‘70”
el tiempo y significación
Grafico PPC 11.1
0’ 2’ 5’ 15’ 50’ 45’ <10’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ Co’
1
9
‘$t•~’
xltact..a
Grafico PPC. 11.2
0 ¡5. E o ¿y,íd ‘ la
Grnf¡co PPC. 11.3
Grafico PPC. 11.4
-O———
Grafico PPC. 11.5
N.S.: No significativo; ** pc0.05;~ p’cO.0i
0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’
* 10”
10 0”
O o —
8 0”
p”cO.0l. ‘70”
60”
1 1 0 -
1 0 0 —
80’p’cO.01
pcO.01. SO E
II
105
Comparacion estadística entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio
PPCSO PPCXO PPCDO PPCMO
PPCxO
PPCDO
PPCMO
PPCAO
NS.
NS.
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.5
N.S N.S N.5 N.S
N.S.
PPCS2 PPCX2 PPCD2 PPCM2
p<0.O1 P<001 p<O.Ol p<O.O1
pucO .01
PPCSIS PPCX1S PPCD15PPCMU
p.<O.O1
pcO.O1 N.S
p<O.O1 N.S N.S
pO.O1 N.S N.5 N.S
pucO .01
PPCS4S PP0(45 PPCD4S PPCM45
P.C0’05
pcto.01 N.S
pcO.OS N.S N.5
p<O.OI N.S N.S N.S
Puco.01
PPC:Presión perfusión coronaria ; S:Salino;A: Atipamezol; N.S.: No significativo
N.5.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.5
PPCSS PPCXS PPCDS PPCMS
PPCXS
PPCDS
PPCMS
PPCAS
PPCX3O
PPCD3O
PPCM3O
PPCA3O
PPCX6O
PPCD6O
PPCM6O
PPCA6O
p’O.Ol p’cO.0S p’cO.0l p’cO.01
p>cO.01
PPCS3O PPCXSO PPCD3O
p<O.O1
p>zO.Ol N.5
p<O.Ol N.S N.S
p<O.Ol N.S N.S N.S
puca.Ol
PPCSGO PPCX6U PPCD6O PPCM6O
p<O.05
p<O.OS N.S
p<O.OS N.S N.S
p.CO.O5 N.S N.S N.S
PPCM3O
puc0.01
X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina
N.5.
NS.
N.8
N.S ¡N.S ¡ N.S
Tablas P.P.C . II 1, 2, 3, 4, 5.
PPCX2
PPCD2
PPCM2
PPCA2
PPCX15
PPCD15
PPCM1S
PPCA1S
PPCX45
PPCD4S
PPCM4S
PPCA4S
106
La presiónde perfusióncoronariatrasla administraciónde xilacina,detomidina
y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como
se describe en los gráficos PPC II. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también
significativamente los valores de la presión de perfusión coronaria durante todo el tiempo que
dura el estudio.
107
Consumo de oxigeno miocardico
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilac¡na 135±14 149±14 135±14 127±10 116±9 126±7 117±6
Detonadina 142±19 172±14 143±16 124±15 115±11 117±5 109±7
Medetonndi 124±11 154±10 149±10 117±11 118±9 116±9 120±9
Atipamezol 173±22 243±31 249±36 250±35 240±31 220±26 221±32
Salino 169±24 158±20 147±20 153±18 150±19 145±18 151±21
Se expresa en mmde Hg. latido
Consumo de oxígeno miocárdico
‘Ir---a--
salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatipamezol
0 2 5’ 15
Tiempo
30’ 45’ 60’
GráficoRC 1
300
250
200
1 50
100
[08
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoenel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
Grafico RC 11.1
3’ 5’ 1 5’ :30’ ‘AS’ 0’
Grafico PC. 11.2
0’ 2’ 5’ *5’ :30’ ‘AS’
Grafico PC. 11.3
0’ ‘ 6’ 15’ 30’ .45’ 60’
6 0”
220”
:200”
1 6 0”
1 2 0”
10~
P.C0.01.160”
—4———+-~-~ t
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’
Grafico PC. 11.4
Grafico PC. 11.8
NS.: No significativo; ** puco.05;~ pc:0.01
NS.
:3 0 0”
280”
200”
2 a o”
:200~i so”
1 0 0”
1 a o”
1 2 0”
-4
0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’
II
109
Comparacionestadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio
RCSO R0(O RCDO RCMO
R0(O
RCDO
RCMO
RCAO
RCS2 R0(2 RCD2 RCM2 RCS5 R0(S RCDS RCMS
R0(5
RCDS
RCM5
RCAS
puco .01
RCS1S RCX1S RCD1S RCM15 RCS3O RCX3O RCD3O
N.5
N.S
N.S
N.S
N.S ¡ N.S ¡p<OO1 p’cOO1 p.C0.O1 p.CO.Ol
pucO. 01
RCS4SRCX4S RCD4S RCM4S
pucO.Ol
RCS6ORCX6O
RCX6O
RCD6O
RCM6O
RCA6O
RCD6O RCM6O
puc0.01
RC:Rendimientocardiaco; S:Salino; X:A: Atipamezol; N.S.: No significativo
Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina
NS.
R0(2
RCD2
RCM2
RCAZ
p’c0.Ol
RCX1S
RCD1S
RCM1S
RCA15
N.5
N.8
N.5
N.S ¡N.S ¡
RCX3O
N.5
RCM3O
RCD3O
RCM3O
RCA3O
p>cO.01
RCX45
RCD4S
RCM4S
RCA45
Tablas R.C - II 1, 2, 3, 4, 5.
110
El consumo de oxígeno micocardico sufre un efecto bifásico tras la ad-
ministración de xilacina, detomidina y medetomidina, es decir, aumenta sus valores durante los
primeros dos minutos y después disminuye aunque estos cambios que se producen no son
significativamenteestadísticos(GráficosRC II 2, 3 y 4). Sin embargola administracióndeati-
pamezolhacequeaumentesignificativamenteel consumodeoxígenoporpartedel miocardio
durante toda el tiempo de duración del estudio (Gráfico RCII 5)
111
Presión media de la arteria pulmonar
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacrna 140+0,8 22,3+13 ‘10+18 173+14 163+09 159+1,3 15,3+13
Detomidma 18,8±2,0 28,2±2,1 25,3±2,4 20,7±1,6 20,2±2,020,7±2,1 19,3+1 9
Medetomxdi 20,3±2,0 29,8±2,0 27 8+2 3 23 3+2 5 223+20 21 2+2,0 2 1,0+2 0
Atipamezol 18,2±0,6 20,3+1 0 200+1 3 190+07 188+05 18 2+0,5 18,1+06
Salino 157+1,4 15,7+1 4 15,0±1,1 15,6±1,4 15,2±1,1 16 1+1,4 16,2+14
Se expresa en mmde Hg
PRESION MEDIA DE LA ARTERIA PULMONAR
—“--O—-—- salino
““—‘---——— xilacina—a--—— detomidina
- medetomidina——-U----— atipamezol
¡ • ¡ • ¡ • ¡ • 1 ¡ • ¡
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempa
35
30”
25”
20’
15’
10
‘5
112
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control
Grafico PAP liiNS.
p.c0.0l.
30”
28”
2 6>’
~<O.Ol24,”
18”
* 6”
• ‘A”
34”
PC001 22”
u s
1. 6
14”
N?S.
Grafico PAP. 11.2
‘# o t u> [.4 ¡u.
Grafico PAP. 11.3
Grafico PAP. 11.4
Grafico PAP. 11.5
0’ 2’ 5’ *5’ 30’ .4S’ 60’
0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’ 60’
4:
0’ 2’ 5 15’ 30’ ‘AS’ 60’
‘1’
QL
N.S.: No significativo; ** pc0.05; pco.0l
113
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PAPSO PAPXO PAPDO
PAPXO
PAPDO
PAPMO
PAPAO
PAPMO
PAPS2 PAPX2 PAPD2
P.C0’05
P.C0’01
p<0Ol
P.C0.05 ¡P.C0’01 ¡ N.S ¡
PAPM2
N.S N.S p’cOO1 p<0.01
pucO. 01
PAPSIS PAPX15 PAPOiS
N. 5
N.S N.S
p’cOOS N.S N.5
N.S N.S N.S N.S
PAPSS PAPX5 PAPDS PAPM5
PAPXS
PAPDS
PAPM5
PAPAS
PAPM1S
PAPX3O
PAPD3O
PAPM3O
PAPMO
PC0’05
PAPS45 PAPX4S PAPD4S PAPM4S
PAPX6O
PAPD6O
PAPM6O
PAPA6O
NS.
N.S N.S N.S p.CO.OS
puc0.Ol
PAPS3O PAPX3O PAPD3O PAPM3(
N.S
N.S N.S
pcO.OS p<O.OS N.S
N.S N.S N.5 N.5
PC0’01
PAP56O PAPX6O PAPD6O PAPM6O
N.5
N.S N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
NS.
P.C0’01
P.C0.01
N.S ¡P.C0’05¡ N.S
PAP:Presión arteria pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina’A: Atipamezol; NS.: No significativo
Tablas P.A.P . II 1, 2, 3, 4, 5.
M: Medetomidina;
NS.
PAPX2
PAPD2
PAPM2
PAPA2
PAPX15
PAPD15
PAPM15
PAPA15
PAPX45
PAPD45
PAPM4S
PAPA4S
114
La administraciónde xilacina produceun aumentosignificativo de la
presiónde laarteriapulmonarde dosminutosde duración(GráficoPAPII 2). La administra-
ción dedetomidinay medetomidinaaumentansignificativamentelos valoresde estapresióndu-
rante30minutos(GráficoPAP II 3 y 4), mientrasquela administracióndeatipamezolno varía
significativamente los valores medios de la presión de la arteria pulmonar.
115
Presión media capilar pulmonar
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 5 3+0,6 11,7+0 7 10 8+0 5 72+05 63+06 5,9±0,4 5,2±0,2
fletomidina 7,0±1,2 15,3+1’ 127+13 78+11 6,7±0,4 63+10 5 3+0,9
Medetonndi 6,0±1,0 15,2+1 3 142+1 3 10+1 6 78+08 7,8±08 7 2+0,6
Aúpanieznl 7,3±0,4 9,3+1 3 90+1 3 80+1 0 8,2±1,0 73+08 8 0+1,1
Salino 6,2±1,1 6,3±0,8 63+09 6,8±1,2 65+09 6,8±0,9 6,2±1,0
Se expresa en mmde Hg
Presión capilar pulmonar
salino
xilacinadetomidina
medetomidinaatipamezol
18
16
14
12
10
8
6
40 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
116
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control
N.S.
P.C0’01.
O
18
14
¡~0.0l1 0
‘A
• 4”
p.c0.01.
‘O
2’ 8’ >5’ 30’ ‘AS’ uSO’
0’ 2’ 5’ 18’ :30’ ‘45’ >10’
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
SS
1> -
-u! ‘. 4>
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Grafico PCP 11.1
Grafico PCP. 11.2
Grafico PCP. 11.3
Grafico PCP. 11.4
6.U ran’~>
Grafico PCP. 11.5
NS.: No significativo; ** ~ pucO.OI
II
117
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PCPSO PCPXO PCPDO
PCPXO
PCPDO
PCPMO
PCPAO
PCPMO
PCPS2 PCPX2 PCPD2 PCPM2 PCPS5 PCPX5 PCPDS PCPMS
p<OOl
P.C0’01
P.C0’01
NS.
P.C0’05 ¡ N.5
N.5 N.S pc001 p<OO1
puco. oi
PCPS1S PCPX1S PCPDl5 PCPM1S PCPS3O PCPX3O PCPD3OPCPM3O
PCPX3O
PCPD3O
PCPM3O
PCPA3O
N. S. NS.
PCPS4S PCPX45 PCPD4S PCPM45
PCPX6O
PCPD6O
PCPM6O
PCPA60
N. 5.
PCPS6O PCPX6O PCPD6OPCPM6O
NS.
PCP:Presión capilar pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D:A: Atipamezol; N.S.: No significativo
Tablas P.C.P . II 1,
Detomidina;M: Medetomidina:
N.5.
PCPX2
PCPD2
PCPM2
PCPA2
PCPXS
PCPDS
PCPM5
PCPA5
pcO.Ol
PCPX15
PCPD15
PCPM15
PCPA15
PCPX4S
PCPD45
PCPM45
PCPA45
2, 3, 4, 5.
118
La presióncapilarpulmonaraumentasignificativamentesusvaloresdurante
cincominutos,trasla administraciónde xilacina,detomidinay medetomidina(GráficosPCPII
2, 3 y 4). Laadministracióndeatipamezolno variasignificativamentelos valoresde la presión
capilarpulmonar.
119
Resistencia vascular sistémica
Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 1533±152 3045±491 2936±417 2402±247 1829±166 1870±160 1730±171
Detonxidina 1739±98 4069±302 3506±214 2341±176 1920±113 1953±122 2014±146
Medctomidi 1875±87 4182±329 2914±160 1671±41 1825±98 1813±104 1947±84
Atipaniezol 1867±111 2295±13 2335±15 2274±38 2140±76 1990±80 2105±32
Salino 1952±129 1895±51 1769±17 1708±62 1703±82 1723±114 1614±129
Seexpresaendinas.seg.cm-5
Resistencia vascular sistémica
0’ 2’ 5’ 15’
Tiempo
—--u—-
salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatiparnezol
5000
4000”
3000-
2000”
1000 pr -6~¡ ¡
30’ 45’ 60’
120
Significaciónestadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoenel tiempoy significaciónestadísticarespectoal grupocontrol
N.S. 3000”
5 0 0 0”
‘AS 00”
puc0.0170<10”.2 5 00”
:2000”
15 0 0”
100
3 000” —
‘40 00”
300(C
2 0 0 0”
10 0
5 000”
.4500”
‘40 0 0”
3 3 0 0”
3 0 00
pucO.Ol.2500”
2 000>
1 50 0”
1 0 0
u. 000>
4500”
‘A 0 0 0”
3500>
.4 0 00”
~.cO.Olasoc-
2000>
1 5 0 O>’
1 0 0
0’ :3’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 60’
0’ 2’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 40’
A
‘5
Y.
4 ‘5
~ 4> -
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘As’ oo’
Grafico RVS 11.1
Grafico RVS. 11.2
.1> tu> su, 1 5 st —.
Grafico RVS. 11.3
..,sSatu>.u,idIu,
Grafico RVS. 11.4
u. tiuuu..0
Grafico RVS. 11.5
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’
N.S.: No significativo; ** pc:0.05; pc0~Ol
121
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
RVSSO RVSXO RVSDO RVSMO
RVSXO
RVSDO
RV5MO
RVSAO
NS.
N.5.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.5
N.S N.5 N.S N.S
N.S.
RVSS2 RVSX2 RX~SD2 RVSM2 RVSSS RV5XS RVSDS RVSMS
¡ p.COOS
p.C0’05
N.S ¡N.5 ¡ N.5
N.S N.S N.S N.S
puco.05
RVSSLS RVSX1S RVSD1S RV5M1S RVSS3O RVSX3O RVSD3O RVSM3O
NS.
NS.
N. 5
NS
N.S ¡ NS
N.S N.S N.5 N.S
NS.
RVSS45 RVSX4S RVSD45 RVSM4S
RVSX4S
RVSD4S
RVSM4S
RVSA45
NS.
RVS: Resistenciavascularsistémica;S:Salino;A: Atipamezol;N.S.:No significativo
N. 5.
RV5560 RVSX6O RVSD6ORVSM6O
RVSX6O
RVSD6O
RVSM6O
RVSA6O
NS.
X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;
RVSX2
RVSD2
RVSMZ
RV5A2
RVSXS
RVSDS
RVSMS
RVSA5
N. 5.
RVSXIS
RVSD15
RVSM15
RVSA15
RVSX3O
RVSD3O
RVSM3O
RXJSA3O
Tablas R.V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
122
La administraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaaumentala re-
sistenciavascularsistémicadurantelos primerosquinceminutostrasla administracióndexila”
cina,detomidinay medetomidina,aunqueesteaumentosoloesestadísticamentesignificativoa
los dosminutos.(GráficosRVS II 2,3 y 4). La administraciónde atipamezolno variasignifi-
cativamentelas resistenciasvascularessistémicas.
II
123
Resistenciavascular pulmonar
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 200±8 299±34 269±4 248±13 229±11 237±13 240±14
Detomidina 298±24 448±12 409±9 385±15 347±14 407±21 397±18
Medetomidi 350±6 545±23 400+’0 306±27 350±9 347±15 373±15
Atipamezol 244±29 232±17 238±18 232±20 220±19 226±18 211±15
Salino 241±31 246±24 231±24 211±24 210±21 222±26 227±29
Se expresa en dinasseg.cm-5
Resistencia vascular pulmonar
¡ ‘ ¡ ¡ ‘ ¡ ¡
0’ 2’ 5’ 15’ 30’
Tiempo
--o--
4—
salino
xilaoinadetomidinamedetomidina
atipamezol
45’ 60’
600
500”
400”
300 —
200”
100 pr -Pp
124
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
NS. :15
ono-
SS 0”
i~O.O5 “~
350”
* o
Grafico RVP 11.1
u[uu..o¿n—
Grafico RVP. 11.2
0’ 2’ 5’ [:3’ 30’ .4:3’
5’:3 0”
PC001 ::::2 50”
2 0 0”
1-So—
O 00>’
5 KO”
• 00”
4 0 0”
350”
:3 00”
P.C:0.01.
200”
* 50”
1 0 0
6 0 0”
5 5 0”
5 0 0>
4 5 0”
400”
3 50”
J)’C001 300”
2 5 0”
5’ ¿>0”
1 5 0”
1 00
0’ 2’ :3’ 15’ 30’ ‘455’ 60’
itt
/
->5
“‘4-‘4 4.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
r
¿0’ 2’
>I>tu>.>111> ¿u’ a
Grafico RVP. 11.3
Grafico RVP. 11.4
Grafico RVP. 11.6
5’ *5’ 30’ 45’ 80’
N.S.: No significativo; ** pcO.05; ~ pcO01
125
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
RVPSO RVPXO RVPDO
RVPXO
RVPDO
RX’ PMO
RVPAO
N. 3’
RVPMO
RVPS2 RVPX2 RVPD2
¡ NS
p<O.Ol
N.S
p’c0.Oi ¡N.S ¡ N.S ¡
RVPM2
RVPXS
RVPDS
RVPM5
RVPAS
puco.O 1
RVPS15 RVPX1S RVPD1SRVPM1S
N.S ¡ N.S p.CO.O5 N.S
puco.Ol
RVPS45 RVPX4S RVPD4S R’.~PM45
N. S.
p’cO.O1 p<O.Ol
P<0•01 p<O.OS N.S
N.S N.S p’cQ.01 p.CO.Ol
puc0.0l
RVP: Resistenciavascularpulmonar;S:Salino’A: Atipamezol;N.S.: No significativo
RVPX3O
RVPD3O
RVPM3O
RVPA3O
RVPSS R’.~PX5 RVPDS RVPM5
N.S N.S N.S N.S
pucO.05
RVPS3O R\1PX30 RVPD3O
NS.
p<0.O1 p<O.O5
N.S N.S N.S
N.S N.S p’c0.Ol p.cO.0l
RVPM3O
pucO. 01
RVPS6O RVPX6O RVPD6ORVPM6O
RX’PX6O
RVPD6O
RVPM6O
RVPA6O
N. 3.
X: Xilacina; D: Detomidina ;M:Medetomidina
N.S.
p<O.O5
N. 5
N.5 ¡N.S ¡ N.S
Tablas R.V.P. II 1, 2, 3, 4, 5.
RVPX2
RVPD2
RVPM2
RVPAZ
RVPX1S
RVPD 15
RVPM15
RVPA15
RVPX4S
RVPD4S
RVPM45
RVPA45
126
La resistenciavascularpulmonarve aumentadossus valorestraslaadministra-
ciónde la xilacina,detomidinay medetomidina,aunquede formaestadísticamentedistinta,el
aumento de la resistencia vascular pulmonar producido por la administración de xilacina no es
estadistícamente significativo (Gráfico II 2), el producido por la detomidina es significativa-
mente estadístico durante todo el estudio (Gráfico II 3) y el que se produce tras la administra-
ción de medetomidina es significativo a los dos minutos y a los treinta, cuarenta y cinco y se-
senta (Gráfico II 4). La administración de atipamezol no produce variaciones significativas en la
resistencia vascular pulmonar.
127
3.2Parámetrosrespiratorios
128
Frecuencia respiratoria
F>mn&o O’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacma 27,2+36 33 5+3 2 32,0±2,8 29 2+3 1 26,0±3,128 7+3,2 29,3±3,2
Detomidina 37,2+4 0 41 2+4 4 42,3±2,9 39 7+3 3 38,3±2,7 40,3±2,5 38,0+2 7
Medeton-ndi 32,3+2 7 40 0+2 4 37,0±2,3 34,3±2,9 36,0±2,7 36,3±2,4 38,0+2 9
Atipamezol 33,3+” 1 29 3±1,630,3±1,9‘93+24 283+15 29,3±1,928,0+15
Salino 31,3±3,431,3±2,8293+26 29,3±3,031,3±3,8320+3,7 33,0+44
Seexpresaen respiracionespor minuto
Frecuenciarespiratoria
¡ -‘ ¡ --‘ • ¡ ‘ u i
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
-u-—-
salino
xilacina
detomidina
medetontdina
Atipamezol
50
45-
40-
35-
30-
25 -
20
Tiempo
129
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol
N.S.
11<0.01
N.S.
‘A’1>”
4 0”
3 0”
N.S. 32”
4 ‘A”
‘40”
11<0.01. 3E
24”
0’ 55’ 5’ 255’ :30’ ‘45’ 60’
2’ 15’ 30’ ‘455’ 80’
1A-
¡
0 2 lE’ 30 ‘4K’ 60’
Grnf¡co FR 11.1
Grnf ¡ca FR. 11.2
a>- tu> .0Iua 15’5
Grnf ¡ca FR. 11.3
Grafico FR. 11.4
Grafico FR. 11.5
16’ 00. 4<3’ <30’
N.S.: No significativo; ** puco.05; ~
II
130
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PASSO PASXO PASDO
PA5XO
PASDO
PASMO
PASAO
NS.
N. 5.
N.5
PASMO
N.5 ¡N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
N. S.
PASS2 PASX2 PASD2 PASM2 PASS5 PASX5 PASD5 PASM5
PASX5
PA5DS
PASMS
PASAS
pucO .01 pcO.Ol
PASS1S PASX15 PASDiS PASM1S PASS3O PASX3O PASD3O PASM3O
NS.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S
P<00’ P<O’O1 P<00’ P<0’01
puco .oi
PASS4S PASX45 PASD4S PASM4S
puco.Ol
PASS6O PASX6O PASDGOPASM6O
NS.
N.5.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S
p<O.Ol p<O.O1 p.CO.Ol p<O.O1
pucoLi
PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina;N.S.: No significativo
M: Medetomidina; A: Atipamezol;
PASX2
PASD2
PASM2
PASA2
PASX1S
PASD15
PASM1S
PASAiS
PASX3O
PASD3O
PASM3O
PASMO
PASX4S
PASD45
PASM4S
PASA4S
PASXGO
PASD6O
PASM6O
PASA6O
puco.Ol
Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
131
La administracióndexilacina,detomidinay medetomidinaen el cerdo
tiene tendencia a producir un aumento de la frecuencia respiratoria (Gráficos FR II 2, 3 y 4)
pero solo lo hace de forma estadisticamente significativaa los cincominutostraslaadministra-
ciónde detomidina (Gráfico FR II 3). La administración de atipamezol disminuye la frecuencia
respiratoria aunque no de manera significativamente estadística. (Gráfico FR II 5).
II
132
Volumen minuto
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 213±27 250±23 241±24 234±23 226±38 261±37 264±41
Detomidina 247±27 246±33 261±19 257±17 250±19 259±17 248±14
Medetonndi 216±17 267±18 253±16 240±18 263±23 255±20 276±25
Atipamezol 257±33 230+’5 252±23 259±22 240±21 250±26 23 1±19
Salino 221±17 233±31 209±17 204±22 226±27 243±33 256±42
Se expresa en ml /mínuto
Volumen minuto
310”
290 -
270 -
250 -
230 -
210”
190”
170 -
1 500’ 2’ 5’ 15’
Tiempo
---e—..-
salino
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
T+
¡ ¡ ¡
30 45’ 60’
133
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control
NR :1*0:
1-1 55 0”
3 1 0”
2 ‘70”
NS. :z::210”
Grafico VM. 11.1
Grafico VM. 11.2
350”
:330”
310”
2>-O”
NS. :r’7o’:
2 30”
:210”
1 9 0 —
j ‘70”
*55
350>’
330>’
3 10>’
2 9 0>’
11 ‘70>’
pucO.OS230>’
10>’
190>’
* 7 0 —
* 50
N.S.
:560”
3 SO>’
310>’
:2 ‘W 0>’
250>’
~30>’
~10>’
fi. 9 0
*70”
1 5
2’ 5’ 155’ :30’ ‘AS’ 80’
A A’-
A-
0’ :2’ 5’ 15’ *0’ .4K’ 60’
:2’ K’ 15’
Grafico VM. 11.3
Grafico VM. 11.4
u. tAp>’ .0 5 u. u>’ fi
Grafico VM 11.5
30’ ‘16’ 60’
N.S.: No significativo; ** pucO.05;~ pcO.O1
0’ :2’ 55’ 155’ 550’ ‘45’ 60’
0’ 2’ 55’ 155’ :30’ ‘455’ 60’
134
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintos tiempos del estudio
VMSO VMXO VMDO \‘MMO
NS.
N.S
N.5
N.S
NS ¡¡
N.5
N.S N.S N.S N.5
NS.
VMS2 VMX2 \IMD2 VMM2 VMSS VMX5 VMD5 VMMS
NS.
NS.
N.5
VMX.5
NS.
N.S
VMD5
N.5 VMMS
VMA5N.S N.S N.S N.5
N.S.
VMS1S VMX1S X~MD15 VMM1S
VMX3O
VMD3O
VMM3O
VMA3O
NS.
VMS4S VMX45 VMD4S XJMM4S
N.S
N.S
N. 5
XJMX6O
N.S
N.S ¡ N.S
N.S N.S N.S N.S
VMD6O
y MM6O
\‘MA6O
N. 5.
N. 5.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S ¡
N.S N.S N.S N.S
N. 5.
VMS3O VMX3O VMD3O VMM3C
NS.
VMS6O VMX6O VMD6O VMM6O
N.5
N.S N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
N.S.
VM:A: Atipamezol; N.S.: No significativo
Volumen minuto; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina
VMXO
VMDO
VMMO
VMAO
VMX2
VMD2
VMM2
VMA2
VMX1S
VMD15
VMM1S
VMA15
VMX45
VMD4S
VMM4S
VMA4S
Tablas VM . II 1, 2, 3, 4, 5.
135
La administración de todos los fármacos objeto de este estudio no vana-
ron significativamente el volumen minuto (Gráficos VM1,2,3,4 y 5)
136
pCO2
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xdacrna 39,0±2,3 39,6+2 9 42 5+4 7 43 6+1 9 41 9+3 5 40 2+3,7 36,3±4,2
Detomidina 40,6+3 9 38 5+5 3 40,2±2,2 37,1±3,6 40,7±2,7 41,2±4,3 40,8±4,2
Medetomidi 40,7+19 398±4,1 42 1+16 40,1±3,2 404+13 404+1,3 40,6±1,8
Aúpamezol 40,4+66 43 6+2 8 38,6±3,6 37 4+2 7 400+4 0 36,5±1,540,1+1 2
Salino 47,8+19 41 6±2,6 397+29 41,8±3,4 41 9+37 39,1±2,1 40,6+44
Se expresa en mmdc Hg
paCO2
e‘--u---
9.-- --
-‘—-u----
salinoxilacinadetom ¡dina
rnedetomidina
Atipamezol
u ¡
30’ 45’ 60’
/
fi,
60”
58—
56—
54-’
52
50
48-’
46”
44-
42”
40”
38
36—
34—
32
30 ¡ •
0’ 2’ 5’ 15’
Tiempo
0’ 2’ 5’ *55’ 30’ ‘AS’ 60’
0’ 2’ 55’ *55’ :30’ ‘155’ 60’
4
$t --~•—-.ú
0’ 2’ K’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’
52
So—
p<o.oi :::
NS.
So-
‘A
‘16”
‘A ‘A”
NS.s a”
30
5 ¿, —
‘AS -
‘A
‘14”
4 :2 -
N.S. 40”
:3..”
3 8”
3.4”
137
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoenel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
0’ 2’ 5’ ¶5’ 30’ ‘45’ >10>
Grafico P002. 11.1
Grafico PCO2. 11.2
Grafico PCO2. 11.3
Grafico PCO2. 11.4
Grafico PCO2 11.5
0’ 2’ 5’ 15’ ¡50’ ‘AS’ 60’
N.S.: Nosignificativo; ~‘ pucO.05; ~ pucO.01
NS.
II
138
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PCO2SO PCO2XO PCO2DOPCO2MO
PCO2XO
PCO200
PC02MO
PCO2AO
N.5.
N.S
N.S
N.S ¡N.5 ¡ N. 5
N.S N.S N.S N.S
NS.
PC0252 PCO2X2 PCO2D2PC02M2 PCO2SS PCO2XS PCO2DSPCO2MS
PCO2XS
PCO2DS
PCO2MS
PCO2AS
PCO2S15 PCO2X15 PCO2D1SPCO2M1S
NS.
PCO2S3OPCO2X3OPCO2D3OPCO2M3O
PCO2X3O
PCO2D3O
PCO2M3O
PCO2A3O
N.S.
PC02S45 PCO2X4S PC02D45 PC02M45 PCO2S6O PCO2X6O PCO2D6O PCO2M6O
PC02X6O
PCO2D6O
PCO2M6O
PCO2A6O
N.S
N.S
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; M: Medetomidina; N.S.: No significativo
PCO2X2
PCO2D2
PCO2M2
PCO2A2
N. S. N. S.
PCO2X1S
PCO2D1S
PCO2M15
PCO2A1S
PC02X45
PCO2D4S
PCO2M4S
PCO2A4S
N.S.
Tablas PCO2 . II 1, 2, 3, 4, 5.
II
139
Ninguno de los fármacos administrados en este estudio varia significati-
vamente la presión parcial de C02 en sangre arterial
140
3.3.Analgesia
141
Analgesia
Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina - + + + “ --
Detomidina “ - - “
Medetornidi - + + - - -
Aúpamezol “ - “ - - -
Salino -
Tiempo de analgesia
U salino
U xílacina
U detomíd¡naIJ
U medetom¡d¡na
U atipamezol
20
15
10
5
o
Gráfico A 1
142
La administraciónde xilacina produjoquinceminutosde analgesia,la
medetomidina cinco minutos y el resto de los fármacos no tuvo ninguna acción analgé-
sica. (Gráfico A 1)
143
3.4. Equilibrio acido-basico
144
pH
Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacma 7,35±0,03 7,37±0,02 7,33+003 7,33±0,03 732±0,02 735±001 736±0,03
Detomidina 7,36±0,03 7,37±0,03 735+0 03 736±004 I~2~020
737+002
738±0,02 737±0,02
Medetomidi 7,35±0,02 2A9=Ñ1
730±0,01
7,37+001 734±0,01 738±0,01 72~9,02
>‘7Aj~.Q2Q~
2k~9P2
Atipamezol 22~9I9L.
732±0,02
>‘229~001
22L002
732±0.02 22~001 736±0.04
7~~Q1Q2 22&P±92Salino 2~~291 2==Q2
PH
-a-
salinoxilacinadetomidinamedetomidina
Atipamezol
7,50
7,48
746
7<44
7,42
7,40
7,36
7,36
7,34
7,32
7,30
7,28
7,26
7,24
7,22
720 t¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
145
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoenel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
7, ‘12>’
.3 u>-
NS.
‘7 :2
N.S.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’
0’ 2’ 5’ u 55’ 30’ ‘455’ 60’
•.4:2”
‘7.3’A”
‘7.32”
‘7. :3 0”
‘7,2 5”
• :2 6”
‘7.-a 2-’
‘7,’A 0>’
‘7.3 5-
‘7.3 6>’
p’<0.O1‘7.3 2>’
‘7.3 0”
‘7.2 5”
‘7.2 6>’
‘7. :2
r y
4
sal
Graf¡co pH. 11.1
Grafico pH. 11.2
Grafico pH. 11.3
‘7.’[ 2”
‘7.40”
‘7.3 5”
NS.‘7 . :12”
‘7,30>’
7. :25>’
‘7. :26>’
‘7,2-a
‘7.’A:2”
‘7.-a oH
7.3
‘7>36
p’c0O1 ;.::i‘7.3 0>’
‘7.25”
7. :2 8”
‘7, 2.4’
-4.,
0’ 2’ 5’ 15’ SO’ ‘AS’ 60’
N.S.: No significativo; ** ~ pcOfll
Grafico pH. 11.4
-XIII.
Grafico pH.II.5
0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 4K’ 60’
146
Comparacionestadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio
PHSO PHXO PHDO PHMO
N.8.
NS.
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
PHS2 PI-IXZ PHD2 PHM2
NS.
NS.
N.S
PHXS
NS. ¡45 ¡ N.S ¡
N.S N.S N.S N.S
PHD5
PI-NS
PHAS
N.S.
PHS15 PHX1S PI-ID1S PHM1S
PHX3O
PHD3O
PHM3O
PHA3O
N. 5.
PH545 PHX45 PHD4S PI-1M45
PHX6O
PI-1D60
PHM6O
PHA6O
PHS5 PHX5 PHD5 PHM5
N.S N.S N.S
N. 5.
PHS3O PHX3O PHD3O PHM3O
N.S
N.S N.S
N.S N.5 N.S
N.S N.S N.S
N. 5.
PHS6O PHXGO PHD6O PI-1M60
N. 8
N.S N.5
N.S N.S 45
N.S N.S N.5 N.5
N. 5.
N.5.
NS.
N.S
N.S ¡N.5 N.S
S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo
PI-IXO
PHDO
PI-NO
PHAO
PHX2
PI-1D2
PHM2
PI-1A2
PHX15
PHD15
PHM15
PHA15
PHX45
PHtY45
PHM45
PHA45
N. 3.
Tablas PH . III 1, 2, 3, 4, 5.
147
Ninguno de los fármacos administrados tuvo acciones significativas sobre el equilibrio
acido-basico (Gráficos pH 1, 2,3,4 y 5)
148
4.Discusión
II
149
La discusiónde los resultadosde estetrabajoserealizaen basea la si-
guienteestructura:
- Elecciónde la dosis
- Sistemacardiovascular
- Sistemarespiratorio,
- Acciónanalgésica
- Equilibrio acido-basico.
II
150
4.1 Elecciónde la dosis
151
Los agonistasde los adrrenorreceptoresalfa-2, son fármacos,con ex-
cepciónde laxilacina,de recienteutilizaciónen veterinaria,por lo queavecessecarece
deinformaciónsobresuadministraciónen algunasespeciesanimales.Estehechosucede
conla especieporcina,dondesolo se hapublicadola utilizaciónde xilacinay no existe
bibliografíasobreel usodedetomidinay medetomidina,porlo que en estetrabajose
realizaun estudiode estosfármacos,utilizando las dosisqueserecomiendanen otrases-
peciesanimales,dondeseadministrancon relativafrecuencia.
En el casode la xilacina,paranuestroestudiose seutilizó la dosisde 2,0
mg/kgqueproponeShort (Short,1986), quiendescribeque la especieporcinaesmuy re-
sistentea lasaccionessobrela sedacióny analgesiadeestefármacoy que aunquela se-
daciónaestadosisesmínimay permiterealizar manipulacionespocodolorosas,sin em-
bargoaestadosisya sepresentanefectosdesfavorables,comopuedeserlaaparicióndel
vomito.
En otro estudios, realizadospor Thurmon (Thurmon, 1987, 1988) se
describentambiénlas mínimasaccionessedantesy analgésicasde la xilacinaen el ccrdo
y seafirmaque generalmentesuutilizacióndebelimitarsea sercomponentedealguna
asociaciónanestésica.
En nuestrocasonosdecantamosporestadosisya queeslapropuestapor
losautoresanteriores,siendotambiénla recomendadaparaotrasespeciesde similarta-
mallo
Parala detomidina,noexistebibliografíadel usode estefármacoen el
cerdo.Estefármacoseadministraprincipalmenteenanimalesgrandes,équidosy bóvi-
dos y ha sido tambiénestudiadoen la rata(Joehie1990, Cijala 1988. Hamtn, 1984)y en dichos
152
estudios,la dosisqueenestasespeciesserecomiendapor producirlos mejoresefectos
sedantesy analgésicosesde 20 pg/kg. En nuestrocaso, realizamosun estudioprevio
utilizandodichadosisde 20pg/kg,encontrandoen los resultadosquela detomidinano
present=ningunaacciónanalgésica,por lo que aumentamosladosisa40 pg/kgy aun-
quetampocoseconsiguióningunaacciónanalgésica,las accionestan importantesquese
observarónen el sistemacardiovascular,no aconsejarónutilizar dosismásaltas,porlo
queel estudioserealizoa la dosisde4opglkg.
De la mismaformaquelo queocurrecon la detomidina,paralamedeto-
midina tampocoexistebibliografíade suusoen la especieporcina,por lo que la dosis
utilizadafue de40 pg/kgquees la recomendadaparasuadministraciónen otrasespecies,
principalmenteenel perro. (Robert,1989 Sarkiala,1989,Vainio.1989,Vaha-Vahe,1989*)
No existetampoconingúnestudioque describala administracióndel
antagonistade los receptoresalfa-2 atipamezol,sin administrarantesun agonistade los
receptoresalfa-2,ni tampocode su administracióncomoantagonistade laxilacin4quees
el únicoagonistade los receptoresalfa-2utilizado en el cerdo,por lo que de la misma
forma que los fármacosanteriores,en nuestroestudiose administr~la dosisde 200
,uglkg queesla utilizadaen el perropor la mayoríade los autores(Vahavahe,1990, Vainio
1990 , Clarke,1989,.Jarvis 1991,Verstegen1991)
1.1
153
4.2. Sistemacardiovascular
154
La administraciónde los fármacosagonistasde los receptoresalfa-2pro-
duceimportantesaccionessobreel sistemacadiovascular,estasaccionestanto directas
comoindirectassonsimilaresy sepuedenhacerextensivasatodosellos.
Sobrelapresión arterial sistémica,en nuestrosresultadosla admi-
nistraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaen la especieporcina,haproducidoun
aumentosignificativo deesta,queencuentrasu mayor valora los dosminutosy seman-
tieneelevadadurantequinceminutos,volviendodespuésa los valoresbasales.
Estosresultadosse correspondena lo descritoporotrosautoressobrela
influenciade los fármacosagonistasde los receptoresalfa-2sobrelapresiónarterialsis-
temica,tras la administraciónde xilacinaen el caballo(Wagner.1991 Muir, 1979 1985, Hsu,
1985), en cabra(Aziz, 1978) en perro (Muir, 1977, ¡(¡ide, 1975), tras la administraciónde la
detomidinaen el caballo(Sorth, 1986) (Wagner,1991),medetomidinaenperros(Vainio.
1989,Clarke,1989, Bergstroni. 1988)y rata(Savola,1989)
La administraciónintravenosade estosfármacosproduceunaestimula-
ción delos receptoresperiféricospostsinápticosalfa,situadosen el músculoliso vascular
(Drew. 1979), esteestimuloproduceuna respuestavasoconstrictorade los vasosque hace
queaumentenlas presionesarteriales,sistólica,diastólicay media.Estarespuestavaso-
constrictoraestareguladapor los receptoresalfal y alfa2.
La proporciónen la respuestavasoconstictorade los receptoresalfal y
alfa2fuecalculadausandoagentesantagonistasselectivosde cadasubtipode adrenorre-
ceptor.En estudiosrealizadosadministrandodetomidinaen rata,los efectosvasoconstric-
toresno fueronafectadosutilizandoun tratamientopreviocon Prazosinagenteantagonista
de los receptoresadrenérgicosalfa-1 (fimme~an,1980), perosi fueronmarcadamenteanta-
gonizadostras la administraciónde Atipamezol, fármacoantagonistaselectivode los re-
155
ceptoresadrenérgicosalfa2 (Vir~nen. 1989)• Los mismosresultadosfueron descritostras
la administraciónde Idazoxanotro antagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa2.
Estosestudiosindican quela acciónvasoconstrictoravasculary por tantola hipertensión
transitoriaqueseproduceesdebidaen su mayorpartea la estimulaciónde los receptores
adrenérgicosalfa2.
En cuantoa lafrecuenciacardiaca, la mayoríade los autoresencuen-
tran quela administraciónde los agentesagonistasdelos receptoresadrenérgicosalfa2,
estudiadosen otrasespeciescoincidenconnuestrosresultadosen la especieporcina.
Nosotros,encontramosqueinmediatamentedespuésde la administraciónde estosfárma-
cosseproduceunabradicardiasignificativaque alcanzasusmayoresvaloresa los dos
minutosy secontinuadurantetodoel tiempoquedurael estudio.
Deestamaneranuestrosresultadoscoincidencon los publicadossobrela
utilización de xilacinaen el caballo (Wagner.1991 Muir, 1979, 1985 Hoffman, 1974Thurinon, 1988)
y enel perro (Hsu. 1985 ¡(¡ide, 1975Ghasthyus,1990), detomidinaencaballo (Oijala. Short,1986)y
rata (Savola,1986) y medetomidinaen perro (Vainio, 1989Bergstrom,1988)
Así, de la mismamaneraqueennuestrosresultados,Sarazan(Sarazan,
1989)encuentraunarelaciónentrela hipertensióntransitoriaqueseproducetraslaadmi-
nistracióndeestosagentesy labradicardiaasociadaa suuso.A su veztambiénescono-
cido que la utilización de la clonidina (agenteagonistade los adrenorreceptoresalfa2)
producetambiénbradicardiaenel hombre.No estaclaro el mecanismoporel que se
produceesteefecto,seconsideraposibleque estosfármacostenganefectodirectosobre
el corazón,o bienquela bradicardiaseproduzcapor el reflejo vagal producidopor los
barorreceptorescomocausade la hipertensiónproducidatras la estimulaciónde los
adrenorreceptorespostsinápticosperiféricosalfa2,situadosen el músculovascular;pero
tambiénes probablequeesteno seaelúnicomecanismoinvolucradoen el desencadena-
156
mientode estabradicardia,yaqueesrazonablepensarque la inhibición a¡fa2presináptica
de las unionesneuroefectorassimpáticasen los tejidos del marcapasoscardíaco,tenga
tambiénpartede significadoen estemecanismo
Sedebereconocertambiénque,aunquetodoslos fármacosestudiadosen
nuestrotrabajoen la especieporcinatienenunamarcadaselectividadporlos receptores
adrenérgicosalfa2,puedentenerunaimportanteacciónsobrelos receptoresalfal y las
respuestasde la estimulacióndeambosreceptorespuedenmezciarse.
Los efectosestimulantesde estosagentessobreel componenteparasim-
pático del SNA sobreel corazónpuedenserbloqueadospor la utilización de atropina
(fármacoparasimpáticolitico)(Muir, 1979); perolos efectoscentralesno sebloqueancon la
utilizaciónde estefármaco.
Los efectosbradicardizantesde los fármacosestudiadosennuestrotra-
bajo han sido tambiénatribuidosa la disminucióndel flujo simpáticoy al aumentodel
tonovagal, acciónqueestambiénmediadaporlos adrenorreceptoresalfa2,yaquedehe-
cho la disminucióndel flujo simpáticoestaoriginadadesdelos alfa2adrenorreceptores
pre y postsinápticosde la regiónpontomedulardel SNC.La activaciónde los receptores
alfa2presinápticoslocalizadosen los terminalesadrenérgicosinhibe la neurotransmisión
adrenérgica.El aumentodel tonovagalproducidoporlos agentesagonistasde los recep-
toresalfa2tambiénfacilita los reflejosquesobrela frecuenciacardiacatienenlos barorre-
ceptores,quea suvezsonestimuladosporel incrementode la presiónarterialque sepro-
ducetrasla administraciónde estosfármacos.
Todoslos agonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2 tienencapaci-
dad para reducirel gasto cardíaco (Maze,1988Muir 1977,1979Sarazan.1989). El gastocar-
díacoesel productode la frecuenciacardiacay el volumensistólico,siendoesteúltimo
157
fácilmentemodificablepor los cambiosquesucedanenla precarga,postcargay contrae-
tibilidad miocardica(Quinones,1976Kass,1987) La precargay postcargapuedensermedidas
indirectamenteestudiandolos cambiosen las presionesventricularesfinalesdiastólicas
izquierday derechay la presiónarterialmedia.Estasvariablespuedenserestudiadasy
dependende los cambiosdel volumenfinal diastólicoy de la postearga.Es necesarioco-
nocerque la postearga,la frecuenciacardiacay el estadoinotrópicoson los principales
determinantesdel consumode oxigenomiocárdico,quea su vezpuedeserevaluadoindi-
rectamenteporel productodela presiónporla frecuenciacardiaca.
Al igual que otrosautores,encontramosen nuestrotrabajounadisminu-
ción importantedel gastocardíacotrasla administraciónde los tresfármacosagonistasde
los receptoresadrenérgicosalfa2durantetreintaminutos,recuperandodespuéspaulatina-
mentesus valoresbasales.Debemosteneren cuentaqueaunqueennuestrosresultados
(GráficosOC II 2, 3 y 4) la disminución del gastocardiacono es estadfsticamente
significativa,estoesdebidoaqueno hay uniformidadenel pesode los animales,por lo
que serealizó lamediciónindirectadel indicecardiacoqueelimina la variablepesoy
entoncessí seencontraronvariacionessignificativas.
Comoseha mencionadoanteriormenteel gastocardíacodependeíntima-
mentede variosfactores.La precargacardiacaquepuedeservaloradapor la observación
de la resistenciavascular sistémica,y que en el caso de nuestroestudiose ve sig-
nificativamenteaumentadatrasla administraciónde la xilacina,detomidinay medetomi-
dina. Estehechose describeen otrasexperienciasrealizadasen otrasespecies(Wagner,
1991 Aziz, 1978 ¡(lide, 1975 Muir, 1979) La postcargacardiaca dependedirectamentede la
presiónarterialmediay comohemosdescritoanteriormenteseve tambiénincrementada
inicialmentecon la utilizacióndeestosfármacos.
158
Quizá,el factormásimportanteen el controldel gastocardíacoseala fre-
cuenciacardiaca(MiIler,1962) y bajo ciertascondicionespuedeserel factorúnico. La
disminuciónde la frecuenciacardiaca,que tambiénapareceen nuestrosresultados,es
paraWagner(Wagner,1~1)el factorprimarioal quese puedeatribuir la disminucióndel
gastocardíaco.Estetambiénestainfluenciadoporla disminuciónde la precargacardiaca
y la de la contractibilidadmiocárdica,En nuestrosresultadosy por mediodel estudiodel
volumen sistólico , noobservamosen la contractibilidadmiocardicacambiossignifi-
cativos lo queestadeacuerdocon lo descritoporMuir (Mi~n 1979).yKlide (Kiide. 1975)
La administraciónde atipamezolcomoagenteúnico, sin haber ad-
ministradopreviamenteun fármacoagonistade los adrenorreceptoresalfa2en el cerdo,
noha sido descritoanteriormenteen la literatura,Nuestrosresultadosnosepuedencom-
pararconautoralguno.Podríamosestablecerunacomparacióncon la bibliografíarefe-
rentea suutilizacióncomofármacoantagonistatrasla administracióndeuno de los fár-
macosagonistasalfa2,peroesteno esel objetode nuestroestudio,ya queenestesepre-
tendeobservarlas accionesqueel atipamezolpuedaoriginar administradode forma
Unica. Hemoscomprobadoque la administraciónde atipamezolen el cerdoproduceuna
elevaciónen la frecuenciacardiaca,aumentalas presionesarterialessistémicasen menor
medidaquela queproducela administraciónde los agentesagonistasde los receptores
alfa2,no alterala resistenciavascularpulmonary no modificasignificativamenteel gasto
cardíaco.
La presión venosacentral, en nuestroestudiose ve aumentadadu-
rantelos primerosquinceminutostrasla administraciónde la xilacina,detomidinay me-
detomidina,resultadosqueestánde acuerdocon los obtenidosen otrasespecies(Muir,
1979)(Wagner,1991)• Esteaumentode la presiónvenosacentral indicala precargacardiaca,
y suaumentoésdebidoprobablementea la disminuciónde la frecuenciacardiaca(Muir,
159
1971) pudiendoserla centralizacióndel volumencirculantecausadopor la vasoconstric-
ción venosaperiférica.
En cuantoala regulacióndela vasoconstriciónvenosaporlos adrenorre-
ceptoresalfa,el vasoutilizadomáscomunmenteparasu estudioesla venasafenadel pe-
rro. DeMey (De Mey.1981) describela potenteactividadvasoconstrictorade la clonidina
(agenteagonistade los adrenorreceptoresalfa2)enestetejido. Estudiosadicionaleshan
demostradola capacidadde los agonistasselectivosde los receptoresadrenérgicosalfa-2
comoel B-HT 920, B-HT 933 y UK 14304,paraproducir unarespuestavasoconstric-
toraqueesresistenteal antagonismocon prazosiny sensibleal bloqueocon rauwolscina
(Fowler.1984Ruffolo, 1985)
Lavasoconstricciónen la venasafenacaninaestareguladapor los recep-
toresadrenérgicosalfa-1 y alfa2vascularesy pareceserqueesdependientede la trans-
locacióndel calcioextracélular.En lavenasafenadel perrolas respuestasvasoconstricto-
rasreguladasporel agonistade los receptoresadrenérgicosalfa-1 fenilefrinay el ago-
nistade los adrenorreceptoresa]fa-2M-7, soninhibidasporlos antagonistasde los cana-
les lentosdel calcio, comoel verapamiloy el diltiazem (Langer.1981)• A pesarde queesta
vasoconstricciónmediadapor los adrenorrecptoresalfa-1 y alfa-2dependede la traslo-
cacióndel calcioextracelular,existenevidenciasquesugierenqueen estetejido los ago-
nistasde los receptoresalfa-1 puedendesencadenar,hastaun ciertopunto, la liberación
decalcio intracelular (Langer,1981)
El aumentode la presiónen las cavidadescardiacasderechas,que
producela estimulaciónde los receptoresadrenérgicosalfapostsinápticos,determina
cambiosen la presiónvenosacentral (Maze, 1989 VanMeeI,1981Woodman,1986)
160
La mediciónde la presiónen lavenacavasuperiorinformaacercadel es-
tadode la precargadel ventrículoderechoy, en ausenciade asimetríade funciónentre
ambosventrículosde la correspondienteal ventrículoizquierdo,seestableceunabuena
correlaciónentrela PVC y la presióncapilarpulmonar(Mangano,1980)
En nuestroestudiola administracióndeatipamezolen la especieporcina
no producecambiossignificativosen la presiónvenosacentral.
Con respectoa la circulaciónmiocardica,los resultadosdenuestrotra-
bajo indican que tras la administraciónde la xilacina,detomidinay medetomidinaau-
mentala presióndeperfusión coronaria. Lo cual esuna medidaindirectadel estado
de la circulacióncoronariay estadeacuerdocon los resultadosdeSarazan(Sarazan,1989).
quienmide el flujo coronarioenanimalessometidosa la administracióndexilacina y
detomidina,y encuentraqueestedisminuyeinmediatamentetrasla administracióndees-
tos fármacos.
Otrosestudios (Pitt, 1967 Willianis 1980)demuestranen cerdoy perro quela
estimulaciónde los receptoresalfaproducevasoconstriccióncoronariay reduccióndel
flujo sanguíneomiocárdico,lo queestáen concordanciacon nuestrosresultados.
Los receptoresalfa-2estánlocalizadosprincipalmenteen los vasossu-
bendocardicosdel lechovascularcoronariocon menorresistencia(¡Copia 1986) Lautiliza-
ción deantagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2podríaconstituir enel futuro
unanuevaterapéuticaparacombatirlas enfermedadescoronadas.
Los receptoresadrenérgicosalfa-1 y alfa-2cocxistenen la circulaciónco-
ronariay ambosregulanla vasoconstricciónaestenivel. Sin embargo,parecequeel pa-
pel de los receptoresadrenérgicosalfa-2en estaregulacióntieneunatrascendenciamayor
161
quelos receptoresalfa-!, yaqueparecenestarmás inervadosy puedenserestimulados
selectivamenteporla norepinefrinaendogenaliberadaporel sistemasimpáticotrasun
estimuloeléctrico.Segúnun estudiode Holtz (Holtz, 1982)el efectovasoconstrictorpuede
serbloqueadoen mayorgradopor un antagonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-
2 (rauwolscina)queporun antagonistaselectivode los receptoresalfa-1 (prazosin)
La administracióndel antagonistade los receptoresadrenérgicosalfa2
atipamezol,al contrariodelo descritoen la bibliografía,produceun aumento,aunquede
menorintensidadde la presiónde perfusióncoronariaque semantienehastael final del
estudio.Esnecesarioteneren cuentaque estosresultadoscorrespondena la administra-
ción únicadeatipamezol,sin haberadministradoantesun fármacoagonistade los recep-
toresadrenérgicosalfa, tal comoseha realizadoen los estudiosanteriores.
Con respectoa la presión de la arteria pulmonar, se ve aumentada
ennuestrosresultadosdurantelos primerosquinceminutostrasla administracióndede-
tomidina,xilacinay medetomidinamientrasque en otrosestudiosrealizadosen caballo
conxilacinay detomidinano seve modificadasignificativamente(Muir, 1979) (Wagner1991)
La administraciónde atipamezol,en nuestrotrabajo, no varia significativamentela
presiónde la arteriapulmonar.
En nuestroestudiola presión capilar pulmonar se ve tambiénau-
mentadatrasla administraciónde los agentesagonistasde los receptoresadrenérgicos
alfa-2, xilacina,detomidinay medetomidina,y no sufrealteracionessignificativastrasla
administracióndel antagonistaatipamezol.
Los receptoresalfa-1 y alfa-2regulanla vasoconstricciónen lacircula-
ción pulmonarenel perro (Shebuski,1986) Esto se ha estudiadoobservandoel aumento
dosisdependientede la presiónde perfusiónpulmonarqueseproducetras la adminis-
162
tracióndel agonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-1, metoxaminael cualesalta-
mentesensibleal bloqueocon el antagonistade los adrenorreceptoresalfa-1 prazosiny
resistenteal bloqueocon el antagonistade los adrenorreceptoresalfa-2 rauwolscina.
Tambiénen esteestudio, sedescribeel efecto vasoconstrictorsobrela presiónde
perfusiónpulmonarproducidotras la administracióndel agonistade los receptores
adrenérgicosalfa-2B-HT 933 el cualessensibleal bloqueocon rauwolscinay resistente
al prazosin.Estosresultadosindicanque los receptoresadrenérgicospostsinápticosvas-
cularesalfa-1 y alfa-2 estánpresentesen la circulaciónpulmonardel perroy ambossub-
tipos regulanla vasoconstricción.Resultadossimilareshansido descritosen la circula-
ciónpulmonardel gato(Hyman. 1985)
La respuestavasoconstrictoramáximaesmayorcon la metoxaminaque
con el B-HT 933, lo quepuedeindicarque bajocondicionesnormalespredominanlas
respuestasreguladaspor los receptoresalfa-1 sobrelas de los alfa-2.
El mayorincrementoen la presiónde perfusiónpulmonarlo consigueel
agonistano selectivo de los receptoresadrenérgicosnorepinefrina.Prazosin y
Rauwolscinapuedenantagonizarel aumentode la presiónde perfusiónpulmonarpro-
ducidopor la administraciónexógenade norepinefrina,indicandoqueestatienecapaci-
dadparala estimulaciónde los receptorespostsinápticosalfa-1 y alfa-2 enel lechovas-
cularpulmonardel perro (5hebus~,1986)
La capacidadde los agentesagonistasde los adrenorreceptoresalfa-2 y
dela norepinefrinaexógenaparaaumentarla presióndeperfusiónpulmonar puedeindi-
car quebajo determinadascircunstanciaslas catecolaminascirculantestienenun papel
en la elevacióno en el mantenimientodel tono vascularpulmonar.En estemecanismo
toman partelos receptoresvascularesadrenérgicosalfa-2postsinápticos.
163
Sehasugeridoque la localizaciónanatómicade los receptoresadrenérgi-
cosalfa-1 y alfa-2 en la circulaciónpulmonaresdiferente.Los receptoresalfa-1 seen-
cuentranen la uniónvascularneuroefectoramientrasquelos alfa-2 seencuentranfuera
de estaunión (Shebuski,1986)• En condicionesnormales,esdecircuandoexisteun tono
vascularpulmonarnormal, tantolos receptoresalfa-1 comolos alfa-2van a regularla va-
soconstricciónpulmonaren el perro (Shebuski,1986), y en el gato(Hymafl, 1985)
La resistenciavascularpulmonar, aumentaen nuestroestudiotras
la administracióndelos agentesagonistasde los adrenorreceptoresalfa-2,Esteaumento
esmayor trasla administraciónde detomidinay medetomidinaque tras la dexilacina.
Resultadossimilaresa los queobtieneWagner(Wagner.1991)tras laadministraciónde xi-
lacinay detomidinaen el caballo. Nosemodificasignificativamentecon la administra-
ción de atipamezol.
164
4.3. Sistemarespiratorio
165
Los resultadosobtenidosen nuestrotrabajoen laespecieporcinaindican
quela frecuenciarespiratoria apenasseve modificadacon la administracióndexila-
cina,al contrariode lo que sepresentaen otrosestudiosrealizadosenperro (Gasthuys.1990
Lele, 1985*) y caballo (Carter 1990 Wagner, 1991) donde se produceuna depresiónde la
frecuenciarespiratoria
En nuestroestudioseobservaque, tras laadministraciónde la medeto-
midinaseproduceunaelevaciónde la frecuenciarespiratoria,resultadoqueno sedáen
otrasexperienciasrealizadasen el perro,donde la administraciónde medetomidina
produceunadisminuciónde la frecuenciarespiratoria(Vainio, 1989,1990Bergstrom,1988)La
administraciónde detomidinano cambiasignificativamentela frecuenciarespiratoriaen
nuestrosresultados,de la mismaforma que estadescritotras suadministraciónen el
caballo (Shod. 1986), La administraciónde atipamezol en el cerdoproduceuna ligera
disminucióninicial de la frecuenciarespiratoria.
De la mismaformaqueocurrecon la frecuenciarespiratoriael volumen
minuto seve aumentadotrasla administraciónde xilacinay medetomidina,no variacon
la administraciónde detomidina,disminuyendotrasla administraciónde atipamezol.
La presiónparcial de C02 en sangrearterial esquizá el paráme-
tro que mejorindicala funcionalidaddel sistemarespiratorio,siendola PaCO2el reflejo
directoeinmediatode la adecuaciónde la ventilaciónalveolaren relaciónconel índice
metabólico.
En nuestrotrabajo, la administraciónen el cerdo de los fármacos
agonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2no producecambiossignificativosen la
presiónarterialdedioxidode carbono,estehechosedescribetambiénenotrasespecies
166
(Hoffman, 1974 Muir,1977 Carter,1990Short, 1986 Wagner, 1991) y en el propio cerdo(Triin, 1985),
lo que pareceindicarque la función ventilatoriade los animalespermaneceen buenas
condicionesfuncionales.
La administraciónde atipamezolen nuestroestudiono producetampoco
variacionesenla presiónparcialde C02 en sangrearterial.
No seincluye en esteestudiola presiónparcial de 02 en sangrearterial,
ya quelos animalesventilandurantetodo el tiempo con una mezclagaseosacon una
FiO2 de 1, lo que producela obtencionde PaO2superiora4(X) mm de Hg.
167
4.4. Analgesia
168
La administraciónde xilacina,en nuestmestudioproporcionoun tiempo
de analgesiade 15 minutos,la detomidinano tuvo ningunaacciónanalgésicay lame-
detomidinaconsiguiótiemposde analgesiade 5 minutos.
Las accionesanalgésicasde la administraciónde xilacinaen el cerdohan
sidoestudiadasporotrosautores(Thurmon,l987Trini,1985), queutilizandoun métodosimi-
lar al nuestro,consistenteen el pinzamientode lacolaencontraróntiemposdeanalgesia
que transcurierónentre10 y 25 minutos.A los 10 minutos,en un grupode seis cerdos
ningunopresentóreacción;a los 15 minutosuno respondióligeramente,a los 20’ seob-
servaronrespuestasen cuatrode los seiscerdosy a los 25 todosrespondian,estosresul-
tadosson similaresa los descritospornosotrosen los resultados.
La administraciónde 200 pg/kg del antagonistade los receptores
adrenérgicosalfa-2,atipamezolno obtienetampoconingunaacciónanalgésica.
En el hombre,la administraciónde medetomidinaproduceun efectose-
dantedosis-dependiente,la medetomidinaproduceunasignificativareduccióndel com-
ponentemotivacionaldel dolor isquémicoproducidopor un torniquete,mientrasque el
componentesensorialdiscriminativodel dolor isquémico(estimaciónde la magnituddel
dolor) no seve afectado(¡(auppila,1991)
En un estudiorealizadoporVainio (Vainio, 1985) en rata, équidosy va-
cuno,describióquela detomidinaconsiguemejoresresultadosanalgésicosquela xila-
cinaen todaslas especiesexceptoen el gato,lo cual estáen desacuerdocon el resultado
denuestrotrabajo,dondeseobservaque la detomidinano tieneacciónanalgésicaen el
cerdo,mientrasquelaxilacinasi la presenta.
169
En otro estudiorealizadopor Short (Shoil, 1986)tambiéndescribeun buen
efectoanalgésicode la detomidinaen el caballo.En estaespeciesedescribeigualmente
quela administraciónde xilacinaproduce90 minutosde analgesiavisceral (Muir, 1985)y
que estaesmáspotentey de máslargaduraciónquela inducidaporfármacosde acción
exclusivamenteanalgésica,comoel butorfanol,lameperidinay la pentazocina,lo quesu-
gierequela estimulaciónde los receptoresadrenérgicosalfa2puedeteneren estaespecie
mayorpotenciaanalgésicaquela estimulacióndelos receptoresopiáceos.
Vaha-Vahe(Vaha-Vahe1989) aseguraque en un estudioclínico multicen-
nico realizadoen 1736perrosy 678 gatos,quela medetomidinaa dosisde 40 pg/kg
proporcionaun nivel deanalgesiaefectivoparasu uso clínico en el perro. Clasificosu
actuacióncomomuysatisfactoriao satisfactoriaen un 95%de los casosy produciendo
un tiempodeanalgesiade 20-40minutos.Tambiéndescribeen estearticuloque ladura-
cióndel efectoanalgésicode la xilacinaseprolongaalrededordequinceminutos.Este
hallazgoestaenconsonanciacon nuestrosresultados,sin embargola duraciónde los
efectosanalgésicosde la medetomidinano estaen concordanciacon los tiemposanalgé-
sicosobtenidospornosotrosen la especieporcinadondesolo produceanalgesiadurante
cinco minutos.
Hamm(Hamm. 1984)en unaexperienciaen la que administravariasdosis
de detomidinaenel caballo,observaun alto nivel de analgesiaqueesdosisdependientey
máspotenteque la de la xilacina.
Oijala (OijaJa, 1988), realizaun estudiovalorandola acciónanalgésicade la
detomidinaen potros,Evaluóla analgesia,pinchandoconunaagujahipodérmica,tres
vecesen el cuello, en la espalda,y en la grupay dosen la zonade la coronay carpode
las extremidadesanterioresy otrosdosen lacoronay tarsode las extremidadesposterio-
res.La respuestaal estimulofue evaluadacon los terminosnormal,ligera o sin res-
170
puesta.En esteestudiocondosissimilaresa las estudiadaspornosotrosseconsiguióun
buennivel deanalgesiadurante5-7 minutostrasla administracióndel fármaco,sin em-
bargo,en nuestroestudiono observamosningúntipo de acciónanalgésica.
Vainio (Vainio 1989)comparalos efectosanalgésicosde la medetomidinay
xilacina en dosissimilaresa las utilizadaspor nosotros,describiendoque a los 20
minutosla acciónanalgésicade la xilacina es significativamentemás potenteque la
medetomidina,lo quecoincideen ciertamaneraconnuestrosresultados,dondehemos
visto quecuandola medetomidinaha perdidosu efectoanalgésico,todavíapermanecela
acciónanalgésicade la xilacina.Todo ello se contradiceconlos resultadosobtenidosen
ratay ratón(Virtanen,1985),dondelapotenciaanalgésicade la medetomidinasuperaala de
ladetomidinay estaa lade la xilacina
171
4.5. Equilibrio acido-baisico
172
En el estudiorealizadopornosotrosen la especieporcinalaadministra-
ción dexilacina,detomidinay medetomidinano modificó significativamenteel pH san-
guíneo arteriaL resultadossemejantesa los obtenidosen experienciasrealizadasen
potro (Carter, 1990), en perro (Klide, 1975) y encaballo (Short, 1986). La administraciónde
atipamezolen el cerdono modificótampocosignificativamenteelpH arterial
173
5.Conclusiones
174
De los resultadosobtenidosy en las condicionesdenuestraexperienciasepue-
denextraerlas siguientesconclusiones:
1.- La xilacina,detomidinay medetomidina,en relacióncon los efectoscardio-
vascularesqueproducen,secomportanen la especieporcinade la mismamaneraque en
lasespeciesantesestudiadas.
2.- La xilacinay la medetomidinaposeenefectosanalgésicosen el cerdo,pero
estossonde muchamenorduraciónqueen otrasespeciesanimales.
3.- La detomidinacarecede efectosanalgésicosen el cerdo.
4.- El atipamezol,administradocomo medicaciónúnicade la formarealizadaen
nuestraexperiencia,no poseeefectosanalgésicos.
5.- Lautilizaciónde fármacosagonistasde los receptoresadrenergicosalfa2no
estaindicadaen los cerdosutilizadosparamodelosexperimentalesquepretendanvalorar
la funciónhemodinámica,ya queproducenimportantesalteracionessobreel sistemacar-
diovasculary no proporcionanlos efectosanalgésicosque producenen otrasespecies
animales.
175
6.Resumen
176
En estetrabajo sedescribela administraciónde los agentesagonistasde
los receptoresadrenérgicosalfa2,xilacina,detomidinay medetomidinay suantagonista
el atipamezolen el cerdo.
Paraesteestudioseutilizaron30 cerdosde 15 a 35 Kg depeso,quefue-
ron divididos en cincogruposde seis animalescadauno, a los que seles administro
suerosalino,xilacina2 mg/kg,detomidina40 pglkg, medetomidina20 pg/kgy atipame-
zol 200pg/kgrespectivamente.
Semidieronlos efectosde estosfármacos:
Sobreel sistemacardiovascular:gastocardiaco,indicecardiaco,
presiónarterialsistólica,diastólicay media,volumensistólico,presióndeperfusiónco-
ronaria,presiónvenosacentral,resistenciavascularsistémicay resistenciavascularpul-
monar.
Sobrela mecánicaventilatoria:frecuenciarespiratoria,volumen
minutoy presiónparcialde CO2 en sangrearterial.
Sobreel equilibrioacido-basico.
Analgésicos,comorespuestaal pinzamientointerdigital.
Los resultadosindicanquela administraciónde los agentesagonistasde
los receptoresadrenérgicosalfa-2en el cerdo,producencambiosimportantesen el sis-
temacardiovascular,no incidende unamaneraimportantesobreel sistemarespiratorio
ni sobreel equilibrio acido-basicoy susaccionesanalgésicassoninferioresa las quelo-
granestosfármacosen otrasespecies.
177
7.Summary
178
In this work, the administrationin the pig of the alpha-2adrenergicreceptor
agonists,xylazine,detomidineandmedetomidine,andtheirantagonist,atipamezole,is
described.
For this study,30 pigs weighingbetween15 and35 kg weredivided into five
groupsof six animalseach,to wich salme solution, 2 mg/kg xylazine, 40 pg/kg
detomidine,20pg/kg medetomidine,and 200 yg/kg atipamezolewere administeres,
respectively.
Determinationwasmadeof theeffectsof thesedrugs:
-on the cardiovascularsystem:cardiacoutput. cardiacindex, systolic,
diastolie and meanarterial pressure,systolic volume, coronaryperfusionpressure,
central venouspressure,systemicvascularresistance,andpulmonaryvascularresistance
-on theventilatorymechanics:respiratoryrate,minutevolumeandpartial
C02pressurein arterialb]ood
-on theacid-basebalance
-analgesics,in responseto the interdigital clamping.
The results indicatethat the administrationof alpha2 adrenergicreceptor
agonistsin the pig producessignificantchangesin the cardiovascularsystem,do not
significantly affect therespiratorysystemor theacid-basebalance,and theiranalgesie
actionsarelesser thanthoseachievedby thesedrugsin otherspecies.
179
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196
1O.Indice
197
AGRADECIMIENTOS .4
1.INTRODUCCIÓN 6
1.1 JIustificación 7
1.2 Antecedentes 11Aspectosfarmacológicos 12Consideracionesgenerales 12Perfiles farmacológicosde la xilacina. 38Perfiles farmacológicosde la detomidina 41Perfilesfarmacológicosde la medetomidina 45Perfilesfarmacológicosdelatipamezol 47
1.3 Objetivos 50
2. MATERIAL Y METODOS 52
2.1 Material 53
2.1.1. Animales 54
2.1.2. Instrumental 54
2.1.2.1. Anestesico 542.1.2.2. Quirurgico 552.1.2.3.Obtenciónde valores 56
2.1.3. Farmacos 59
2.2. Metodos 60
2.2.1 Protocoloexperimental 61
2.2.2Inducciónanestésica 62
2.2.3 Mantenimientoanestésico 64
2.2.4. Proccsadode valoresde presiónparcialde gasesen sangrey equilibrio acido-base 67
2.3. Metodo estadístico 68
3.- RESULTADOS 69
3.1 Parametroscardiovasculares 71
Gastocardíaco 71Indice cardíaco 75Frecuenciacardiaca 79Volumensistólico 83Presiónarterialsistolica 87Presiónartenalmedia 91Presiónarterialdiastolica 95Presiónvenosacentral 99Presiónde perfusióncoronaria 103Consumode oxigenomiocardico 107Presiónmediade la arteriapulmonar 111Presiónmediacapilarpulmonar 115Resistenciavascularsistémica 119Resistenciavascular pulmonar 123
198
3.2 Parametrosrespiratorios 127
Frecuencia respiratoria 128Volumen minuto 132Presiónparcialde CQ 136
3.3. Analgesia 140
3.4. Equilibrio acido-basico 143
pH 144
4.DISCUSION 148
4.1 Elecciónde la dosis 150
4.2. Sistema cardiovascular 153
4.3. Sistemarespiratorio 164
4.4. Analgesia 167
4.5. Equilibrioacido-basico 171
5.CONCLUSIONES 173
6.RESUMEN 175
7.SUMMARY 177
8.BIBLIOORAFIA 179
9.APÉNDICE1 198
10.INDICE 196