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ALZHEIMER. REALIDADES E INVESTIGACIÓN EN DEMENCIA® - mayo/agosto 2003 - N.º 264
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Introducción
Una de las causas de la crisis de los sistemas sanita-
rios de los países avanzados es el envejecimiento
de la población y las enfermedades neurodegenerati-
vas asociadas, como las que causan demencia.
La prevalencia de demencia se sitúa alrededor del 5 %
en personas de más de 65 años, doblándose cada cin-
co años.1 En edades superiores a 85 años, una de cada
3 personas se halla afectada.2
En nuestro contexto el tipo de demencia más fre-
cuente es la enfermedad de Alzheimer (EA), seguida
de la demencia vascular (DV) y de otras demencias
neurodegenerativas primarias como la demencia fron-
totemporal (DFT) o la demencia con cuerpos de Lewy.
En el 25-40 % de los casos de EA están involucrados
factores genéticos. En aproximadamente el 5 % del
total de casos de EA, la enfermedad se hereda con
un patrón autosómico dominante, habitualmente pre-
senil (< 65 años).3,4 Se han identificado mutaciones
en 3 genes, el gen APP, el gen de la presenilina-1 y el
gen de la presenilina-2, que explicarían el 30-50%
de dichos casos. En los individuos en los que el patrón
de herencia es incierto, o en casos esporádicos, el ale-
lo ε4 del gen de la apolipoproteína E es por ahora el
factor de riesgo más conocido, y puede contribuir a la
patogénesis de la EA en un porcentaje significativo
de casos (20 % del total de EA según la Alzheimer
Disease Mutation Database, ADMD). El alelo ε4 ha
sido estudiado en otras demencias neurodegenera-
tivas, como la demencia con cuerpos de Lewy o la
DFT, sin resultados concluyentes.5-9 No obstante, otros
genes de causa y de riesgo aún por identificar deben
estar involucrados en la EA.10
El deterioro cognitivo ligero (DCL) es una entidad que
hace referencia a pacientes que presentan una alte-
ración cognitiva cuya intensidad no es suficiente para
el diagnóstico de demencia. Diferentes estudios publi-
cados respecto al DCL ofrecen cifras de prevalencia
entre el 17-34 % en personas mayores de 65 años.
Aproximadamente el 6-25 % de todos estos pacien-
tes pasan anualmente a la categoría de demencia.11
La mayoría de casos de DCL podrían ser una etapa
intermedia en un continuo cognitivo entre la norma-
lidad y la EA,12 y compartir bases genéticas con ésta.
También se han identificado genes causantes de
demencias distintas de la EA como el que codifica para
la proteína tau en el cromosoma 17 en la DFT con par-
kinsonismo, el SNCA que codifica para la proteína
α-sinucleína implicada en la enfermedad de Parkinson,
y el gen de la proteína priónica (PrP) del brazo corto
Genética y enfermedad de AlzheimerMarcel Rosich
Hospital Psiquiàtric Universitari Institut Pere MataUniversitat Rovira i VirgiliCorrespondencia: [email protected]
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del cromosoma 20, relacionado con las enfermeda-
des priónicas como la de Creutzfeldt-Jakob.
Enfermedad de Alzheimer determinada
genéticamente
Hasta el momento se han identificado 3 genes cau-
santes de la EA: el APP que se localiza en el cromo-
soma 21 y que codifica para la proteína precursora del
péptido β-amiloide, el gen PS-1 que se localiza en el
cromosoma 14 y que codifica para la presenilina-1, y
el PS-2 que se localiza en el cromosoma 1 y que codi-
fica para la presenilina-2. Las más frecuentes son las
del gen PS-1 en el cromosoma 14, que representan
el 50 % del total. Existen dos direcciones web donde
se mantiene información actualizada al respecto
(http://molgen-www.uia.ac.be/ADMutations/; http://
www.alzforum.org/res/com/mut/pre/default.asp). En
estos casos existe la posibilidad de un diagnóstico de
la enfermedad basado en el estudio genético, así como
de un diagnóstico presintomático en personas de la
misma familia.
Enfermedad de Alzheimer y mutaciones
del gen APP
La implicación de un gen localizado en el cromosoma
21 se había sospechado por la asociación entre el sín-
drome de Down (SD) y la EA, y se confirmó al encon-
trar, en familias con EA de origen británico y japonés,
mutaciones del gen APP que codifica para la proteína
precursora del péptido β-amiloide. Este gen está for-
mado por 19 exones. Las mutaciones conocidas afec-
tan los exones 16 y 17, próximos a lugares relaciona-
dos con la proteólisis de esta proteína por secretasas.
Se han descrito hasta el momento un total de 16 muta-
ciones. La edad media de aparición de la enfermedad
se sitúa entre los 48 y los 55 años. La presencia de
un alelo ε4 en el gen de la apo-E puede favorecer un
inicio más precoz. Mutaciones de interés en lugares
adyacentes son las causantes de una combinación de
demencia presenil y hemorragias cerebrales, y de la
angiopatía amiloidea hemorrágica familiar en su varian-
te holandesa.
Enfermedad de Alzheimer y mutaciones
del gen de la presenilina-1
El segundo gen relacionado con una forma familiar
con patrón de herencia dominante, denominado S182,
se localizó en el cromosoma 14. Contiene 10 exo-
nes y codifica para una proteína denominada prese-
nilina-1. En la actualidad se han descrito al menos 127
mutaciones. En estas familias la edad de inicio de la
enfermedad se encuentra entre los 35 y los 55 años,
y la presencia de afasia y mioclonías parece ser un
rasgo fenotípico bastante característico, así como cri-
sis epilépticas y semiología extrapiramidal.
Enfermedad de Alzheimer y mutaciones
del gen de la presenilina-2
Éste fue el tercer gen identificado, a partir de la agre-
gación de casos de EA en unas familias descendien-
tes de colonos alemanes instalados en la región del
Volga que después emigraron a Alemania o EE.UU. El
gen responsable de la enfermedad se localiza en el
cromosoma 1 y codifica para una proteína llamada pre-
senilina-2. Hasta el momento se han descrito 9 muta-
ciones. La edad de inicio de la enfermedad es alre-
dedor de los 54 años, con fuerte variabilidad.
Patogenia de la enfermedad de Alzheimer
hereditaria
El papel que desempeñan las mutaciones del gen APP
se ha establecido a partir de hallazgos en investiga-
ciones con animales transgénicos. Se supone que la
causa de la enfermedad se relaciona con una altera-
ción de la proteólisis de la proteína precursora media-
En el 25-40 % de los casos de EA están invo-
lucrados factores genéticos. En aproxima-
damente el 5 % del total de casos de EA, la
enfermedad se hereda con un patrón auto-
sómico dominante, habitualmente presenil
(< 65 años).
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da por secretasas β y γ, que inducirían una sobrepro-
ducción de isoformas más largas de la proteína β-ami-
loide.
En el caso de las presenilinas, se trata de dos proteí-
nas homólogas con múltiples dominios transmem-
branarios. A pesar de su homología, parece que no es
posible compensar el déficit de una por la otra in vivo.
Las mutaciones encontradas por el momento son del
tipo missence, con sustitución de un aminoácido por
otro, produciéndose disfunción o ganancia de función
más que pérdida funcional. Aunque no se conoce a
fondo la función de las presenilinas, éstas podrían
intervenir en el proceso proteolítico normal de la
pre-β dando lugar a una acumulación de β-amiloide.2
Factores de riesgo genético
en la enfermedad de Alzheimer
Existen genes que no pueden considerarse determi-
nantes pero sí de riesgo o susceptibilidad para EA. A
diferencia de los genes implicados en las formas de
transmisión mendeliana de EA, en los que las muta-
ciones determinan herencia autosómica dominante
con penetrancia casi completa, los genes de suscep-
tibilidad actúan en conjunción con otros factores gené-
ticos o ambientales que por ahora no se han identifi-
cado. El más conocido es el gen de la apolipoproteína
E (APOE indica el gen y apo-E la proteína). Codifica
para una proteína plasmática de 299 aminoácidos impli-
cada en el transporte del colesterol y otros lípidos
en diferentes tejidos. Se sintetiza principalmente en
el hígado, aunque el cerebro es el segundo centro de
síntesis. A nivel cerebral, especialmente en la glía, es
la apolipoproteína de mayor expresión e interviene en
el crecimiento y la regeneración del tejido nervioso
durante el desarrollo, en respuesta a diferentes tipos
de lesiones, y en el metabolismo del β-amiloide. La
apo-E se presenta en tres isoformas mayoritarias, E2,
E3 y E4, codificadas por 3 alelos, ε2, ε3 y ε4, de un
único locus en el cromosoma 19q. El alelo ε3 contie-
ne un aminoácido cisteína en la posición 112, el alelo
ε4, el aminoácido arginina en dicha posición, y el ale-
lo ε2, cisteína en las posiciones 112 y 158. Aunque se
presentan variaciones interétnicas,13-15 el ε3 es el más
frecuente, seguido del ε4 y el ε2. En la población cau-
casiana las frecuencias son de 78 % para el ε3, 15 %
para el ε4, y 7 % para el ε2. Resultados muy pareci-
dos se obtienen en un estudio de las frecuencias alé-
licas en nuestro entorno.16
Existe una clara asociación positiva entre el alelo ε4
del gen APOE y la EA de edad de inicio tardío, fami-
liar o esporádica.17-23 En 1993 Saunders et al. encon-
traron frecuencias del alelo ε4 en pacientes con EA
senil familiar o esporádica más elevadas (36-52 %)
que en controles (11-16 %).24 El riesgo que confiere
dicho alelo es además dosis dependiente, aumen-
tando exponencialmente casi 3 veces por cada alelo
ε4 que presenta el individuo.17 También existe rela-
ción con la edad de inicio de la enfermedad, de mane-
ra que los pacientes homocigotos para este genotipo
(ε4/ε4) presentan los síntomas de la enfermedad antes
que los pacientes heterocigotos (ε3/ε4). En los indi-
viduos homocigotos ε4, la edad media de inicio es de
68,4 años, en los individuos con un alelo ε4 ésta es
de 75,5 años, y es de 84,3 años en los que no lo
poseen.17 El mecanismo por el cual las diferentes iso-
formas implican diferente riesgo no se conoce. El ale-
lo ε4 se relaciona con un mayor depósito de amiloi-
de en las placas seniles.
Existen variaciones interétnicas significativas respec-
to del riesgo asociado al alelo ε4. En un estudio efec-
tuado en Nueva York, el riesgo relativo atribuible a
dicho alelo era más alto en los homocigotos cauca-
sianos que en los homocigotos afroamericanos, y era
también superior en los heterocigotos caucasianos
que en los heterocigotos afroamericanos, que no
tenían riesgo aumentado.25
Aunque no se conoce a fondo la función de
las presenilinas, éstas podrían intervenir en
el proceso proteolítico normal de la pre-βdando lugar a una acumulación de β-ami-
loide.
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En relación con la DV, el papel que puede desempe-
ñar el genotipo de la APOE es aún controvertido.26,27
El alelo ε4 se comporta como factor de riesgo para
enfermedad vascular y se ha asociado al desarrollo de
arteriosclerosis, de enfermedad coronaria, y a una
mayor densidad de placas seniles en pacientes hiper-
tensos, por lo que podría ser factor de riesgo para DV
y para formas mixtas de demencia. Es importante
recordar en este punto que la EA y la DV comparten
factores de riesgo como la hipertensión, hipercoles-
terolemia, alteraciones del ritmo cardíaco y diabetes
mellitus.
También se ha analizado su relación con variables como
edad, sexo o antecedente de traumatismo craneal.
En relación con la edad, la mayor influencia del alelo
ε4 parece producirse en el intervalo 60-75 años. Podría
actuar como factor modificador de la edad de pre-
sentación de la enfermedad, o de manera indepen-
diente con repercusión más acusada en este grupo
de edad. En edades más avanzadas otros factores
genéticos o ambientales no conocidos podrían tener
mayor influencia. Hay datos que refuerzan la idea de
una progresiva disminución de la relación entre EA y
genotipo ε4 a medida que avanza la edad, como por
ejemplo estudios realizados en población centenaria.
En relación con el sexo se ha investigado si el geno-
tipo APOE podría ser responsable de una mayor tasa
de EA en el sexo femenino con resultados contra-
dictorios.15, 28-30 En ausencia de otras explicaciones la
mayor prevalencia de EA en mujeres debe buscarse
más bien en la combinación de otros factores de ries-
go, la mayor longevidad o determinados condicio-
nantes ligados a la estructura de la unidad familiar
en casos de pacientes de edad avanzada (p. ej., mayor
índice de soledad en mujeres de edad avanzada que
obliga, en caso de enfermedad, a buscar atención
médica o social).
El antecedente de traumatismo craneal con pérdida
de la conciencia es un factor de riesgo ambiental para
EA descrito en diferentes estudios. La asociación de
dicho antecedente con ser portador del alelo ε4 podría
aumentar hasta 10,5 veces la influencia que tiene cada
uno por separado.31 Se ha indicado que el traumatis-
mo craneal tendría un mayor efecto sobre los porta-
dores de ε4 o que estos individuos tienen menor capa-
cidad de recuperación, tal como se ha observado en
la supervivencia postictus hemorrágico, menor en los
portadores ε4.
En el DCL el riesgo que confiere el alelo ε4 es signi-
ficativo, aunque inferior al comunicado para EA (OR
en DCL = 7,0 [IC 95 % = 2,5-19,0], mientras OR en
EA = 8,8 [IC 95 % = 3,7-21,0]).26, 32 La posesión de
este alelo supondría también una mayor probabili-
dad de conversión a EA y una mayor rapidez en el dete-
rioro cognitivo,12, 33 aunque algún autor ha comunica-
do que no proporciona mayor información predictiva
sobre EA.34
Aunque son mayoría los autores que piden gran cau-
tela o incluso proscriben el cribado del genotipo de la
APOE como prueba rutinaria dado su bajo valor pre-
dictivo positivo en estudios epidemiológicos y diver-
sas implicaciones éticas,23, 35, 36 en algunos casos
se ha valorado su utilidad como apoyo al diagnóstico
o en la definición de grupos de riesgo. Según Robles
et al.37 la presencia del alelo ε4 de la APOE puede ser
una herramienta útil en el diagnóstico diferencial de
los pacientes con demencia y de apoyo en aquellos
pacientes con un cuadro compatible con la EA. Mayeux
et al.,22 en un trabajo donde se estudia la utilidad del
diagnóstico clínico y la APOE respecto el resultado del
análisis anatomopatológico, exponen que la obtención
de la APOE mejora la especificidad del diagnóstico y
reduce la proporción de falsos negativos, además
Existen genes que no pueden considerarse
determinantes pero sí de riesgo o suscepti-
bilidad para EA. Actúan en conjunción con
otros factores genéticos o ambientales que
por ahora no se han identificado. El más
conocido es el gen de la apolipoproteína E
(APOE indica el gen y apo-E la proteína)
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de mejorar significativamente la información cuando
el genotipo de la APOE se combina con el diagnósti-
co clínico. Bondi et al.38 encuentran que la combina-
ción del genotipo APOE con el resultado en pruebas
neuropsicológicas de memoria diferida consigue mejo-
rar las cifras de sensibilidad y especificidad respecto
a las que se obtienen utilizando cada uno de estos
parámetros de manera aislada.
Hacen falta más estudios para conocer su potencial
ayuda en el diagnóstico, y si es posible mejorar la tasa
de sensibilidad sin reducir la especificidad. En tal caso,
podrían aplicarse lo antes posible las herramientas
terapéuticas disponibles.
Existe acuerdo general, en cambio, sobre la necesi-
dad de potenciar su uso en la investigación, respe-
tando la confidencialidad de los datos y todos los
aspectos éticos aplicables. Podría ser útil en la defi-
nición de grupos de riesgo, más teniendo en cuenta
su influencia en la edad de inicio de la EA, o en el aná-
lisis de la eficacia de diferentes tratamientos, como
los realizados con fármacos anticolinesterásicos, que
parecen ser más eficaces en pacientes sin alelo ε4.
Realización de estudios genéticos
en demencias
Éste es un terreno en el que se plantean numerosos
problemas de tipo ético. Las posibilidades que hoy en
día se abren técnicamente con los estudios genéticos
se han adelantado al debate ético y plantean graves
interrogantes en el proceder de los profesionales.
Las consideraciones y recomendaciones que se expo-
nen a continuación se fundamentan en el estado
actual del desarrollo científico, la legislación vigente
(ley 41/2002, de 14 de noviembre), las propuestas éti-
cas efectuadas previamente por otros equipos ante
otras enfermedades, como el cáncer de mama o la
enfermedad de Huntington,39 sobre la EA en par-
ticular,40-43 y el trabajo que un grupo multidisciplinar
de profesionales está desarrollando en el Consell
Assessor de Psicogeriatria de la Conselleria de Sanitat
i Seguretat Social de Cataluña.
El valor potencial de las pruebas genéticas en demen-
cias tiene que considerarse en función del significa-
do de la enfermedad a nivel personal, social y cultu-
ral de los pacientes. Debería intervenir siempre que
sea posible un equipo experto en consejo genético en
demencias.
El consentimiento informado previo es imprescindi-
ble. Al pedirlo debe valorarse el interés real del pacien-
te y la capacidad de asumir información. Hay que tener
en cuenta que el resultado del estudio también pue-
de afectar a sus familiares. En algunas situaciones
puede ser necesario recurrir a la fórmula del consen-
timiento por representación. La ley 41/2002 lo espe-
cifica para los supuestos de pacientes incapacitados
legalmente (el consentimiento por representación lo
presta el representante legal), o incapaces de tomar
decisiones o de hacerse cargo de su situación (el con-
sentimiento lo prestan personas vinculadas a él por
razones familiares o de hecho). La prestación de dicho
consentimiento debe ser adecuada a las circunstan-
cias y proporcional a las necesidades que haya que
atender, siempre en favor del paciente y con respe-
to a su dignidad personal. El paciente debe partici-
par en la medida de lo posible en la toma de decisio-
nes a lo largo del proceso de la enfermedad.
En familias portadoras de mutaciones de alta pene-
trancia el estudio genético tiene indicaciones diag-
nósticas y/o de predicción diagnóstica. En pacientes
confirma el diagnóstico. En personas asintomáticas,
los beneficios de conocer un resultado positivo a una
mutación son limitados, ya que por ahora no hay medi-
das preventivas conocidas (aunque puede haberlas en
un futuro) y los tratamientos disponibles tienen dis-
Las posibilidades que hoy en día se abren
técnicamente con los estudios genéticos se
han adelantado al debate ético y plantean
graves interrogantes en el proceder de los
profesionales.
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cretos efectos. Su conocimiento permite quizás modi-
ficar aspectos relativos a la planificación de la propia
vida.
En lo que se refiere a genes de susceptibilidad, como
el gen APOE, no se considera indicado su estudio en
personas asintomáticas con finalidad diagnóstica. Si
se da información sobre la existencia de dicho tipo de
genes, y sobre el significado de la susceptibilidad gené-
tica, hay que tener en cuenta que son conceptos com-
plejos para ser razonablemente comprendidos por
algunas personas.
En todos los casos la decisión de realizar un estudio
genético ha de ser siempre voluntaria e individual, res-
petando el principio ético de autonomía. La comuni-
cación de su resultado debe hacerse al paciente de
manera individual y con plena confidencialidad. En el
caso de que se haya obtenido el consentimiento infor-
mado por representación la información puede ser
comunicada al firmante de éste. No obstante, es muy
deseable que antes de efectuar el estudio se haya
informado a los descendientes biológicos, con el fin
de valorar las posibles consecuencias de los resulta-
dos, especialmente en mutaciones de alta penetran-
cia. Deben comprender que la enfermedad puede
haberse transmitido, y puede seguir haciéndolo en
siguientes generaciones. También debe ofrecérseles
la posibilidad de un diagnóstico predictivo. Asimismo,
hay que respetar el derecho a no ser informados.
La capacitación del Equipo de Consejo Genético es
fundamental. Debería estar constituido por un gene-
tista, un médico experto en el manejo de la demen-
cia (neurólogo, psiquiatra, geriatra) y un psicólogo.
Dicho equipo debe efectuar una detallada historia fami-
liar, valorar la competencia de las personas para la
comprensión del significado de las pruebas genéticas
y del consentimiento informado, la posible repercu-
sión de los resultados en otros familiares y los posi-
bles beneficios y perjuicios desde el punto de vista
médico. Los profesionales deben ser conscientes de
las limitaciones de los conocimientos actuales en lo
que se refiere a diagnóstico, tratamiento, prevención,
predicción de edad de inicio, posibilidad de que en
el futuro otras enfermedades puedan estar involu-
cradas en los mismos genes, y de otros factores de
riesgo no genéticos para demencia.
Toda la información genética (como la médica) de los
pacientes ha de estar protegida, y su uso no puede
tener un objetivo distinto al que se haya definido en
el momento del consentimiento informado.
Se hacen necesarios programas de educación social
sobre genética de las enfermedades, dirigidos a la
población general, profesionales de la salud, legisla-
dores, etc. Las demencias ofrecen un campo ideal de
debate por sus diferentes implicaciones genéticas,
ambientales, sanitarias y sociales.
Es necesario impulsar la investigación genética de las
demencias, y debe existir la adecuada colaboración
entre las administraciones sanitarias y los diferentes
organismos e instituciones de los que depende la
investigación. Las previsiones apuntan a un futuro en
el que aumentará la actividad diagnóstica basada en
la genética, y la realización de un diagnóstico genéti-
co es, a su vez, una tarea asistencial (diagnóstica) y
una fuente de conocimientos para la investigación. En
la actualidad, los procedimientos diagnósticos gené-
ticos en demencias pueden depender del soporte téc-
nico y profesional de organismos e instituciones liga-
das a la investigación (universitarias, por ejemplo). Un
buen marco de desarrollo podría basarse en fórmulas
de cofinanciación, por una parte asistencial sanitaria
y por otra investigadora, para la creación de Unidades
Expertas en Diagnóstico Genético de Demencias y
para el impulso y consolidación de los bancos de mues-
tras biológicas.
El papel de las Sociedades Científicas es también fun-
damental. Su intervención se hace necesaria en el
En familias portadoras de mutaciones de alta
penetrancia el estudio genético tiene indi-
caciones diagnósticas y/o de predicción diag-
nóstica.
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debate social y científico de los diferentes aspectos
del problema, y su posicionamiento explícito podría
dotar a los profesionales de unas adecuadas pautas
de referencia.
La normalización de las pruebas genéticas para demen-
cias, y la posible aparición de sistemas de mayor auto-
matización en la detección de mutaciones, hará pro-
bablemente necesaria la revisión de la normativa legal,
su aplicación en un marketing adecuado (dando a cono-
cer al usuario las ventajas de su realización), así como
el desarrollo de fórmulas de seguimiento y control.
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ALZHEIMER. REALIDADES E INVESTIGACIÓN EN DEMENCIA® - mayo/agosto 2003 - N.º 26 11
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