Farmacocinética – Parte 2
Planejamento de Fármacos Prof. Me.: Inácio Lino
Penicilinas: Moléculas salva-vidas
Dorothy Crowfoot Hodgkin
Estrutura da Penicilina: Altamente contestada.
PEPTIDEOGLICANO
X = N-acetilglicosamina Y = Ácido N-acetilmurâmico
Síntese do peptideoglicano
Semelhança estrutural entre a penicilina e o grupo terminal do peptideoglicano
Mecanismo de inibição da transpeptidase pela penicilina.
Mecanismo normal
Mecanismo inibido pela penicilina
Beta-lactâmicos clássicos
Reatividade do anel Beta-lactâmico
Inativação de penicilinas
1 - Inativação em meio ácido
Penicilinas não-resistentes ao meio ácido
Penicilina G Origem natural
2 - Inativação pelas beta-lactamases
3 - Inativação em meio aquoso
REAÇÃO LENTA!!!
RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE
Penicilinas resistentes ao meio ácido
Penicilinas resistentes ao meio ácido
Origem biossintética
Penicilinas resistentes à inativação pelas β-lactamases, mas sensíveis ao meio ácido.
INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL
Bloqueio do acesso do fármaco ao sítio ativo da b-lactamase
o volume do grupo deve ser devidamente controlado para
não prejudicar a ação antibiótica
Penicilinas resistentes à β-lactamase e resistentes ao meio ácido.
Atividade de penicilinas frente a microrganismos não secretores de ß-lactamases
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
aumento de hidrossolubilidade da molécula
difusão por porinas da parede
cadeia lateral com grupamentos hidrofílicos
Esquema de membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
membrana citoplasmática
fosfolipídeos
peptidoglicano
lipoproteína
porção mais externa da membrana
proteína proteína porina
lipídeo A
O polissacarídeo
lipopolissacarídeo (LPS)
ESPESSURA E COMPOSIÇÃO QUÍMICA
Penicilinas resistentes ao meio ácido e de amplo espectro de ação
apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo
*
Penicilinas com amplo espectro de ação, mas sensíveis a meio ácido
Mecanismo de decomposição de carboxipenicilinas em meio ácido
Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos
Imipenem – associação com cilastatina
Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos
Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos
Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade: ação antibiótica prolongada
benzilpenicilina-procaína
Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)
Administração IM em veículo oleoso forma depósito
SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco
Ação antibiótica e inibidora de b-lactamase
Inibição irreversível da β-lactamase pelo ácido clavulânico
(a) Penicilina G; (b) Penicilina V; (c) Meticilina; (d) Oxacilina, (e) Cloxacilina; (f) Dicloxacilina, (g) Nafcilina;
(h) Amoxicilina; (i) Ampicilina; (j) Carbenicilina; (l) Indanil-carbenicilina; (m) Ticarcilina; (n) Mezlocilina;
(o) Piperacilina. Química Nova Escola Vol. 34, N° 3, p. 118-123, AGOSTO 2012