1
Ústav farmakologie LF UP v Olomouc
Farmakokinetika
Jan Strojil
26. února 2009
Jan Strojil Farmakokinetika
• Farmakokinetika (pharmacon + kinetikos)
– Popisuje osud léčiva v těle
– „Co dělá tělo s lékem“
Základní pojmy
Farmakokinetika Jan Strojil
• Farmakodynamika
– Popisuje účinek léku na organismus
– „Co dělá lék s tělem“
Základní pojmy
Farmakokinetika Jan Strojil
2
Farmakokinetika
Farmakokinetika Jan Strojil
• Liberace • Absorpce • Distribuce • Metabolismus • Exkrece
• Uvolnění látky z lékové formy
⁻ umožňuje vstřebávání
⁻ možnost upravovat časový průběh
⁻ potahování a řízené uvolňování
⁻ nástup účinku
⁻ depotní injekce
Liberace
Farmakokinetika Jan Strojil
L
CCDA
dt
dW s )(
• Přechod látky z místa podání do systémového
oběhu nebo biofáze
⁻ I. prostá difúze – gradient, liposolubilita, velikost, náboj
⁻ II. facilitovaná difúze – pasivní, nosič, saturabilita
⁻ III. aktivní transport – proti gradientu
⁻ IV. pinocytóza – omezený význam
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
3
• Parametry absorpce ⁻ cmax, Tmax, čas do účinku, AUC, F
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
Tmax
cmax
c
t
trvání účinku čas do účinku
• Plocha pod křivkou (AUC)
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
c
t
časobjem
hmotnost
čas
objem
hmotnost
CL
FDAUC
dtcčasekoncentracAUC
t
t
.0
perorální podání
intravenózní podání
• Biologická dostupnost (F) ⁻ poměr podané dávky, který se dostane do systémového
oběhu
⁻ first pass effect v játrech, střevě
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
c
t
..
..
vi
op
AUC
AUCF
perorální podání
intravenózní podání
4
• „Efekt prvního průchodu“, presystémová
eliminace
First pass effect
Farmakokinetika Jan Strojil
• Faktory ovlivňující absorpci
⁻ cesta podání – i.v., i.a., i.m., s.c., i.d., i.t., p.o., i.o.,
transdermální, rektální, bukální, linguální, inhalační,
intraartikulární, intraokulární, intrakardiální
⁻ koncentrace
⁻ přítomnost jiných látek – jídlo zpomaluje nástup, někdy
zvyšuje, někdy snižuje
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
• Faktory ovlivňující absorpci
⁻ plocha absorpce – střevo, žaludek, sliznice
⁻ čas kontaktu – projímadla, prokinetika
⁻ prokrvení místa – CAVE s.c. a i.m. u šoku
⁻ pKa a pH – určují, zda bude molekula ionizovaná
kyseliny se lépe vstřebávají v kyselém prostředí, zásady
v zásaditém
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
5
Absorpce
Rang & Dale‘s Pharmacology, © Elsevier Jan Strojil
• Praktické dopady
⁻ nástup účinku – nejrychleji přímo do oběhu, rychle
lingválně, rektálně, roztok rychlejší než tableta (není
disintegrace)
⁻ lékové interakce – některé léky si navzájem
ovlivňují vstřebávání (také jídlo, CAVE vápník)
⁻ vysoký first pass effect – volíme formy a cesty podání
obcházející játra (bukálně, rektálně, parenterálně)
Absorpce
Farmakokinetika Jan Strojil
plazma 5%
lymfa 1%
transcelulární 3%
sušina 40%
intesticium 16%
intracelulární 35%
Farmakokinetika
Farmakokinetika Jan Strojil
6
• Distribuce látky v těle
⁻ dynamický děj závisející na řadě faktorů
⁻ prostupnost membrán
⁻ velikost a náboj molekuly, lipofilita
⁻ vazba na bílkoviny
⁻ prokrvení
⁻ chorobné stavy
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
krev
dc
DFV
• 5 litrů
• 20 litrů
• 50 litrů
• 150 litrů
• 1000 litrů
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
absorpce
eliminace (clearance)
Vd = 5 litrů
Při CL=1 l/h bude poločas 3,5 hodiny
7
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
absorpce distribuce
eliminace (clearance)
Vd = 25 litrů
Při CL=1 l/h bude poločas 17 hodin
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
absorpce distribuce
eliminace (clearance)
Vd = 125 litrů
Při CL=1 l/h bude poločas 86,5 hodin
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
krev
dc
FDV
mglmglcVD krevDload 330/1228
8
• Vazba na bílkoviny
⁻ jen volná frakce je účinná – vázaná frakce tvoří
rezervoár, není účinná, nevylučuje se*, nepřechází přes
membrány
⁻ saturabilita vazby je prostor pro interakce
Příklad: Lék A má vazbu z 98 %. Lék B jej 1 % z vazby
vytlačí. Jak se změní účinek léku A?
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
Distribuce
Farmakokinetika Jan Strojil
9
• Renální (močí)
• Jaterní (žlučí)
– dlouho nic –
• plíce, kůže, epitel, slzy, sliny, …
Exkrece z těla
Farmakokinetika Jan Strojil
• Metabolity často lépe (od toho jsou)
• Filtrace, sekrece, difúze
⁻ Filtrace – do 20 000 (jen volná frakce)
⁻ Sekrece – nosič kyselých a zásaditých (vše), kompetice
⁻ Difúze – reabsorpce, ionizační past
Renální exkrece
Farmakokinetika Jan Strojil
Parametry eliminace
Farmakokinetika Jan Strojil
Poločas je nezávislý na koncentraci
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
poločasy
ko
ncen
trace kinetika saturační (0. řádu)
kinetika 1. řádu
10
• Clearance
⁻ rozmezí od <1 – 700 ml/min
⁻ Renální, extrarenální, hepatální, celková
Parametry eliminace
Farmakokinetika Jan Strojil
pc
VcCL uu
r
• Poločas
⁻ platí pro kinetiku 1. řádu
⁻ souvislost s dávkovacím intervalem τ ⁻ t½ ~ τ, t½ > τ, t½ < τ,
Parametry eliminace
Farmakokinetika Jan Strojil
CL
Vt d
7,0
21
Parametry eliminace
Farmakokinetika Jan Strojil
Poločas je nezávislý na koncentraci
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
poločasy
ko
ncen
trace
11
Kinetika prvního a nultého řádu (saturační)
Farmakokinetika Jan Strojil
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 5 10 15 20 25 30 35 40
zero4
zero5
zero6
first4
first5
first6
• Enterohepatální oběh
⁻ léky vyloučený v konjugované formě žlučí do střeva
⁻ dekonjugace
⁻ reabsorpce
⁻ výsledkem je udržování hladin a prodloužení účinku
⁻ příklad – etynilestradiol
Eliminace
Farmakokinetika Jan Strojil
exkrece žlučí
dekonjugace ve střevě
reabsorpce (v. portae)
Farmakokinetika
Farmakokinetika Jan Strojil
12
Infúzní podání
Farmakokinetika Jan Strojil
Opakované podávání
Farmakokinetika Jan Strojil
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
rovnovážný stav (steady state) dosažení 95 % css za cca 3-5 t½
t
CL
Dcss
Nasycovací dávka
Farmakokinetika Jan Strojil
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
nasycovací dávka
udržovací dávky
13
Nasycovací dávka
Farmakokinetika Jan Strojil
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
bez nasycovací dávky
předávkovaný
s nasycovací dávkou
Rovnovážný stav
Farmakokinetika Jan Strojil
0
5
10
15
20
25
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43
5 mg 2x denně
20 mg jednou za 2 dny
10 mg 2x denně
Vynechání dávky
Farmakokinetika Jan Strojil
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
jedna vynechaná dávka
14
• Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
⁻ Metoda individualizace dávkování
⁻ Základem je měření (plazmatických) hladin léků
⁻ Provádí se tam, kde je vztah hladina-účinek
⁻ aminoglykosidy, vankomycin, cyklosporin, digoxin,
teofylin, MTX, antiepileptika
Terapeutické monitorování
Farmakokinetika Jan Strojil
• 1. Změření koncentrace léčiva v plazmě
• 2. Výpočet kinetiky na základě znalosti
- doby podání
- intervalu a délky podávání
- dosavadní dávky a způsobu podání
- parametrů pacienta
věk, hmotnost, výška, pohlaví, clearance Kr
• 3. Doporučení dalšího dávkování
Terapeutické monitorování
Farmakokinetika Jan Strojil
Terapeutické monitorování
Farmakokinetika Jan Strojil
15
Terapeutické monitorování
Farmakokinetika Jan Strojil
• Absorpce – pH, cmax, Tmax, AUC, F
• Distribuce – Vd, kompartmenty, vazba
• Eliminace – typy kinetiky, T½, CL, cesty eliminace
• Dávkovací režimy – opak. podání, nasycovací
dávka, rovnovážný stav, compliance
• TDM – co, kdy, proč
• Rozdíl mezi motivem Supermana a Indiana Jonese
Souhrn
Farmakokinetika Jan Strojil
Farmakokinetika Jan Strojil
Děkuji za pozornost