Fièvres récurrentes génétiques
Gilles GrateauService de médecine interneCentre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne
familialeHôpital TenonParis
Mc Dermott E, 1997Hull K, 2002
CAPS
FCASCINCA
HIDS
Drenth JP
Protéines impliquées dans les fièvres génétiques
M/P Pyrine
Nucleotide-binding Oligomerization Domain
NALP3/PYPAF1/Cryopyrine
Leucine-Rich Repeats
MWSFCUCINCA
FMF
Pyrine
Spry
TRAPS
mévalonate kinaseHIDS
Diagnostic clinique/génétique
Diagnostic clinique/génétique
Simon A, 2005
La maladie est-elle continue ou discontinue ?
Acétoacétyl-CoA Acétyl-CoA
HMG CoA
Mévalonate
5-Phosphomévalonate
Mévalonate kinase
Cholestérol
HMG CoA réductase
Continu/discontinu
activité de la MVK mévalonaturie
normale 100% nulle
HIDS 10% élevée au cours des accès
acidurie <1% élevée en mévalonique permanence
Continu/discontinu
Continu/discontinu
L’élévation de la température corporelle diminue
l’activité de la mévalonate kinase
Frenkel J, 2002
Continu/discontinu
Il existe une inflammation infraclinique au cours de la FMF
Lachmann, HJ 2006
Maladie génétique où il existe une inflammationspontanée, en l’absence de signes d’auto-
immunité
Maladie génétique de l’immunité innée
Fièvres récurrentes héréditaires
• Syndrome de Blau• Syndrome PAPA• Syndrome de Majeed
Maladies auto-inflammatoires _ Définition
Le diagnostic est- il clinique ou génétique ?
3-7j
-
+
->90%
adénopathies
AR
Durée accès <3j >7j
Signes abdo. + +
Signes artic. + +
Signes thora. + +
Signes cutanés <5% 70%
pseudovariés
érysipèle
oedème
orbitaire
Amylose + +
Transmission AR AD
variable
+
+
+urticaire
surdité/froid
/papillite
+
AD
FMF TRAPS HIDS MWS/FCAS/CINCA
+
Fièvres récurrentes héréditaires
Fièvre méditerranéenne familiale
Benchetrit E
TRAPS
Mc Dermott E, 1997Hull K, 2002
Fièvres récurrentes génétiques
Gilles GrateauService de médecine interneCentre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne
familialeHôpital TenonParis
Maladie génétique où il existe une inflammationspontanée, en l’absence de signes d’auto-
immunité
Maladie génétique de l’immunité innée
Fièvres récurrentes héréditaires
• Syndrome de Blau• Syndrome PAPA• Syndrome de Majeed
Maladies auto-inflammatoires _ Définition
Lachmann, HJ 2006
Cette inflammation existe aussi chez les porteurs
L’inflammation est-elle protectrice ou toxique ?
Drépanocytose
• La drépanocytose est une maladie La drépanocytose est une maladie récessive mortelle à l’état homozygoterécessive mortelle à l’état homozygote
• Pourquoi l’allèle muté n’est il pas éliminé Pourquoi l’allèle muté n’est il pas éliminé par sélection naturelle?par sélection naturelle?
• Parce qu’à l’état hétérozygote cet allèle Parce qu’à l’état hétérozygote cet allèle confère un avantage/sujet sainconfère un avantage/sujet sain
Paludisme et drépanocytose
Paludisme et trait drépanocytaire
Cattan, D 2005
De quoi protège l’hétérozygotie pour une mutation du gène MEFV?
Goats, germs, and fever: Are the pyrin mutations responsible for familial Mediterranean fever protective against Brucellosis?
John J. RossHarvard Medical School, MA 02115, USA
Medical Hypotheses, 2006
caspase-1
ASCCARD
Pro- IL-1 IL-1
IL-1
PYD
pro-caspase-1 (p45)
CARD p20
+
p35 p17
p10 p20
p20
p10
p10
Cryopyrine
NODPYD LRR
Inflammasome NALP3/cryopyrine/PYPAF1