Fièvres récurrentes génétiques

Gilles GrateauService de médecine interneCentre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne

familialeHôpital TenonParis

Mc Dermott E, 1997Hull K, 2002

CAPS

FCASCINCA

HIDS

Drenth JP

Protéines impliquées dans les fièvres génétiques

M/P Pyrine

Nucleotide-binding Oligomerization Domain

NALP3/PYPAF1/Cryopyrine

Leucine-Rich Repeats

MWSFCUCINCA

FMF

Pyrine

Spry

TRAPS

mévalonate kinaseHIDS

Diagnostic clinique/génétique

Diagnostic clinique/génétique

Simon A, 2005

La maladie est-elle continue ou discontinue ?

Acétoacétyl-CoA Acétyl-CoA

HMG CoA

Mévalonate

5-Phosphomévalonate

Mévalonate kinase

Cholestérol

HMG CoA réductase

Continu/discontinu

activité de la MVK mévalonaturie

normale 100% nulle

HIDS 10% élevée au cours des accès

acidurie <1% élevée en mévalonique permanence

Continu/discontinu

Continu/discontinu

L’élévation de la température corporelle diminue

l’activité de la mévalonate kinase

Frenkel J, 2002

Continu/discontinu

Il existe une inflammation infraclinique au cours de la FMF

Lachmann, HJ 2006

Maladie génétique où il existe une inflammationspontanée, en l’absence de signes d’auto-

immunité

Maladie génétique de l’immunité innée

Fièvres récurrentes héréditaires

• Syndrome de Blau• Syndrome PAPA• Syndrome de Majeed

Maladies auto-inflammatoires _ Définition

Le diagnostic est- il clinique ou génétique ?

3-7j

-

+

->90%

adénopathies

AR

Durée accès <3j >7j

Signes abdo. + +

Signes artic. + +

Signes thora. + +

Signes cutanés <5% 70%

pseudovariés

érysipèle

oedème

orbitaire

Amylose + +

Transmission AR AD

variable

+

+

+urticaire

surdité/froid

/papillite

+

AD

FMF TRAPS HIDS MWS/FCAS/CINCA

+

Fièvres récurrentes héréditaires

Fièvre méditerranéenne familiale

Benchetrit E

TRAPS

Mc Dermott E, 1997Hull K, 2002

Fièvres récurrentes génétiques

Gilles GrateauService de médecine interneCentre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne

familialeHôpital TenonParis

Maladie génétique où il existe une inflammationspontanée, en l’absence de signes d’auto-

immunité

Maladie génétique de l’immunité innée

Fièvres récurrentes héréditaires

• Syndrome de Blau• Syndrome PAPA• Syndrome de Majeed

Maladies auto-inflammatoires _ Définition

Lachmann, HJ 2006

Cette inflammation existe aussi chez les porteurs

L’inflammation est-elle protectrice ou toxique ?

Drépanocytose

• La drépanocytose est une maladie La drépanocytose est une maladie récessive mortelle à l’état homozygoterécessive mortelle à l’état homozygote

• Pourquoi l’allèle muté n’est il pas éliminé Pourquoi l’allèle muté n’est il pas éliminé par sélection naturelle?par sélection naturelle?

• Parce qu’à l’état hétérozygote cet allèle Parce qu’à l’état hétérozygote cet allèle confère un avantage/sujet sainconfère un avantage/sujet sain

Paludisme et drépanocytose

Paludisme et trait drépanocytaire

Cattan, D 2005

De quoi protège l’hétérozygotie pour une mutation du gène MEFV?

Goats, germs, and fever: Are the pyrin mutations responsible for familial Mediterranean fever protective against Brucellosis?

John J. RossHarvard Medical School, MA 02115, USA

Medical Hypotheses, 2006

caspase-1

ASCCARD

Pro- IL-1 IL-1

IL-1

PYD

pro-caspase-1 (p45)

CARD p20

+

p35 p17

p10 p20

p20

p10

p10

Cryopyrine

NODPYD LRR

Inflammasome NALP3/cryopyrine/PYPAF1