28/10/14
1
Første trimester screening
Charlo.e Ekelund, læge, PhD Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling
Rigshospitalet
U-‐kursus 28.10.2014
Formål
9-‐11 uger 6-‐7 uger
PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning
11-‐14 uger
Screening test
Frem.den?
28/10/14
2
• Screening • DiagnosPk – Chorion villus biopsi (CVS)
– Amniocentese (AC)
Screening/diagnosPk
Screening test
High risk
Total popula.on
• Screening • DetekPonsrate (a/a+c) • Screen posiPv rate (a+b/a+b+c+d)
• Falsk posiPv rate (b/b+d) Screening test
High risk
Total popula.on
Screeningstest performance
28/10/14
3
Danske retningslinjer
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6
Dete
ctio
n ra
te (%
)
Screen positive rate (%)
Random
Maternal age
Triple test
Double test
NT
NT and Double test SST 2003
• Før 2004
Danske retningslinjer
Maternel alder
High risk = alder > 35 år
Total popula.on
• EZer 2004
Maternel alder + nakkefold + dobbelt test
High risk > 1:300 for T21
Tilbydes total popula.on
28/10/14
4
Case
§ 31 år § 3. para § kaukasisk § 82,5 kg § 167 cm § ikke ryger § ikke diabetes § spontant gravid
Danske retningslinjer
9-‐11 uger
Risiko > 1:300
6-‐7 uger
PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning
11-‐14 uger
Invasiv diagnosPsk test
28/10/14
5
Andel gravide, der får foretaget 1. trimester skanning
Ekelund 2008, FØTOdatabasen årsrapport 2008-‐2013
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
%
Year
Danske retningslinjer
9-‐11 uger
Risiko > 1:300
6-‐7 uger
PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning
11-‐14 uger
Invasiv diagnosPsk test
28/10/14
6
Nakkefolden
Nicolaides et al. BMJ 1992 Nakkefold > 3mm: 35% med abnorm karyotype Nakkefold < 3 mm: 1% med abnorm karyotype
Nakkefolden
Screening-‐performance studier tyk nakkefold og kromosomfejl
Maternel alder: DR 40% FPR 12%
Studier N Cut-‐off DR FPR
Pandya ’95 1763 > 2,5 mm 75 % 3,6 %
Szabo ’95 3380 > 3,0 mm 90 % 1,6 %
Taipale ’97 10010 > 3,0 mm 54 % 0,8 %
Pajkrt ’98 1547 > 3,0 mm 70 % 2,2 %
Schuchter ’01 9342 > 2,5 mm 58 % 2,1 %
Rosenberg ’02 6234 > 3,0 mm 62 % 2,8 %
28/10/14
7
Nakkefolden
Nakkefold n + kromosomanomali
<3,5 mm 95.086 315 (0,33%)
3,5 mm -‐ 4,4 mm 568 120 (21,1%)
4,5 mm -‐ 5,4 mm 207 69 (33,3%)
5,5 mm – 6,4 mm 97 49 (56,5%)
> 6,4 mm 166 107 (64,5%)
Sneijders 1998
Jo større nakkefold, desto større risiko
Nakkefolden
• KombinaPon af maternel alder og nakkefold • Individuel risikovurdering
Raske
Syge
NF mål
Tanke: Risiko maternel alder X risiko baseret på NF mål = samlet risiko Matema.ske beregning: Prætest odds X LR = Pos.est odds
28/10/14
8
Nakkefolden
Studier med kombina.on maternel alder og NF (risiko cut off 1:300)
Studie N DR FPR
Snijders ’98 95.476 82% 8,3%
Thilaganat ’99 9.752 81% 7,8%
Gasiorek ’01 21.475 88% 13,0%
Zoppi ´01 10.001 91% 8,9%
Prefumo ’02 11.820 81% 4,8%
Wøjdemann ’05 9.236 91% 2,1%
Maternel alder: DR 40% FPR 12%
Case
28/10/14
9
Danske retningslinjer
Risiko > 1:300
Invasiv diagnosPsk test
9-‐11 uger 6-‐7 uger
PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning
11-‐14 uger
PAPP-‐A • Produceres i placenta • Er en IGF4BP protease • Ved T21 er konc. • Konc. er ao. af GA
Frit beta hCG • Produceres i placenta • Sub-‐unit af hCG • Ved T21 er konc. • Konc er ao. af GA
PAPP-‐A og frit beta hCG
28/10/14
10
Standardisering= MoM beregninger
• MoM= mulPples of the median • Det kræves
– Konc. af PAPP-‐A på den gravide (udregnes i laboratoriet)
– GestaPonsalderen (udregnes ved CRL) – Forventet koncentraPon af PAPP-‐A ved den pågældende gestaPonsalder kendes
MoM =målt konc ved GAX /median konc ved GAX
PAPP-‐A
Frit beta hCG
Papp-‐A og frit beta hCG
Normal
Trisomy 21
0
Normal
Trisomy 21
log MoM 0
Maternel alder X LR(Pappa-‐A) X LR(frit beta-‐HCG) Detek.onsrate:67% Falsk posi.v rate: 5%
28/10/14
11
PAPP-‐A free β-‐hCG
Maternal weight -‐low maternal weight vs. all -‐high maternal weight vs. all
↑ ↓
↑ ↓
Mul.ple pregnancy ↑ ↑
Smoking ↓ ↓
Ethnicity -‐Afro-‐caribbeans and Asians vs Caucasians ↑ ↑
IVF/ICSI ↓ →
mul.parous vs nulliparous ↑ ↑
IDDM ↓ →
Female fetal sex ↑ ↑
MoM beregninger
Flere faktorer der skal korrigeres for:
Case
28/10/14
12
Case
Case
28/10/14
13
Case ?
• Antal invasive prøver (CVS og AC)
Danske tal
Dansk CytogenePsk Centralregister
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
numbe
r
year
28/10/14
14
• Antal invasive prøver
Danske tal
Dansk CytogenePsk Centralregister
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Num
ber
Year
AC
CVS
• Børn diagnosPceret postnatalt med trisomi 21
Danske tal
Dansk CytogenePsk Centralregister
0
10
20
30
40
50
60
70
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
numbe
r
year
28/10/14
15
• Antallet af prænatalt diagnosPcerede/ postnatalt diagnosPceret med trisomi 21
Danske tal
Dansk CytogenePsk Centralregister
0 20 40 60 80
100 120 140 160 180
numbe
r
year
postnatal
prenatal
1999 Spencer and Nicolaides:
EsPmering : DR 90%, FPR 5%
2005 Woejdemann (n=9941):
DR 91%, FPR 2,1% 2005 Nicolaides (n=75.821)
DR 90%, FPR 5,2%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6
Dete
ctio
n ra
te (%
)
Screen positive rate (%)
Random
Maternal age
Triple test
Double test
NT
NT and Double test
Kvaliteten af screeningen i DK
28/10/14
16
FØTOdatabasen
Horsens
Skejby
Herlev
Næstved
Fødselsregisteret
LPR (provokerede og spontane aborter)
Cytogene.sk Centralregister
Screenings performance
88
90
86
90 92 4,4
5,0 5,1
4,7 5,0
50
60
70
80
90
100
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
2009 2010 2011 2012 2013
% %
Year
DR
SPR
28/10/14
17
Case
Case Tyk
nakkefold
28/10/14
18
Tyk nakkefold
Nakkefoldens tykkelse og hyppighed af kromosomfejl, spontan abort/intrauterin død og misdannelser
Souka 2005
Tyk nakkefold
Nakkefoldens tykkelse og hyppighed af kromosomfejl, spontan abort/intrauterin død og misdannelser
Souka 2005
Nakkefoldsens tykkelse og -‐fejl
NF > 3,5 mm : 6 x øget risiko for hjertefejl NF > 3,5 mm : DR 31%, FPR 1,3% Clur 2009 Makrydimas 2003
28/10/14
19
Tyk nakkefold
Strategi ved tyk NF
– Karyotypebestemmelse (hvis NF < 3,5 mm og risiko > 1:300) – Array CGH (hvis NF > 3,5mm) – Tidlig misdannelsesskanning + Pdlig hjerteskanning (uge 15) – Misdannelsesskanning (uge 20) – Hjerteskanning (uge 21) Hvis alle undersøgelser er normale, da er risikoen for abnormt udfald som for alle øvrige graviditeter
Tyk nakkefold
Studie NT cut-‐off
Metode Kontrol gr. Alder (mdr)
Forsinket udvikling n (%)
Brady ’98 3,5 mm C Ja 6-‐42 1/99 (1,1)
Van Vugt ’98 3,0 mm Q Nej 7-‐75 1/34 (2,9)
Adekuple ’99 4,0 mm Q Nej 13-‐38 2/23 (8,7)
Maymon ’00 >95perc Q Nej 12-‐36 0/36 (0)
Hijppala ’01 3,0 mm C Nej 24-‐84 1/50 (2,0)
Souka ’01 3,5 mm NA Nej -‐ 4/980 (0,4)
Senat ’02 4,0 mm C Nej 12-‐72 3/54 (5,6)
Chang ’04 3,0 mm C Nej 8-‐30 1/14 (7,1)
Senat ’07 >99perc C Ja 0-‐24 2/162 (1,2)
Bilardo ’07 >95perc Q Nej 6-‐60 7/425 (1,6)
MiltoZ ’11 >99perc Q Ja 23-‐27 1/80 (1,3)
Follow-‐up eker fødslen/udviklingshæmning?
28/10/14
20
Den første og vigPgste undersøgelse af det ufødte barn……
• Screening og risikovurdering i 1. trimester for:
– Præeklampsi (anamnese, BT, a.ut.flow, biokemiske markører)
DR (early PE før 34 uge): 90%, FPR 5%
– Præterm fødsel (anamnese, cervix længde) DR: 55%, FPR 10%
– IUGR (anamnese, BT, a.ut.flow, NF, CRL, biokemiske markører)
DR: 75%, FPR 10%
Bruger likelihood princippet Prætest odds x LR(markør1) X LR (markør2)….= pos.est odds
Hvad kan vi ellers screene for?
Nicolaides 2011
28/10/14
21
• Turning the pyramid of care
FremPdens føtalmedicin
Nicolaides 2011
Formål
9-‐11 uger 6-‐7 uger
PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning
11-‐14 uger
Screening test
28/10/14
22
Ekstra slides
44
Womens saPsfacPon
Women n=534
Men n=430
12 weeks Knowledge 82% 81% PosiPve a{tude regarding risk assessment
96% 97%
Informed choice 78% 80%
30 weeks SaPsfacPon with choice 99% 100%
Bangsgaard et Tabor 2012
28/10/14
23
Danske retningslinjer
9-‐11 uger
Risiko > 1:300
6-‐7 uger
PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning
11-‐14 uger
Invasiv diagnosPsk test
46
Early blood test
Gesta.on (days) 50 60 70 80 90 100
Wk 8
Wk 9
Wk 10
Wk 11
Wk 12
Wk 13
Free ß-‐hCG
MoM
0.1
0.2
0.5
1.0
2.0
4.0
10.0
Wright et al 2010 Gesta.on (days)
50 60 70 80 90 100
PAPP
-‐A M
oM
0.1
0.2
0.5
1.0
2.0
4.0
10.0 Wk 8
Wk 9
Wk 10
Wk 11
Wk 12
Wk 13
75
80
85
90
95
100
1% 2% 3%
detec.on
rate %
false posi.ve rate
early sampling
late sampling
Ekelund et al 2013
28/10/14
24
47
Infants born with T21 (2009-‐2012) 104
infants with T21
32 (30.8%) No risk assessment
23 (22.1%) Risk assessment >1:300
49 (47.1%) Risk assessment <1:300
23 (46.9%) Risk assessment 1:300-‐1:1000
26 (53.1%) Risk assessment
<1:1000
MiltoZ et al, ISUOG 2014
48
Performance if change in cut off
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
> 1:300 > 1:250 > 1:200 > 1:150 > 1:100
Detec.on
rate %
Risk cut off SPR 5.1% SPR 2.5%
Data from 2009-‐2012 using the currently recommended FMF risk algorithm
28/10/14
25
49
Screening performance T13/T18
0
10
20
30
40
50
60
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
n
Diagnosed after week 22 Diagnosed before week 18
Ekelund et al, 2011
First trimester detecPon rate 2008-‐2010: 79.7% (122 cases detected/153 cases T13/T18)
Kirkegaard et al, in submssion
50
Early blood test and T13/T18
False positive rate (%)
Detec
tion r
ate (%
)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
70
75
80
85
90
95
100
9
101112
Kirkegaard et al, in submssion
GA week
28/10/14
26
51
Other abnormal karyotypes
Petersen OB et al, 2014
Risk assessments
193,638
Abnormal karyotypes
1,122
T21, T13, T18 and sex chromosome abnormaliPes
815
Other abnormal phenotypical important
262
52
DetecPon of triploidies
Risk assessments
198,427
Triploidy fetuses 32 First trimester risk assessment 30 High risk for T21, T13 or T18 23 Structural abnormaliPes in the first trimester
2
First trimester detec.on rate 25/30=83.3%
Engelbrechtsen L et al, 2013
28/10/14
27
Beregning af risiko
Raske
Syge
Test resultat
Likelihood ra.o = a : b
100 1 10 0.5 5 50 0.1
a
b
Beregning af risiko
Raske
Syge
Test resultat
Likelihood ra.o = a : b
3 : 1 = 3
100 1 10 0.5 5 50 0.1
a
b
28/10/14
28
Beregning af risiko
Raske
Syge
Test resultat
Likelihood ra.o = a : b
1 : 4 = 0,25
100 1 10 0.5 5 50 0.1
a b
Beregning af risiko
Udregning af individuel risiko: 1. Aldersbaseret risiko udtrykkes som prætest odds eksempel: 36 år ≈ risiko 1:262
2. Prætest odds (alder) X LR (NT) = Pos.est odds eksempel: NT 1,9 mm i uge 12 giver en LR på 0,2 1:262 X 0,2 = 1:1310
28/10/14
29
Beregning af risiko
Udregning af individuel risiko: 1. Aldersbaseret risiko udtrykkes som prætest odds eksempel: 36 år ≈ risiko 1:262
2. Prætest odds (alder) X LR (NT) = Pos.est odds eksempel: NT 4,0 mm i uge 12 giver en LR på 6,1 1:262 X 6,1 = 1:40
Kvalitetssikring lokalt
Kvalitetssikring
• Teoretisk kursus • Tentamen • Ultralydbilleder
godkendes af FMF • Audit • Licens (FMF nummer) • Årlig fornyelse