Hipofosfatemi‐Hiperfosfatüri
Dr.İsmailDURSUNErciyesÜniversitesiTıpFakültesi
ÇocukNefroloji Ünitesi
4‐5Mayıs2016,Renal Tübüler HastalıklarKursu,ANKARA
Hipofosfatemi
• Normaldeğerlerİlk üç ay 4.8‐7.4 mg/dl
1‐2yaş 4.5‐5.8mg/dl
2yaş‐adölesan 3.5‐5.5mg/dl
Adölesan 2.3‐4.5mg/dl
http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_pedbone/guide4.htm
Hipofosfatemi serumP<2.5mg/dl (0.8mmol/L)olmasıdır
Hipofosfatemi semptomlar
• Althastalığınsüresiveciddiyetinegöredeğişir• Çoğuasemptomatik• İskeletkaslarındaağrı(göğüsağrısı)• Miyokard fonksiyonbozukluğu• Aritmi,rabdomiyoliz• Mental durumdeğişikliği
NATURECLINICALPRACTICENEPHROLOGY2005
Hipofosfatemi nedenleri
Olgu 1
• 3.5yaş,kız• Şikayet:Bacaklarındaeğrilik(yürümeyebaşladığındanberi),
büyümegeriliği• Özgeçmiş:2000gr,miadındaNSVYiledoğmuş,bilinen
hastalığıyok,Dvitaminialıyor• Anne‐babaakrabadeğil• BabasındavebabaannesindeO‐bacakdeformitesi varmış• FM:VA:13,5kg(10‐25p),Boy:92cm(3‐10p),raşitik
rozary mevcut, O‐bacak mevcut,interpopliteal mesafe 10cm, dişlernormal
Kurtoğlu S. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8(4):86-7
Laboratuvar
• TamkanN• Tamidraranalizi:N• Glu:96mg/dl• BUN:8mg/dl• Cre:0.4mg/dl• Na:137mEq/L• K:3.9mEq/L• Ca:9mg/dl• Fosfor: 2.2 mg/dl• AST:41U/l• ALT:26U/l• ALP: 950 U/l• Kangazı:pH 7.42,HCO325
• Hastadaayırıcıtanıiçinhangitesti/testleriilkolarakistersiniz?a) FEPO4b) TRPc) FECad) Plazma25‐OH‐vitaminDe) Plazma1,25‐dihidroksi vitaminD
Fosfat kaybını gösteren tubüler testler
Testler Hesaplanması Normal değerler(Normal fizyolojik
durumda)
Tübüler fosforreabsorbsiyonu (TRP)
[1– (PCr xUP/UCr x PP)]x100 >%85
Fraksiyone fosforatılımı(FEPO4 )
(PCr xUP/UCr x PP)x100 %5‐20
MaksimumTRP/GFR [PP – (UP xPCr /UCr )] 2.6‐4.4mg/dL
Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir?
• Primer Hiperparatroidi• Diyetlealımeksikliği• Malabsorbsiyon• Fosfatbağlayıcıkullanımı• VitaminDeksikliği• Fanconi sendromu• X‐’ebağlıhipofosfatemikrikets
• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets
• Onkojenik osteomalazi
IJKD2010;4:195‐201
Laboratuar
• TRP: %76, FEPO4 % 24 (N % 5‐15)• PlazmaAA:Normal• PTH:44pg/mL(10‐68)• 25OHVitaminD3:25.5µg/L• Diz,kalçagrafisi:Metafizer displazi
Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir?
• Primer Hiperparatroidi• Diyetlealımeksikliği• Malabsorbsiyon• Fosfatbağlayıcıkullanımı
• VitaminDeksikliği• Fanconi sendromu• X‐`ebaglihipofosfatemik rikets
• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets
• Onkojenik osteomalazi
Laboratuar
• TPR: %76, FEPO4 % 24 (N % 5‐15)• PlazmaAA:Normal• İdraraminoasitler:Normal• PTH:44pg/mL(10‐68)• 25OHVitaminD3:25.5µg/L• Diz,kalçagrafisi:Metafizer displazi
Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir?
• Primer Hiperparatroidi• Diyetlealımeksikliği• Malabsorbsiyon• Fosfatbağlayıcıkullanımı
• VitaminDeksikliği• Fanconi sendromu• X’e bağlıhipofosfatemikrikets
• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets
• Onkojenik osteomalazi
X’e bağlıhipofosfatemik rikets
• Prevelansı 1/20.000olanvedominantaktarılanbirhastalık
• Patogenez: Böbrekte yapısal bir defektten ziyade, dolaşan faktör/lertarafından oluşturulan fonksiyonel tubüler anormallik
Fosfat atılımı (fosfatoninler‐FGF23), kemik mineralizasyonbozukluğu (minhibinler)
PHEX geni (Xp22.1)…….. transmembran endopeptidazıkodlar(kemikvediştefazla)
İnaktive mutasyonlar dolaşımda FGF23 artışına yol açar
X’e bağlıhipofosfatemik rikets
http://www.pnas.org/content/98/11/5945/F1.expansion.html
Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177‐182
JAmSocNephrol.2016;27:604‐14
Eryuan Liao.FGF23associatedbonediseases[J].FrontMed,2013,7(1):65‐80
• Büyümegeriliği• Rikets/osteomalazi• DoğumdaPdüşüklüğü• Semptomlaryürürken
farkedilir• Kemikağrısı• Entezopati (erişkinlerde)
• Dişabsesi• Dişçürükleri• Hipertansiyon• Solventrikül hipertrofisi• Karaniyosinositozis
Klinikbulgular
Aynıailedebilehastalığınklinikbulgularıfarklıolabilir,hastalığınciddiyetierkekvekızlardaaynı,genotip fenotip ilişkisiyok
Uptodate 2016
Laboratuarbulguları
• Hipofosfatemi• Ca N,ALP↑• PTHN/hafif↑
• 25‐OH‐DvitaminN• 1,25OH‐DN/hafif↓• TRP<%85
Normaldehipofosfatemiye normalyanıtkalsitriol sentezindeartışolmalı,X’e bağlıHR’de25(OH)D‐1alfahidroksilaz mRNA’da translasyon aşamasındadefekt mevcutolabilir
Endocrinology 2004;145:3804‐12
RadyolojikBulgular
Olgumuzdakipozitifbulgular
• Yürümezorluğu• Aileöyküsü• Rikets• Hipofosfatemi• Aminoasidüri yok
• TRP↓,FEPO4 ↑• PTH,25‐OHDN• Metafizer displazi
• ÖNTANI:• X’e bağlıhipofosfatemik rikets• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets ?
TEDAVİ
Tedaviamaçları
• Rikets veyaosteomalaziyi düzeltmekesas hedef olmalı• Fosfordüzeyininormalegetirmekanahedefolmamalı• Yanetkiler(nefrokalsinozis vesekonder hiperparatroidi)
azaltılmalı• İlaçetkisinineniyigöstergeleriboyuzaması,bacak
eğriliğinindüzelmesiveriketsin radyolojikbulgularınınkaybolmasıdır
• Büyümeanahedefolduğundantedavibüyümeplağıkapananakadardevametmeli
• Erişkinlerkemikağrısıvarsatedaviedilmeli
Tedavi
• Oralfosfatsolusyonu (tekbaşınaverilmesisekonderhiperparatoridi yapabilir)
• Kalsitriol (10‐20ng/kg/doz(ikidefagün)
Nötral fosfat çözeltisi• NaP04‐2H20 (monobasic sodium phosphate)………18.2g• NaP04‐7H20 (dibazik sodium phosphate)……145g• Distile su………………………………………1000ml• Doz2‐4mg/m2/gün
X’e bağlıHR’de yenitedaviler
Clin JAmSocNephrol 2008;3:658‐664
ORALFOSFATVECİNACALCETKOMBİNASYONUSEKONDERHİPERPARATORİDİYİENGELLİYOR‐ PTHnormal,fosfatüri azalıyor‐ Nefrokalsinozis riskiazalıyor(dahaazaktifvitaminDihtiyacı)
JClin Endocrinol Metab,2015,100:2565–2573
KRN23 (FGF23 nötralizan antikor)‐%60‐85hastadaserumfosfatartıyor‐ Fosfatkaybıazalıyor‐ 1,25(OH)2Dartıyor(dozdan2‐7günsonra)
Yardımcı tedaviler
• Rekombinant hGH (iskelet bozukluğunu artırabilir)• Hidroklorotiyazid (hiperkalsiüriyi önler, nefrokalsinozisiyavaşlatır)
Olgumuzdaki pozitif bulgular
• Yürümezorluğu• Aileöyküsü• Rikets• Hipofosfatemi• Aminoasidüri yok
• TRP↓,FEPO4 ↑• PTH,25‐OHDN• Metafizer displazi
• ÖNTANI:• X’e bağlıhipofosfatemik rikets• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets ?
OTOZOMAL DOMİNANT HİPOFOSFAATEMİK RİKETS
• FGF23genindeaktivemutasyonsonucuortayaçıkar• Mutant genproteaza dirençliFGF23oluşmasınayolaçar• Fe eksikliğiFGF23sunumunuartırır(çevreselfaktör)• FGF23fosfatüriye nedenolur
Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177‐182
Klinik Bulgular
• X’e bağlıformabenzer• Başlangıçyaşıdeğişken• Puberte sonrasıkaybolabilir• Puberte sonrasıortayaçıkanformdasadecekemikağrısı,halsizlikvetekrarlayankırıklar
Tedavi
• Fosforsolusyonu• AktifVitaminD• Fe eksikliğiolanlardatedaviverilmeli
Olgu 2
• 3aylıkerkekhasta• Kusmaveishalilebaşvurdu• Annevebabaakraba(kuzen)• Ailedebenzerhastalıkyok• Öyküde200U/günvitaminDalıyor(15günlüktenberi)• Boy<3persantil,raşitikrozary mevcut• Laboratuvar testleri:Hiperkalsemi (Ca:11.2mg/dl),hipofosfatemi (2.3mg/dl),PTHçokdüşük(<3 pg/mL),düşük‐normal25‐OHvitaminD (15.9µg/L), hiperkalsiüri (9mg/kg/gün),hiperfosfatüri (TRP%75).
NEFROKALSİNOZİS
Olgu2‐devam
• İdraraminoasitleriN• EKONormal
Olgudakipozitifbulgular
• Anne‐babaakraba• Kiloalamama• Raşitizm• Hiperkalsemi• Hipofosfatemi
• DüşükPTH• Düşük‐normal25‐OHvitaminD• Hiperkalsiüri• Hiperfosfatüri• Nefrokalsinozis
HEREDİTERHİPOFOSFATEMİKRİKETSVEHİPERKALSİÜRİDENTHASTALIĞI?İDİOPATİKHİPERKALSİÜRİ?
Dent hastalığı
• X‐’ebağlıresesifgeçiş• Hiperkalsiüri,nefrokalsinozis,proteinüri,glikozüri,
aminoasidüri,fosfatüri veKBH• CLCN5geni(Tip1),OCRL1(Tip2)• Gendefekti PTH’nın lümendenhücreiçineendositozunu
engeller,artmışlüminal PTH,reseptörünebağlanarakNa‐P‐kotransporter endositozunu artırarakfosforemiliminibaskılar
HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ
• Primer Na‐Pkotransporter bozukluğudur• Otozomal resesifgeçişli• SLC34A1(Na‐Pi‐2a)veSLC34A3(Na‐Pi‐2c)genlerindeki
mutasyonsonucuortayaçıkar
Nefrologia 2012;32:529‐34
JAmSocNephrol.2016;27:604‐14
Klinik bulgular
• Rikets/osteomalazi• Hiperkalsiüri• Nefrokalsinozis
Laboratuarbulguları
• Hiperkalsemi,hiperkalsiüri• Hipofosfatemi,hiperfosfatüri• PTHçokdüşük• Düşük‐normal25‐OHvitaminD
JAmSocNephrol.2016;27:604‐14
JAmSocNephrol.2016;27:604‐14
JAmSocNephrol.2016;27:604‐14
TEDAVİ
FOSFORSOLUSYONUVitaminDverilmemeli
HİPOFOSFATEMİ DERECESİNE GÖRE TEDAVİ ÖNERİLERİ■ Ciddihipofosfatemi:
‐ <1.0mg/dl [0.3mmol/l])‐Ciddihasta[(entübe,hipofosfatemi bulgularıbelirgin(hemoliz)]
Öneri:İVTEDAVİ(KPO4)(0.08–0.16mmol/kg/doz,2‐6saatinfüzyon
■ Ortaderecelihipofosfatemi:‐ 1.0–2.5mg/dl [0.3–0.8mmol/l]‐Entübe
Öneri:İVTEDAVİ(KPO4)(0.08–0.16mmol/kg/doz,2‐6saatinfüzyon
■ Ortaderecelihipofosfatemi:‐ 1.0–2.5mg/dl [0.3–0.8mmol/l]‐Ventilatör desteğialmıyor
Öneri:Oralfosfordesteği(1,000mg/gün)
■ Hafifhipofosfatemi:Öneri:Oralfosfordesteği(1,000mg/gün)
NATURECLINICALPRACTICENEPHROLOGY2005
Hipofosfatemi ve hiperfosfatürili hasta takibi
Süre Yapılacak testler
3 ayaraile BoyCa,P,ALP,kreatinin (plazma)Kalsiyum, kreatinin (idrar)
Yıldabirdefa USG(Nefrokalsinozis için)Elbileks grafisi (kemikyaşıveyeniriketsbulgusu)
www.uptodate.com ©2016
Sonsözler
• Hipofosfatemisi olan hastalarda ilk yapılacak testlerden biri TRPveya FEPO4 olmalıdır
• Herediter hipofosfatemik rikets grubu hastalıklarda fosfat kaybıesas bozukluktur
• PHEX ve FGF23 gen defektlerinde böbrek taşı ve nefrokalsinozistedavi komplikasyonu olarak görülürken, HHRH hastalarındabaşlangıç bulgusu olabilir
• PHEX ve FGF23 gen defektlerinde tedavinin esasını fosfor veaktif vitamin D desteği oluşturur
• HHRH hastalarında yalnızca fosfor desteği yeterlidir• Ayırıcıtanıdadamarveyaiskeletsistemikaynaklıbenign
mezenkimal tümörlerakıldatutulmalıdır