1
Hormonothérapie et cancer du sein du sujet âgé
Danièle Avenin – Joseph Gligorov
APHP Tenon
Le cancer du sein de la femme âgée
est fréquent
2
L’incidence du cancer du Seinaugmente avec l’age dans la C.E
Ferlay J, et al. Eucan IARC CancerBase. Lyon:IARC Press; 1999. Updated September 29, 2000.
0 25 50 75
Inci
denc
e (p
er 1
00,0
00
popu
latio
n)
Age
300
250
200
150
100
50
0
Reproduced with permission.
3
L’avenir est à l’oncogériatrie…Espérance de vie à la naissance
Le cancer du sein
de la femme âgée
est-il plus grave ?
4
Espérance de vie et mortalité par cancer du sein
42%48%49%53%57%Cancer colique
37%44%45%48%49%Cancer rectal
31%42%53%59%63%LNH
32%39%58%77%84%Maladie de Hodgkin
51%60%58%Cancers de la prostate
18%20%34%45%65%Cancers ovariens
79%78%77%78%76%Cancer du sein
64%73%76%80%81%Mélanome
5%11%18%Cancer bronchique
75+65-7455-6445-5415-44Age
Survie à 5 ans des patients cancéreux en fonction de l’age au diagnostic et de la localisation primitive
Namer Epidémiologie in Traitement des tumeurs du sujet âgé Masson Eds
5
Age et survie
57 068 patientes traitées entre1960-1980
45-49 ans meilleure survie
< 30 ans7,6 à 12% de moins
> 75 ans8,6 à 27,5% de moins
Adami HO et al. NEJM 1986
Causes de mortalités chez les patientes atteintes de cancer du sein
en fonction de l’age au diagnostic
0
10
20
30
40
50
60
70
80
55-64 65-74 75-84 85 et +
Cancer du sein
Autres cancers
Pathologie cardiaque
Maladie vasculairecerebraleAlzheimer
Yannick R et al. JAMA 2001
6
La théorie du maître
20 ans 120 ans
Fonctions
100%
Seuil de décompensationRés
erve
s fo
nctio
nnel
les
1. Vieillissement
2. Maladie chronique
3. Facteur aigue de décompensation
INSUFFISANCE
Bouchon JP
Traiter
Qui ?Quand ?
Comment ?
7
TRAITEMENTLOCO REGIONAL
TRAITEMENT NEO ADJUVANT
TYRAITEMENT SYSTEMIQUEMETASTATIQUE
TRAITEMENT SYSTEMIQUEADJUVANT
La chirurgie guérit près d’une patiente sur deux
William S HALSTED
1894: LA MASTECTOMIE RADICALE POUR TOUTES
1940-43: MEMORIAL SLOAN KETTERING
•1458 mastectomies radicales• 57% des patientes décédées du cancer• 13% de survivantes à 30 ans
Halsted W. The results of operations for cure of cancer of the breast performed at Johns Hopkins Hospital. Johns Hopkins Hosp Bull 1894;4:497.Adair F, Berg J, Joubert L, et al. Long term follow-up of breast cancer patients: the 30-year report. Cancer 1974;33:1145.
8
La radiothérapieune optimisation du traitement locorégional
20
40
60
80
100
5
%
0
0
85,2 %-0,2 % (DS 1,1)
85,5 %
15
-0,2 % (DS 1,6)
60,8 %
61,0 %
Années
71,0 %
72,4 %
1,4 % (DS 1,5)
10
Estimation actuarielle et DS- Chirurgie conservatrice et RT- Mastectomie
Fisher et al. NEJM 2002 Peto et al. 5th EBCTG 2000
Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: past, present, and future. Semin Oncol 1978;5:385.
TAUX DE RECIDIVE SANS TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT
1/3 DES PATIENTES N-
2/3 DES PATIENTES N+
9
Objectifs d’un traitement adjuvant• Adjuvant:
– Éradiquer la maladie micrométastatique
– Sélectionner la population à risque• Facteurs pronostiques
• Efficacité– Choix des thérapeutiques
• Facteurs prédictifs d’efficacité
• Tolérance– Choix des thérapeutiques
• Toxicité attendue
Survie à 5 ans Facteur pronostic
0 traitement
70%
10%
10
Survie à 5 ans Facteur pronostic
0 traitement traitement
70%
10%
Survie à 5 ans Facteur pronosticet prédictif
0 traitement
70%
10%
11
Survie à 5 ans Facteur pronosticet prédictif
0 traitement traitement
70%
10%
Survie à 5 ans Facteur pronosticet prédictif
0 traitement traitement
70%
10%
12
Récepteurs Hormonaux selon Age chez N-
RE+(%) RP+(%)
• < 30 ans 44 42
• 31-40 ans 57 41
• 41-50 ans 61 54
• > 50 ans 82 55
• p stat <0.001 <0.001
Albain K.S Mono NCI 1994
E2
E2•ER
E2•ER
Chromatin
PgR mitosis
Nucleus
RNA
ER+
E2
Cytoplasm
E2 = EstradiolER = Estrogen receptorE2•ER = Estradiol-receptor complexPgR = Progesterone receptor
Cancer du sein:hormonodépendant
13
HORMONOTHERAPIE:Une thérapeutique ciblée avant l’heure
George BEATSON
1896: BEATSONCASTRATION CHIRURGICALE
1905: DE COURMELLESCASTRATION RADIOTHERAPIQUE
1960:SURRENALECTOMIES ET HYPOPHYSECTOMIES
1967: TAMOXIFENE
2001:ANTI-AROMATASES
Traitements anti hormonauxdu cancer du sein
(B) Postmenopausée
GNRH agonists
Breastcarcinoma
Breastcarcinoma
Antioestrogenes
Ovary
LHFSH
Antioestrogenes
(A) Premenopausée
AdrenalEstrogenes Estrogenes
Androstenedione
Inhibiteurs de L’aromatase
Aromatisationpériphérique
GNRH = Gonadotropin-releasing hormone; LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone.
14
RECEPTEURS HORMONAUX:
SEUL FACTEUR PREDICTIFDE L’EFFICACITE
D’UN TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT
1999: BETHESDA
2003 ST GALLEN
Du traitement maximal tolérable
Au traitement minimal efficace
15
0%
20%
40%
60%
80%
Sur
vie
à5
ans
0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 >20
Nombre de ganglions positifs
Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;1557-1616.
Survie des Cancers du sein selon le T (N0,M0)
0102030405060708090
100
Tau
x de
sur
vie
T1N0
T2N0
T3N0
T4N0
Le T et le N
Survie des Cancers du sein selon le N (M0)
Temps
Probabilité de survie chez les patientes N-en fonction du statut des RH
D’après Harris, Breast Cancer diseases 2004.
16
0
0.1
0.2
0.3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Recurrence hazard rate
Years
Saphner et al. JCO 1996.
ER/PgR– (n=1305)
ER/PgR+ (n=2257)
Facteur pronostiqueà 5 ans…
0
0.1
0.2
0.3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Recurrence hazard rate
Years
Saphner et al. JCO 1996.
ER/PgR– (n=1305)
ER/PgR+ (n=2257)
Facteur pronostiqueà 10 ans…
17
Risque de récidive à 10 ans nécessaire pour bénéfice de 1% sur la mortalité par cancer du sein en fonction de l’age et du traitement systémique adjuvant dans la
population RH+
0
5
10
15
20
25
30
35
40
65 70 75 80 85
TAMOXIFENECHIMIOTHERAPIE
Harris. Breast 2004
Gelber et al, The Breast 2003
Intérêt de la chimiothérapie en fonction du degré d’expression des récepteurs hormonaux
IBCSG VII: 1212 N+. Tam for 5 years vs tam + CMF x3 concurrently vs tam + CMF months 9, 12 and 15 concurrentlySubpopulation analysis 120 pts
each subpopulation
IBCSG IX: 1669 N-. Tam for 5 years vs CMF followed by tamoxifen. Subpopulation analysis 200 pts each subpopulation
18
Le traitement antihormonal est le traitement le plus important dans la
population âgée RH+
Du pronostic au traitement
Histoires de méta-analyse
et de consensus…
19
Traitements alopéciants en
situation adjuvante
3,7 47,5 51,2Survie globale
4,4 50,9 55,3 Survie spécifique
7,3 46,2 53,5 Survie sans récidive
Bénéfice absolu (%)
Contrôle (%)CT (%)
• Cinquante-six essais incluant 28 000 patientes
• Suivi médian : 15 ans
Bénéfices du traitement par poly chimiothérapie
D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
20
1,438,136,7pN+/Nx
3,968,564,5pN0/N–Survie globale
5,442,837,4pN+/Nx
4,376,872,5pN0/N–*Survie sans récidive
Bénéfice absolu (%)
CT (%)Contrôle (%)Tranche d’âge
50-69 ans
Bénéfices du traitement par poly chimiothérapie
• Influence du statut ganglionnaire chez la femme mén opausée
1,43,950-69
11,25,4 < 50
N+ (%)N– (%)Tranche d’âge (années)
Bénéfices du traitement par poly chimiothérapie
• Influence du statut ganglionnaire sur la survie abs olue à 15 ans
21
4,66863,4Survie globale
4,368,464,1Survie spécifique
3,561,457,9Survie
sans récidive
Bénéfice absolu (%)
Anthracyclines (%)
CMF (%)
• Résultats à 10 ans• Quinze essais incluant 14 000 patientes• Bénéfice absolu à 5 ans : 4,7 % pour les N+/Nx
1,7 % pour les N–/N0
D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
Bénéfices du traitement par poly chimiothérapiePlace des anthracyclines
Bénéfice relatif de la poly chimiothérapie :
augmentation de la survie globale à 10 ans
femmes < 50 ans femmes 50-69 ans11 à 12 % pour les N+ 3 % pour les N+5 % pour les N– 3,2 % pour les N–
Bénéfices indépendants du statut ganglionnaire, des RE, du statut ménopausique et du tamoxifène
Efficacité polyCT avec anthracyclines > CMF : différe nce 4%
D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
22
Traitements ciblés en situation adjuvante
18
2p < 0,00001
31
2p < 0,00001
15 013
(10 674 RO+)5 ans
14
2p < 0,00001
23
2p < 0,0000124 1692 ans
11
2p = 0,0001
18
2p = 0,000019 1281 an
de décèsquelle que soitla cause
de rechute
Réduction du risque annuel (%)
Nombre de casDuréedu traitement
• Soixante-trois essais incluant 48 310 patientes
D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
Bénéfice relatif du traitement par tamoxifène
23
14,3 13,4 11,5 Bénéfice absolu (%)
68,2 76,1 85,2 Patientes traitées (%)
54,9 62,7 73,7 Groupe contrôle (%)
15 ans10 ans5 ans
Bénéfices du traitement par tamoxifène
• Survie sans rechute
• Tumeurs RE+• Tamoxifène 5 ans vs contrôle
D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
7,9 7,4 3,6 Bénéfice absolu (%)
64,9 76,8 89,9 Patientes traitées (%)
57 69,486,3 Groupe contrôle (%)
15 ans10 ans5 ans
Bénéfices du traitement par tamoxifène
• Survie globale
• Tumeurs RE+• Tamoxifène 5 ans vs contrôle
D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
24
Chez les patientes RH+ (n # 10 000), le traitement adjuvant par tamoxifène
diminue les rechutes (43 %*) diminue les décès (22 %*)
quels que soient l’âge et le statut ganglionnaire
L’association du tamoxifène à la CT
diminue les rechutes (35 %*) diminue les décès (30 %*)
La survie à quel prix ?
Le tamoxifène et ses effets secondaires
25
La survie à quel prix ?
TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux
Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité
Protection cardiovasculaire ?
Baisse : antithrombine III, protéine S , fibrinogène
Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaireAVC
(Reis, jnci 2001)
Effet estrogénique du tam
La survie à quel prix ?
TAMOXIFENE système cardiovasculaire
ESTROGÈNESne réduisent pas le risqued’infarctus ni d ’AVCaugmententle risque d’infarctus en début de ttt
protection par tamoxifèneOui Rutqvist jnci 1993
McDonald bmj 1995Non Fisher jnci 1998 (NSABP P1)
26
La survie à quel prix ?
TAMOXIFENE système cardiovasculaire
Scottish Cancer Trials Breast Group
1312 ptstamoxifène 20 mg/j 5 ans
Groupe Contrôle
plus d ’ infarctus myocardiquesRR = 1.92 ( 0.99 - 3.73)
moins d ’évènements thromboemboliquesRR = 0.40 (0.18 - 0.90)
McDonald, bmj 1995
La survie à quel prix ?
TAMOXIFENE système cardiovasculaire
Stockholm Breast Cancer Study Group
2365 pts postménopause suivi 6 anstamoxifène 40 mg/j 2 - 5 ans
réduction significative d ’accidents cardiaquesRR = 0.68 (0.48-0.97) P = .03
5 ans vs 2 ans RR = 0.37 (0.15-0.92) P = .03 maladie thromboembolique NS
Rutqvist, jnci 1993
27
La survie à quel prix ?
placebo tam RRIn. coronarienne 62 71 1,15
A.V. Cérébraux 24 38 1,59< 50 ans 4 3 0,76> 50 ans 20 35 1,75
TAMOXIFENE système cardiovasculaire
NSABP P1
Fisher, jnci 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998suivi 69 mois
La survie à quel prix ?
placebo tam RR
Phlébites 22 35 1,60< 50 ans 8 11 1,39> 50 ans 14 24 1,71
Embolies 6 18 3,01< 50 ans 1 2 2,03> 50 ans 5 16 3,19
TAMOXIFENE thrombophlébitesNSABP P1
Fisher, jnci 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998
28
La survie à quel prix ?
Tamoxifène5 ans cancer de l ’endomètre
Suivi Contrôle TAM0-4 ans 14 / 29.000 44 / 30.500
5-9 ans 11 / 16.000 42 / 18.000
10-14 ans 2 / 5700 15 / 6700
15+ 1 / 817 4 / 926
Total 27 / 51 600 105 / 56 300
Méta-analyse
La survie à quel prix ?
Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène
tamoxifène 2-5 ans > 5 ans pRR 2 7 < .001
Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronosticcontrôle tam
Stades III & IV 5 % 17 % .006Sarcome 3 % 15 % .02ER - 26 % 61 % .001Survie spécifique 3 ans 94 % 76 % .02
TAMOXIFENEpronostic des cancers de l’endomètre
Bergman, lancet 2000
29
La survie à quel prix ?
Globalement risque x 2,53 0,91/1000/an vs2,30
placebo (6707) tam (6681) RR
< 50 ans 8 91,21
> 50 ans 7 27 4,01
TAMOXIFENE cancer de l’endomètre NSABP P1
Fisher, jnci 1996
Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo)
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998
La survie à quel prix ?
placebo tamB. de chaleur 69 % 80%Métrorragies 35% 55%
S. dépressif 35% 35%
TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1
Fisher, jnci 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998
30
La survie à quel prix ?
Tamoxifène et sexualité
Études difficiles :impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études
Les études ne distinguent pas ménopause ou non
Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie(effet antiestrogénique sur la muqueuse) [Ganz BCRT 1996]
Réversibilité à l ’arrêt du tam(sauf si ménopause)[Mouritz, IJGC 1999]
La survie à quel prix ?
Tamoxifène et qualité de vieNSABP - P1
pas de différence de qualité de vie (questionnaires)
entre tamoxifène et placebo
Day, jco 1999]
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998
31
La survie à quel prix ?
placebo tam RR
Cataractes 507 574 1,14
opérées 73 114 1,57
Fractures os 137 111 0,81< 50 ans 23 20 0,88> 50 ans 114 91 0,79
TAMOXIFENE autres effets secondaires : NSABP P1
Fisher, jnci 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998
La survie à quel prix ?
Tamoxifèneautres effets secondaires
Prise de poids : pas de différence avec placebo
Rétinopathie réversible
Douleurs articulaires
Céphalées
Migraines de type cataménial si ATCD
(rôle probable du taux d ’estradiol circulant)
32
La survie à quel prix ?
Tamoxifèneautres effets secondaires :stéatose hépatique
66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans
scanner : stéatose hépatique = 36%SGOT, SGPT, GGT= 50%
début focalisépuis diffusion totalité du foie
régression : 1 - 14 mois après arrêt du tam
Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUEPrévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique)
Ogawa, lancet 1998
64
TAMOXIFENE
ANASTROZOLESEQUENTIEL
ITA
LETROZOLESEQUENTIEL
MA-17
ANASTROZOLEADJUVANT
ATAC
EXEMESTANESÉQUENTIEL
IES
33
65
TAMOXIFENE
ANASTROZOLEADJUVANT
ATAC
66
L’ESSAI ATAC
� 9366 pts, post ménopause Juillet 1996 – 2000
� 380 centres, 21 pays
� 1ère analyse avec 1079 évènements
� 2ème analyse avec 1373 évènements, suivi médian: 47 mois
� Echec de la combinaison
34
67
L’ETUDE ATAC
Patientes post menopausées avec cancer du sein invasif
Randomisation 1:1:1 pour 5 ans
Anastrozole 1mg/j+
placebo
Tamoxifène 20mg /j +
placebo
Anastrozole 1mg /j+
Tamoxifène 20mg/j
Traitement de la tumeur primaire
Critères jugement principal� Survie sans évènement� Tolérance
Critères jugement secondaire� Incidence de cancer controlatéral� Survie sans récidive� Survie
Suivi régulier
68
Pro
port
ion
with
rec
urre
nce-
free
su
rviv
al *
(%
)
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Time to event (months)
80
85
90
95
100
Anastrozole (A)Tamoxifen (T)Combination (C)
ATAC analyse à 47 mois: population RH+, RFS
HR 95% CI P-value
A vs T 0.78 0.65–0.93 0.007
* Censoring non-BC deaths before recurrence
No. patients at risk
ATC
261725982624
253325162524
243623862398
224321802183
125812101142
602574548
ATAC Trialists Group, Cancer 98: 2003; 1802
35
69
PREMIER ÉVÈNEMENT (POPULATION TOTALE)
Premier évènement 413 (13.2) 472 (15.1) - 1,9*
� Récidive locorégionale 84 (2.7) 101 (3.2) - 0,5
� Récidive à distance 195 (6.2) 222 (7.1) - 0,9
� Cancer controlatéral invasif 20 (0.6) 35 (1.1) - 0,5*
� Cancer controlatéral (CIS) 5 (0.2) 5 (0.2) 0
� Décès (non cancer du sein) 109 (3.5) 109 (3.5) 0
Tamoxifènen=3116
(%)
Anastrozolen=3125
(%)
Différenceabsolue
(%)
Cancer, Nov.2003* p< 0,05
70
Incidence (%)
Nausea/vomiting
Mood disturbances
Fatigue/tiredness (asthenia)
Ischaemic cardiovascular disease
Cataract
Fractures
Musculoskeletal disorders
Ischaemic cerebrovascular events
Hot flushes
Vaginal discharge
Vaginal bleeding
Endometrial cancer
Venous thromboembolic events
0 10 20 30 40
ANA 1 mg odTAM 20 mg od
Toxicités - Mise à jour à 47 mois
- PROFIL DE TOLÉRANCE GLOBALE -
36
71
Anastrozole en adjuvant: Pour quellespatientes ?
Analysis of time to recurrence in the ATAC (‘Arimid ex’, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial according to estroge n receptor (ER)
and progesterone receptor (PgR) status
Mitch DowsettRoyal Marsden Hospital, London, UK
on behalf of the ATAC Trialists’ Group
72
ER+PgR+5704 (71%)
ER+PgR-1370 (19%)
RE- RP-699 (9%)RE- RP+
220 (3%)
Nombre ds les sous - groupes
RE/RP
Mitch Dowsett;San antonio 2003
37
73
Anastrozole vs Tamoxifène et RH
Hazard ratio (95% CI)
.5 1 2 3 4 5
ER-/PgR-
ER -/PgR +
ER+/PgR -
ER +/PgR +
Patient numbers
3830
879
139
481
74
S.S.R chez le sous-groupe RE+/RP- (n=1370)
mois
- Anastrozole- Tamoxifen- Combination<0.0010.48 (0.33–0.71)A vs T
P-valueHR (95% CI)Pro
port
ion
de p
atie
ntes
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0.7
0.75
0.8
0.85
0.9
0.95
1.0
38
Après tamoxifène
ER+/PR+ER+/PR-
ER+/PR+
ER+/PR-
39
77
TAMOXIFENE
ANASTROZOLESEQUENTIEL
ITA
LETROZOLESEQUENTIEL
MA-17
ANASTROZOLEADJUVANT
ATAC
78
L’ESSAI MA-17
� 5187 pts, post ménopause
� Août 1998 – Septembre 2002
� 1ère analyse avec 207 évènements (171 prévus)
� Suivi médian: 29 mois
� Après la 1 ère analyse: communication des résultats et arrêt de l'étude
40
79
MA.17:Design de l’étude
Objectif principal: SSRObjectifs secondaires: S.G/Tolérance/QOL
n=5157
n=2575
n=2582
Randomization(Disease-free)
Tamoxifen
Placebo
Letrozole (Femara®) 2.5 mg qd*
≥≥≥≥5 years early adjuvant 5 years extended adjuvant
3mois
80
SSR à 4 ans: Letrozole améliore la SSR quelque soit le statut ganglionnaire
Letrozole Placebo(n=2582) (n=2586) Abs. Difference
Estimated 4-y DFS 94.7 89.8 4.8%
(total population) (P=0.00004)
4-y DFS/Node –ve 95.9 93.5 2.4%
4-y DFS/Node +ve 92.7 85.2 7.5%
Adapted from Goss. ASCO, 2004.
41
81
Résultats MA.17 : Survie sans Récidive
0
20
40
60
80
100
Pourcentage
10.0
23082298
20.0
13271295
30.0
624610
40.0
183180
50.0
911
60.0
00
0.0
25752582
Mois
Placebo
évènements letrozole: 75 (3%)évènements placebo: 132 (5%)
letrozole:placebo:
Letrozole
82
Résultats MA.17: S.S.R types d’évènement
Letrozole Placebo(n=2582) (n=2575)
Total Récidives* 61 (2.4%) 106 (4.1%)
Locale seule 6 19
Locale paroi 2 7
Gg régionaux 6 4
Métastases 47 76
K. contralateral seul 14 (0.5%) 26 (1.0%)
Total 75 132
*Patientes peuvent avoir plus d’un site de récidive.Goss. N Engl J Med. 2003.
42
83
Résultats MA.17 : Survie Globale
0
20
40
60
80
100
Poucentage
10.0
23082298
20.0
13271295
30.0
624610
40.0
183180
50.0
911
60.0
00
0.0
25752582
Survie Globale projetée à 48 mois
Letrozole: 96%
Placebo: 94%
Mois
letrozole:placebo:
Goss. N Engl J Med. 2003.
84
P=0.04
N + N-
P=0.24
Survie globale: Letrozole réduit la mortalité de 39% chez les patientes N+
0
20
40
60
80
100
Time from randomization (months)0
12921276
10
12651250
20
972964
30
572571
40
275283
50
9393
60
35
0
20
40
60
80
100
Time from randomization (months)FemaraPlacebo
0
11711189
10
11441157
20
875877
30
508500
40
255243
50
8175
60
33
Per
cent
Femara Placebo
Per
cent
Femara Placebo
No. at Risk
Adapted from Goss. ASCO, 2004.
While OS was not improved in node-negative patients, a similar reduction in local recurrences, new primaries, and distant recurrences occurred as in the node-positive patients
43
85
Profil de tolérance: Letrozole comparé au placebo
90% of AEs grade 1 or 2.
Letrozole Placebo P Value
Hot flashes 58 54 0.003
Arthritis/arthralgia 25 21 < 0.0001
Muscle pain 15 12 0.04
Vaginal bleeding 6 8 0.005
Hypercholesterolemia 16 16 0.79
Cardiovascular events 6 6 0.76
Osteoporosis 8 6 0.003
Discontinuations due to adverse event 5 4 0.02
Discontinuations due to other reasons 4 5 0.1
% of Patients
Adapted from Goss. ASCO, 2004.
86
L’ESSAI MA-17: résultats / Efficacité
� Supériorité du Létrozole�Survie sans rechute
– Réduction significative de 42% du risque relatif vs placebo
�Différence absolue estimée en SSR – à 3 ans: 5%– à 4 ans: 6%
Réduction du risque de mortalité de 39% chez les pat ientes N+
� Cancer du sein controlatéral– Réduction de 46% du risque relatif vs placebo (p =0, 06)
� Survie globale– Réduction de 24% du risque relatif vs placebo (p =0 ,24)
44
87
TAMOXIFENE
ANASTROZOLESEQUENTIEL
ITA
LETROZOLESEQUENTIEL
MA-17
ANASTROZOLEADJUVANT
ATAC
EXEMESTANESÉQUENTIEL
IES
88
L’ESSAI IES : Intergroup Exemestane Study
� Rationnel : Résultats préliminaires en faveur d’un traitement séquentiel avec anti-aromatases (Boccardo et al)
� 4742 pts , post ménopause Février 1998 – Février 2003
� 20 groupes coopérateurs, 37 pays
� 90% des pts ont reçu 5 ans de traitement
� Analyse avec 449 évènements
� Suivi médian: 30,6 mois
45
89
� Etude internationale
� Hypothèse Statistique et Calcul du nombre de patient s ���� 3,6 % de différence absolue entre les deux bras ���� Nbre de patientes nécessaires = 4 400 patientes
� Objectif ���� Survie sans rechute
5
ans2 ou 3
ans
2 ou 3
ans
Randomisation
Aromasine2-3 ans
Tamoxifène2-3 ans
Femmes ménopausées, RH+Ayant reçu 2-3 ans de Tamoxifène
ETUDE IES/ PACS 02 DESIGN
90
Essai IES/PACS02Objectifs de l’étude
Objectif principal :
Survie sans récidive
Objectifs secondaires :
1) Totalité des patientes :Survie globaleIncidence des cancers du sein controlatéralTolérance de l’Exemestane au long cours
2) Etudes ancillaires :Evaluation de la qualité de vieEvaluation de l’impact de l’Exemestane sur :
∗∗∗∗ le métabolisme osseux
∗∗∗∗ le métabolisme lipidique
∗∗∗∗ les facteurs de coagulation
∗∗∗∗ l’endomètre
46
91
Caractéristiques des patientesAromasine Tamoxifène
Nb Patientes 2362 2380
Type Histologique (%)
� Canalaire infiltrant 1814 (77) 1871 (79)
� Lobulaire infiltrant 346 (15) 327 (14)
� Autre 172 (7) 156 (7)
RE+ (%)
� RE+/RP+ 1312 (55) 1307 (55)
� RE+/RP- 351 (15) 384 (16)
� RE+/RP inconnu 254 (11) 245 (10)
RE- (%) 26 (1) 33 (1)
RE inconnu 398 (17) 392 (17)
Durée trt médian par Tam à la rando 2.4 2,4(ans)
N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.
92
Résultats IES: Aromasine améliore la survie sans récidive quelque soit le sous groupe
1Exemestane Tamoxifène
(2619)
47
93
Résultats IES: Survie Globale
N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.
94
Résultats / Tolérance IESDifférences significatives
N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.
%0 10 20 30 40 50
Symptômes gynéco
Diarrhées
Saignements vaginaux
Evenements Thrombo-emboliques
Arthralgies
Troubles visuels
Ostéoporose
TAM
EXE
48
95
Résultats / Tolérance IESDifférences non significatives
N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.
0 10 20 30 40 50
Troubles cardiovasculaires
Fatigue
Bouffées de chaleur
Insomnies
Céphalées
Dépression
Nausées
Transpiration
Vertiges
Cancer de l’endometre
Fractures
TAMEXE
%
96
� Supériorité de l'Exemestane�Survie Sans Rechute
– Réduction significative de 33% du risque relatif vs tamoxifène dans tous les ss groupes.
– Bénéfice absolu de 4,7% à 3 ans
� Récidive à distance– Réduction significative de 34 % du risque de récidi ve à
distance
� Cancer du sein controlatéral– Réduction significative de 56% du risque relatif vs
tamoxifène
� Analyse des sous-groupes– Pas de différence en fonction des ss groupes (sauf RH -)
Résultats / ToléranceL’ESSAI IES: résultats; efficacité
49
97
Synthèse des trois grands essais adjuvants Efficaci té
0.57 [0.43 –0.75]0.82 [0.76 –0.96]0,67 [ 0.56 – 0.82]HR
98 % RE+
2 % inconnus
84 % RE+
8,8 inconnus
81 % RE+
17 % inconnus
% Inclusions par statut RH
Estimée à 4 ans : -43 %
p ≤≤≤≤ 0,001
Population RH+
-18 %
p = 0,014
Population totale
-33 %
p = 0,00005
Reduction de survenue d’1 événement
MA 174
Tam -> Letrozole vs Placebo
ATAC2&3
Anastrozole vs Tam
IES1
Tam -> Exe vs Tam
518762414742N pat
- 46 %
Non significative p = 0.06
Estimée à 3 ans : 5 % [2,7 –7,3]
Estimée à 4 ans : 6% [2,0 – 10,1]
29 mois
207
� Population totale
Non significative p = 0.06
� Chez les RH +
- 44 % p = 0,04
-56 %
p = 0,038
Réduction cancer du sein
controlatéral
� Population générale : 2.3 %
� Chez les RH + : 2.9 %
4.7 % [2,6 - 6,8]
à 3 ans
Différence % Absolue DFS
47 mois
885
30,6 mois (après rando)
recul ≅≅≅≅ 59 mois
449
Suivi médian
Evènements(N)
1) N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92. 2) Lancet 2002; 359: 2131–39
3) CANCER November 1, 2003 / Volume 98 / Number 9. 4) N Engl J Med. 2003 Nov 6;349(19):1793-802.
10915064NTT
98
Synthèse des 3 essais en adjuvant
Essai ATAC IES MA17
Population 6241 4742 5187
Comparateur TAM TAM Placebo
Durée de Tt 5/5 5/5 5/7
Médiane de suivi
33,3 mois 30 mois 30 mois
Evenements 317 449 247
HR 0,83 0,68 0,62
Bénefice absolu (rechutes)
2%
à 3 ans
4,7% à 3 ans
4,8% à 4 ans
Essai ATAC IES MA17
Population 6241 4742 5187
Comparateur TAM TAM Placebo
Durée de Tt 5/5 5/5 5/7
Médiane de suivi
33,3 mois 30 mois 30 mois
Evenements 317 449 247
HR 0,83 0,68 0,62
Bénefice absolu (rechutes)
2%
à 3 ans
4,7% à 3 ans
4,8% à 4 ans
50
99
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
0
TAM
Réduction du risque de rechute dans les tumeurs RE+
Comparaison des stratégies
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
0
TAM
ATAC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
0
TAM
ATAC
IES
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
0
TAM
ATAC
IES
MA17
100
Femmes ménopausées et apport des IA en fonction du risque de récidive
� Les inhibiteurs de l ’aromatase (anastrozole):
� On ne peut individualiser une population qui ne bénéficie pas de l ’anastrozole
� Mais le bénéfice absolu dépend du risque
10%
8%
6%
4%
2%
1%
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
50% 60% 70% 80% 90% 95%
IA
TAM
51
Prévention du cancer du sein; hormones et age
• Prévention par tamoxifène et score de Gail
• Ménopause et cancer du sein
• THS et cancer du sein
52
WHI update 2004
53
…merci