II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca
Fisiología de la secreción de los péptidos natriuréticos
Dr. Ramón J. NuvialaServicio de Bioquímica Clínica
H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza
Homeostasis del sistema circulatorio
Mecanismos reguladores tradicionales Sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasopresina Sistema nervioso simpático
Actualmente Péptidos natriuréticos Enlace humoral entre corazón y riñón
El corazón como glándula endocrina:Péptidos natriuréticos
Bold et al. (1981):
Homogeneizado de miocardio auricular de ratas
Rápida y potente respuesta natriurética
Péptido natriurético atrial o auricular (ANP)
Sudah et al. (1988):
Experiencias y efectos similares con cerebro de porcino
Péptido natriurético cerebral (BNP)
Identificada más tarde como una hormona sintetizada y liberada casi en su totalidad por el ventrículo cardiaco
Se conocen actualmente 4 péptidos con estructura y funciones similares:
• péptido natriuretico atrial o auricular (ANP)• péptido natriurético cerebral (BNP)• péptido natriurético C (CNP)• urodilatina, forma ligeramente ampliada del ANP
La familia de los péptidos natriuréticos
Estructura bioquímica:
• polipéptidos con una estructura común en anillo de 17 aa(puente de disulfuro entre dos residuos de cisteína)
• 11 de los 17 aa del anillo son homólogos• estructura anular resulta esencial para su unión al receptor y su
actividad fisiológica
Función fisiológica común: diferentes efectos en tejidos relacionados con
• la regulación del sodio y• la homeostasis de la presión sanguínea
H2N
—COOH
CF
C
D RI
S
GL
CC
Péptido natriuretico atrial o auricular (ANP o ANF)
Estructura: polipéptido de 28 aa
Se sintetiza primariamente en aurículas, pero también en: cerebro, lóbulo anterior de glándula pituitaria, pulmón y riñón
Se almacena en los cardiomiocitos auriculares en forma de gránulos como prohormona o pro-ANP (formada por 126 aa)
El estimulo para su liberación es el aumento de tensión de la pared auricular
Tras su secreción a la circulación se escinde en un extremo aminoterminal o pro-ANP (98 aa) y el fragmento carboxiterminal o ANP (biológicamente activo)
15
10
Arg
GlyArgMet
Gly
AlaGln
Asp
Ile
Ser
SerLeu
ArgArg
SerSer
TyrArg
PheSer
Asn
Gly
Gly
GlyLeu
Cys
Cys
Phe
20
7
23
1
H2N
HOOC
28
25
Péptido natriuretico cerebral (BNP)
Estructura: polipéptido de 32 aa
Se sintetiza en cardiomiocitos ventriculares aunque también en cerebro y amnios
Se almacena escasamente, por lo que su sístesis y liberación son casi inmediatas al estímulo recibido
El estimulo para su liberación es la distensión o el aumento de presión sobre la pared ventricular
Se genera como un precursor de 134 aa (pre-proBNP) que se escinde en un péptido de 108 aa (pro-BNP) y un péptido señal de 26 aa
Al pasar a la circulación se escinde en un fragmento aminoterminal inactivo o pro-BNP (76 aa) y el fragmento carboxiterminal o BNP (biológicamente activo)
HOOC
Arg
ArgArg
ArgCys
Cys
Ser
Ser
SerSer
Ser
SerGly
Gly
Gly
Gly
Gly
ProLys
Lys
Lys
Met
Met
Val
Val
Gln
His
Leu
Asp
Ile
Phe
Leu
1
H2N
32
30
25
10
26
20
15
5
cardiomiocito
pre-proBNP
sangre
señalproBNP
NT-proBNP BNP
-26 aminoácido 108
-26 -11 108
1 76 77 108
Bioquímica del NT-proBNP
La secreción de proBNP y BNP como respuesta a un aumento de tensión sobre la pared miocárdica es equimolar
—COOH
H P L G S P G S A S
Y T L R A P R SP
KM
VQ
GS G
CF
C
RK
MD R I S
SS
S
GLC
CK
VL
RR
H
H2N—
1
10 7
0
76
80
90
100
108
Escisión
H2N—
—COOHS
PK
MV
QG
S G
CF
C
RK
MD R I S
SS
S
GLC
CK
VL
RR
H
—COOHH2N—
H P L G S P G S A S Y T L R A P R
1 10
70
76
proBNP
BNPNT-
proBNP
Bioquímica del NT-proBNP
Péptido natriuretico C (CNP)
Estructura: existen dos formas diferentes, una de 22 aa y otra de 53 aa. Difiere del ANP y BNP en que no tiene la cadena polipeptídica del extremo carboxiterminal
Se sintetiza predominantemente en las células del endotelio vascular (también en cerebro, riñón, corazón y pulmón)
El estimulo para su liberación es la distensión mecánica que ejerce la sangre sobre el endotelio vascular
Aunque no se conoce con total exactitud su función, parece tener efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre el músculo liso preferentemente a nivel local
Asp
Arg
Ile
Gly
Phe
Ser
Gly
LeuGly
Gly
1
H2NLeu
Ser
Lys
Gly
5
HOOC
6
22
Cys
Cys
Leu Lys Leu
Gly
SerMet
15
10
20
Urodilatina
Estructura: se trata de una forma ligeramente ampliada del ANP con un total de 32 aa (ANP + 4 aa)
Se sintetiza en las células renales y se excreta con la orina
El estimulo para su liberación se desconoce (?)
Su función principal parece ser la regulación de la reabsorción de agua y sodio a nivel de los túbulos colectores (?)
ANP
CNP
BNP
+
ANP, BNP y CNP
NPR-A
NPR-B
NPR-C
GMPc
Endocitosis
Degradación en lisosomas
Efectos biológicos
DEGRADACIÓN DE PEPTIDOS NATRIURETICOS(otras alternativas)
Mediante endopeptidasas neutras (metaloproteínas de Zn),localizadas en elevada concentración en
túbulo contorneado proximal
endotelio vascular
músculo liso
miocitos cardiacos
Tres rutas de degradación en los lisosomas
ELIMINACION DE LOS FRAGMENTOS N-terminales DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS
Se filtran por vía renal (tamaño molecular pequeño)
La correlación negativa observada entre los niveles de NT-proBNP y el aclaramiento de creatinina confirma esta vía de eliminación
La cuantificación tanto del NT-proBNP como del NT-proANP en orina podría ayudar en el diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca (?)
Efectos biológicos de los PN sobre el sistema cardiovascular
Disminución de la resistencia vascular periférica
Aumento de la permeabilidad vascular
Inhibición de la endotelina I
Efectos antiproliferativos sobre el músculo liso
Efecto final : VASODILATACION
Efectos biológicos de los PN sobre el riñón
Inhibición de la secreción de renina-angiotensina
Dilatación de las células mesangiales
Dilatación de la arteriola renal aferente
Constricción de la arteriola renal aferente
Efecto final: AUMENTA EL FILTRADO GLOMERULAR
Efectos biológicos de los PN sobre la corteza suprarrenal
Inhibición de la sístesis de Aldosterona
Aumenta la eliminación de Na (natriuresis)
Aumento de la diuresis
Efecto final: DISMINUYE LA SOBRECARGA CIRCULATORIA
Efectos biológicos de los PN sobre el Sistema Nervioso
Disminuye la secreción de corticotropina y vasopresina Reduce la avidez por la sal y la ingesta de agua
Sistema Nervioso Central
Sistema Nervioso Autónomo
Disminución del tono simpático
Osmolalidad plasmática
Aumento del volumen
sanguíneo
Funciones de los péptidos natriuréticos
ANP / BNP
Renina
Angiotensina II
Aldosterona
Pérdida de sodio
Eliminación de agua
Eliminación de sodio
Filtración glomerular
Resistencia vascularperiférica
+
+
+
-
--
-
+ +
+
-
Dilataciónmiocárdica
Vasopresina
¿Por qué el péptido natriurético BNP y no el ANP?
ANP BNP
Localización cardíaca Aurícula Ventrículo
Secreción cardíaca basal ++ +
Respuesta de la transcripción genética al estímulo
lenta rápida
Aumento en relación con la insuficiencia cardíaca
+ +++
Vida media (min) 3 20
Corazón normal Insuficiencia cardíaca
BNPNT-proBNP
Liberación cardíaca de los péptidos natriuréticos
El corazón normal segrega (NT-pro)ANP y, en menor medida, también (NT-pro)BNP.Esta es la razón por la que se detecta (NT-pro)BNP en la sangre de sujetos sanos.
ANPNT-proANP
En la insuficiencia cardíaca se liberan (NT-pro)ANP y en mucha mayor cantidad (NT-pro)BNP, lo que provoca un mayor gradiente de concentración entre el corazón normal y el afectado. Por ello, (NT-pro)BNP posee una mejor sensibilidad clínica que (NT-pro)ANP.
ANPNT-proANP
BNPNT-proBNP
hipertrofia
El NT-proBNP frente al BNP
BNP NT-proBNP
Utilidad clínica Comparable
Vida media (min) 20 60-120
Concentración plasmática + +++
Variación intraindividual ++ +
Estabilidad in vitro a cualquier temperatura
+ ++
Resistencia a ciclos de congelación/descongelación
- 2-3 ciclos
Puerta Urgencias“EN SITUACIONES AGUDAS”
300 pg/mL - no ICC975 pg/mL - ICC franca ?
Atención Primaria“EN SITUACIONES NO AGUDAS”
Rule-out Cut-off
Hombres= 100 pg/ml Mujeres= 150 pg/ml
300 pg/mL
125 pg/mL
Diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca: Cut-off’s del proBNP en función del colectivo de pacientes en el que se utilice
Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure .The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology .European Heart Journal Feb 2005
Estudio ICON. Am Coll Cardiol 2005
Intraindividual (CV): BNP 43,6-58,6% NT-proBNP 33,3%
Interindividual (CV): BNP 27,9-44,2% NT-proBNP 36,5%
En mediciones seriadas se habla de cambios significativos ante aumentos de:
BNP 123-169% respecto al valor basal NT-proBNP 92% respecto al valor basal
Wu et al. (2003): Am J Cardiol 92:628-31
Variabilidad biológica de los PN en ausencia de patología cardiaca
Factores que afectan a las concentraciones de péptidos natriuréticos
Se ha comprobado aumento de su concentración con:
Ejercicio intenso
Ingesta elevada de sal de forma continuada
Inmersión en agua
Edad: de 3 a 5 veces más altas en >75 años
Mujeres: ligeramente superiores (¿cambios en la estructura y función diastólica?)
ANP
CNP
BNP
+
ANP, BNP y CNP
NPR-A
NPR-B
NPR-C
GMPc
Endocitosis
Degradación en lisosomas
Efectos biológicos