Il giro vita come fattore di rischio e prognosi delle
neoplasieAndrea DeCensi
SC Oncologia Medica, Ospedali Galliera, Genova
2
Il sovrappeso e l’obesità appaiono correlati ad una aumentata incidenza di:
diabete
cardiopatie
tumori
Fernando Botero, 2001
Donna seduta
L’obesità è la seconda causa prevenibile di mortalità nei paesi occidentali
Lesson from cardiology!The benefit of preventive care on CVD death
From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.
I criteri diagnostici adottati dai diversi gruppi di
esperti, in generale includono, tra i fattori di rischio:
un’elevata glicemia, una dislipidemia aterogena (caratterizzata da elevati
livelli di trigliceridi e bassi livelli di HDL colesterolo), livelli normali-alti di pressione arteriosa sistolica e
diastolica obesità addominale.
La Sindrome MetabolicaEpidemia del millennio
5
Obesità
Androide (a mela, addominale, viscerale) - “maschile”− parte superiore del corpo (viso, collo, spalle, parte dell’addome
sopra l’ombelico)− sviluppo pronunciato della muscolatura
• complicanze:− diabete, iperlipoproteinemia, ipercolesterolemia, iperuricemia, − ipertensione e aterosclerosi− cancro
Ginoide (a pera, sottocutanea) - “femminile”:− parte inferiore del corpo (anche, natiche, cosce,
parte dell’addome sotto l’ombelico)− muscolatura molto meno sviluppata
• complicanze:− opinioni discordi
6
Tabella peso per altezza
7
BMI (Body Mass Index) IMC
40 Sovrappeso di 3° grado
Grave obeso
30-40Sovrappeso di 2° grado Obeso
25-30 Sovrappeso di 1° grado
Sovrappeso
20-25 Normopeso Normale
< 20Sottopeso Magro
Obesita maschile italia 2008-12
Obesita femminile Italia 2008-12
Prevalence of Metabolic Syndrome (ATP III Criteria) in NHANES III and Italian Population
Overall 22% for age 20 years and older%
Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3):356-359.The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S.
NHANES III Italy
11
Circonferenza Vita (CV)
• Si correla strettamente alla distribuzione viscerale del tessuto adiposo e al rischio di comorbilità
Rischio di complicanze metaboliche associate all’obesità
Aumentato Notevolmente aumentato
Uomini > 94 cm > 102 cm
Donne > 80 cm > 88 cm
14
Un rischio per la salute – tumori
• Numerosi studi epidemiologici e trials clinici hanno indicato che esiste un’associazione positiva nei due sessi tra obesità ed elevata incidenza o mortalità per tumore
15
Un rischio per la salute – tumori
Solida evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore
Limitata evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore (studi non consistenti)
Tumore colon-rettale Tumore alle ovaie
Tumore al seno (postmenopausa) Tumore alla prostata
Tumore all’endometrio Tumore al pancreas
Tumore al rene Tumore alla vescica
Adenocarcinoma esofageo Melanoma
Tumore alla cervice uterina
Associazione tra incremento di BMI e incremento della incidenza di tumori
CancerCancerObesityObesityHyperglycemia
Hyperinsulinemia
Obesity, Diabetes/Insulin Resistance and Cancer:Potential Mechanisms
Diabetes / Diabetes
Drugs
Inflammation
Diet
Physical Activity
Diet
Physical Activity
Adipokines
Background
Insulin and cancer Strong anabolic effect of insulin enhancement of DNA
synthesis and cell proliferation IRs are almost ubiquitously present in human BC and have
prognostic relevance IRs activate a cascade of proliferative and antiapoptotic
events Cross-activation of the insulin-like growth factor (IGF)
receptor family
Michael Pollak: Nature Reviews Cancer 8, 915-928
Cancer First Author
PY n studies RR (95%CI)
All cancers Noto 2011 12 1.10 (1.04-1.17)
Breast Larsson 2007 20 1.20 (1.12-1.28)
Breast Liao 2011 10 1.23 (1.18-1.27)
Bladder Larsson 2006 16 1.24 (1.08-1.42)
Biliary tract Ren 2011 21 1.43 (1.18-1.72)
Cholangiocarcinoma Jing 2012 5 1.60 (1.38-1.87)
Colorectum Deng 2012 24 1.26 (1.20-1.31)
Endometrium Friberg 2007 16 2.10 (1.75-2.53)
Esophagus Huang 2012 17 1.30 (1.12-1.50)
Gastric Tian 2012 25 1.11 (1.00-1.24)
HCC Wang 2012 18 2.01 (1.61-2.51)
Kidney Larsson 2011 9 1.42 (1.06-1.91)
Liver Gao 2010 14 3.33 (1.82-6.10)
Non-Hodgkin’s lymphoma Mitri 2008 15 1.19 (1.04-1.35)
Pancreas Ben 2011 35 1.94 (1.66-2.27)
Prostate Kasper 2006 19 0.84 (0.76-0.93)
Gandini S, DeCensi A et al JCO 2012 in press
Diabetes and cancer: a meta-analysis
C-peptide / Insulin and Risk of Breast Cancer
Pisani P Arch Physiol Biochem 2008; 114:63-70
Death p=0.001
Distant Recurrence p=0.007
Insulin Quartiles (pmol/L)
HR
Goodwin PJ et al. J Clin Oncol 2002
Insulin and Breast Cancer Prognosis
Stile di vita
La dieta lombarda
La mia dieta
• Colazione: latte magro e 2 formelle di frumento integrale
• Pranzo: insalata con tonno sgocciolato e aceto balsamico; 1 frutto
• Cena: dieta libera, se possibile dissociata, con 2-3 bicchieri di vino
Attività Fisica L’attività fisica raccomandata all’inizio del programma deve
essere modesta, basata sulla propensione e sulle capacità del paziente, per poi essere aumentata gradualmente in durata e frequenza fino a 30-45 minuti al giorno di moderata attività aerobica per 3-5 giorni alla settimana (obiettivo: 150 min/settimana).
Maggiori livelli di attività fisica, pari ad almeno un’ora al giorno di attività moderata (camminata) o 30 minuti al giorno di attività più vigorosa (jogging) possono essere necessari per ottenere un’efficace perdita di peso a lungo termine.
ADM–SID Linee-guida e raccomandazioni Diabetes and nutrition Study Group EASD
Diabetes Drugs
Drugs that raise insulin levels– Insulin secretagogues – sulfonylureas– Human insulin– Insulin analogues (e.g. glargine, detemir)
Drugs that lower insulin levels– Metformin– Thiazolidinediones (e.e. rosiglitazone)
Metformina
Galega officinalis (pelo di puzzola)
Diabetes Prevention Program (DPP)Schema
Age ≥ 25BMI ≥ 24
Impaired Glucose Tolerance (140-199mg/dl)Elevated Fasting Plasma Glucose (95-125mg/dl)
Standard lifestyle recommendations
Randomized
Intensive Lifestyle Metformin Placebo (n = 1079) (n = 1073) (n = 1082)
To prevent or delay the development of type 2 diabetes
New onset of diabetes under metformin by baseline BMI and glucose level
Variable N (%) Incidence Reduction in Incidence
Placebo Metformin Lifestyle Metformin vs. placebo
Cases/100 person yr % (95% CI)
BMI
22 to <30 1045 (32.3) 9.0 8.8 3.3 3 (-36 to 30)
30 to <35 995 (30.8) 8.9 7.6 3.7 16 (-19 to 41)*
≥ 35 1194 (36.9) 14.3 7.0 7.3 53 (36 to 65)*
Plasma Glucose (in the fasting state)
95-109 mg/dL 2174 (67.2) 6.4 5.5 2.9 15 (-12 to 36)*
110-125 mg/dL 1060 (32.8) 22.3 12.3 8.8 48 (33 to 60)*
Diabetes Prevention Program, NEJM 346; 2002
*p<.05 for heterogeneity
Home, 2010 (ADOPT)
Home, 2010 (RECORD)
Lee, 2011
Morden, 2011
Ruiter, 2012
0.1 0.2 0.6 0.8 1.3 1.7
Forest plot for Metformin and cancer incidence
Summary RR: 0.66 (0.42-1.03) I2=93
Monami, 2008
Currie, 2009
Libby, 2009
Hense , 2011
Geraldine, 2012
Yang, 2010
SRR adjusted for BMI: 0.74 (0.55-0.99)
SRR unadjusted: 0.67 (0.24-1.87)
Forest plot for Metformin and cancer mortality
Landman, 2009
Libby, 2009
Bo, 2011
UKPDS, 1998
Bowker, 2006
Melbin, 2011
Currie, 2012
0.2 0.6 0.8 1.0 1.3 1.7
Summary RR: 0.56 (0.40, 0.78) I2=21
SRR adjusted for BMI: 0.58 (0.37-0.92)
SRR unadjusted: 0.51 (0.20-1.27)
Breast cancer estimates
n. of studies
SRR (95%CI) I2% P-values between groups
Unadjusted 5 1.00 (0.83, 1.22) 63
0.02Adjusted for BMI 5 0.79 (0.62, 1.01) 39
metformin and breast cancer risk: BMI
Gandini S, Puntoni M et al, 2012
Metformin 850 mg qd, dd 1-3bid, dd 4-28
N =200stage I/II/IIIa not suitable forneo-adjuvant therapy
Placebo
R
Double core biopsy
SURGERY
Stratification by ER
Primary endpoints: Ki-67
WOP Trial of Metformin
Overall HOMA index
≤ 2,8
HOMA index >
2,8
BMI ≤ 27 (75th perc.le)
BMI > 27 (75th perc.le)
-30%
-20%
-10%
0%
10%
20%
30%
4.0%
11.1%
-10.5%
8.2%
-8.0%
Prop
ortio
nal c
hang
e Ki
67, m
ean
(95%
CI) P-interaction=0.04 P-interaction=0.14
Effect of metformin versus placebo on Ki-67 change by HOMA index and BMI
Bonanni et al. JCO May 7, 2012 epub
HOMA=fasting glucose (mmol/L)xinsulin (mU/L)/22.5
NCIC CTG MA.32 STUDY SCHEMA
Metformin850 mg po bid X 5 years
(includes 4-week ramp-upof 850mg po daily)
Identical PlaceboOne caplet po bid X 5 years(includes 4 week ramp-up
of one caplet po daily)
RANDOMIZE
T1–3*, N0-3,M0 invasive breast cancerdiagnosed within 1 year Any radiotherapy, chemotherapy**, endocrine therapy, trastuzumab, biologics, bisphosphonates
* If pT1C, ≥ 1 adverse prognostic factor** CXT must be completed
Primary Outcome: Invasive cancer free survival
Secondary Outcome: Overall survival, Distant Disease-Free Survival, Breast Cancer Free Interval, Adverse Events, Hospitalization (CV, diabetes), QOL (888 subjects)
Embedded Correlative: Weight, Fasting Insulin (baseline, 6 months, 5 years), Tumor Tissue
Sample Size: 3,582 (431 events) – 5 year IDFS 0.85 in placebo arm, HR =0.76, α=0.05 β=0.20
2 interim analyses (benefit, futility) at 144 and 288 events
Planned subset analyses (α=0.10, 2 sided; β=0.80) in ER/PgR neg (HR 0.65)and Triple Neg (HR 0.55)
FUNDED BY: NCI (US), CCS, BCRF, Apotex Canada, CBCF, Komen
Estratti naturali e prevenzione
del cancro
SilybinEGCG
EllagitanninCurcumin
• Parliamo solo di light drinking (fino a 20 g/die) per l’alta frequenza del fenomeno e le conseguenze sulla salute
• A dosi>30 g/die l’alcool è sicuramente cancerogeno• L’alcool in quantità lievi o moderate (10-20 g/die=1-2
bicchieri) riduce il rischio cardiovascolare del 25-30%• Il beneficio cardiovascolare potrebbe essere in parte
dovuto agli antiossidanti (studio vino rosso versus gin)• Gli eventuali effetti protettivi della componente
antiossidante del vino (rosso) e della birra sul cancro sono tuttora poco noti
Alcool e cancro.“Una relazione da dosare”
Rischio di mortalità CVD in chi beve alcool rispetto a chi non beve (N=1.184.956)
Ronksey et al BMJ 2011
L’acetaldeide, il primo metabolita prodotto nel fegato dall’ossidazione dell’etanolo, è responsabile dell’effetto cancerogeno sul tratto aereo-digestivo e la mammella a causa dell’effetto mutageno sul DNA
Meccanismo cancerogentico dell’alcool
39Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol mediated carcinogenesis. Nature Reviews, 2007
Lo studio delle infermiere americane (NHS)
•105.986 infermiere arruolate (età > 55 aa)•Durata dell’osservazione: dal 1980 al 2008, 7690 casi di carcinoma della mammella
Quante donne si ammalano in più alla mammella per effetto dell’alcool?
nessuno 1/2bicchiere
1bicchiere
2bicchieri
3bicchieri
> 3bicchieri
0100200300400500
Numero (%) di tumori mammari su 100.000 persone all’anno
281 309 333 351 356 4330.28% 0.31% 0.33% 0.35% 0.35% 0.43%
Incremento del rischio relativo per ogni 10 g d’alcool in più (trend) in base all’età
RR=1.08(+8%)
RR=1.16(+16%)
18 – 40 anni > 40 anni
Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17
Per ogni bicchiere di vino in più
Rischio relativo e incidenza di cancro mammario in relazione al numero massimo di alcolici consumati
in 1 giorno (binge drinking)
0 1 - 2 3 - 4 5 - 70
0.5
1
1.5
RR
Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17
364 392 387 414
The Million Women Study• 1.280.296 donne arruolate (età > 55 aa)• 25% non bevitrici• Media nelle bevitrici=10 g alcool al dì• 68.775 casi di carcinoma invasivo registrati in 7 anni di
osservazione
RISULTATI• Il consumo di alcool AUMENTA rischio di sviluppare carcinomi
del cavo orale, laringe, esofago, mammella, retto, fegato• Il consumo di alcool DIMINUISCE il rischio di sviluppare
carcinoma della tiroide, rene e linfomi non Hodgkin
Rischio di cancro per ogni 10 g in più di alcool al giorno
Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305
Rischio di cancro alla mammella per quantità e tipo di alcolico
Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305
Rischio di cancro delle vie aeree ed esofago per quantità di alcool e fumo
Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305
Conclusioni• 1-2 biccheri al dì aumentano rischio di cancro mammario,
del cavo orale, faringe ed esofago ma riducono il rischio di cancro del rene, della tiroide e di linfoma NH
• Il rischio per i tumori delle vie aeree ed esofago si annulla in chi non fuma
• Il rischio maggiore è per il cancro mammario, che va però confrontato con la forte protezione cardiovascolare
• Donne con storia o rischio aumentato di cancro mammario dovrebbero bere con cautela (< 1 bicchiere al giorno)
• Le bevitrici abituali dovrebbero effettuare controlli periodici della mammella
Andrea, stasera niente
degustazione!
Non c’è nulla come dirigere un’unità di oncologia medica per apprezzare la bellezza e l’importanza della prevenzione!
Grazie per l’attenzione!