Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet
Immun- och inflammationsfarmakologi Tandläkarprogrammet HT 2016
Inflammatoriskt svar vid vävnadsskada – mediatorer på platsen för skadan – ”den inflammatoriska soppan”
Viktiga inflammatoriska mediatorer • Prostaglandiner och leukotriener
– Båda grupperna bildas av nedbrutna cellmembraner – I ett första steg omvandlar enzymet fosfolipas A2
fosfolipider till arakidonsyra – Enzymerna cyklooxygenas 1 och 2 omvandlar
arakidonsyra av till prostaglandiner och tromboxan A2 – Enzymet lipoxygenas omvandlar arakidonsyra till
leukotriener. – Vissa prostaglandiner och leukotriener bidrar till
inflammationsreaktionen genom att ge: • Kärlvidgning • Ökad smärtkänslighet • Aktivering av immunceller
Viktiga inflammatoriska mediatorer – forts 1
• Cytokiner – ett samlingsnamn – inkluderar:
• Interleukiner • Interferoner • Kemokiner • Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF-α)
– Utgörs av små proteiner som fungerar som signalmolekyler mellan celler
– produceras av immunförsvaret – både det medfödda och det adaptiva
Viktiga inflammatoriska mediatorer – forts 2
• Histamin – Frisätts från mastceller – Via histamin-1-receptorer framkallas:
• Kärlvidgning – ökat blodflöde • Ödem = svullnad • Bronkokonstriktion = sammandragning av
luftvägarna
Inflammatoriskt svar vid vävnadsskada – mediatorer på platsen för skadan – ”den inflammatoriska soppan”
Antiinflammatoriska medel
• Glukokortikoider – fettlösliga steroider som lätt diffunderar genom cellmembran. De binder receptorer i cytoplasman och steroid-receptor-komplexen transporteras in i cellkärnan. Glukokortikoider har anti-inflammatorisk effekt genom att hämma syntes av: – Pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF – Enzymer som COX och iNOS, som producerar
proinflammatoriska mediatorer – Adhesionsmolekyler som är nödvändiga för migration
av inflammatoriska celler från blodbanan till inflammationshärden
Antiinflammatoriska medel – forts.
• NSAID (= Non-steroid antiinflammatory drugs) – t ex ibuprofen, naproxen, diklofenak och acetylsalicylsyra – verkar genom att blockera COX, vilket minskar prostaglandinsyntesen. Kliniska effekter: – Anti-inflammatorisk – Febernedsättande – Smärtlindrande
Biverkningar av NSAID:
• Mag/tarm-kanalen • Blodet och kardiovaskulära systemet • Luftvägarna • Njurarna • Uterus/foster
Två sorters COX
De flesta NSAID hämmar både COX-1 och COX-2 • COX-1 – konstitutivt uttryckt i de flesta vävnader –
hämning ger biverkningar från mag-tarm-kanalen och en ökad risk för blödningar
• COX-2 – Inducerbart i inflammatoriska celler – hämning ger en ökad risk för trombos
Två sorters COX – forts.
• COX-1 i trombocyter bildar tromboxan A2 (TXA2) som ökar trombocyternas tendens till adhesion och aggregation. Hämmad TXA2- syntes förlänger blödningstiden.
• COX-2 är viktigt för PGI2-syntes i endotelceller. PGI2 har kärlvidgande effekt och hämmar trombocyternas adhesion och aggregation. Behandling med COX-2 selektiva inhibitorer (”coxiber”) kan öka risken för hjärtinfarkt och stroke eftersom den trombocytaggregerande effekten från COX-1 kvarstår samtidigt som PGI2-syntesen är hämmad.
12 november 2014
Expressen 12 november 2014
Paracetamol
• Har analgetisk och febernedsättande effekt men saknar antiinflammatorisk effekt – inte en NSAID.
• Verkningsmekanismen är oklar. • Skonsammare mot magen än NSAID och ger
mindre påverkan på trombocytfunktionen. • Kan ge svåra leverskador vid överdosering.
Paracetamol (= acetaminophen) kan av CYP-enzymer omvandlas till en toxisk metabolit som kan skada levern mycket allvarligt om den ansamlas, vilket kan inträffa vid mättnad av glutathion-transferas eller brist på glutathion.
Celler och mediatorer i det immunologiska försvarssystemet
Immunosupprimerande medel – exempel:
1. Glukokortikoider har immunosupprimerande effekt genom att de hämmar syntes av IL-2. Steroid-receptorkomplexet binder till transkriptionsproteinet AP-1 (activator protein-1) och hämmar därmed AP-1 medierad transkription av IL-2-genen. IL-2 är nödvändigt för att aktivera det förvärvade (adaptiva) immunsvaret, dvs IL-2 krävs för att få ett T-cellssvar.
Immunosupprimerande medel – exempel:
2. Ciklosporin binder till cyklofilin i cytoplasman och blidar därmed ett komplex som hämmar kalcineurin. Kalcineurin kan då inte aktivera transkriptionsproteinet NF-AT (Nuclear factor of activated T-cells). Transkription av IL-2 och T-cell growth factor inhiberas, vilket hämmar induktionen av T-cells-aktiveringen.
Immunosupprimerande medel – exempel:
3. Basiliximab är en mus/human monoklonal antikropp (IgG1k) som är binder till IL-2-receptorns alfa-kedja. Denna receptor uttrycks på ytan av T-lymfocyter som svar på antigen-stimulering. T-cellsspecifik!
4. Sulfasalazin = 5-aminosalicylsyra (5-ASA) + sulfapyridin – ett immunosupprimerande och antiinflammatoriskt medel medel som används vid reumatoid artrit (RA) och ulcerös kolit.
Sulfasalazin – forts. • Reumatoid artrit (RA): Sulfasalazin absorberas intakt
(5-20 %) i tunntarmen och utövar immunosuppresiv effekt på T-celler och granulocyter samt har en hämmande effekt på NF-kB, lipooxygenas och COX.
• Ulcerös kolit: Sulfasalazin spjälkas till sulfapyridin och 5-aminosalicylsyra (5-ASA) av bakterier i tjocktarmen. 5-ASA absorberas inte, utan har lokal antiinflammatorisk effekt (hämmar neutrofilrekryteringen). Hämmar också COX och 5-LO samt oskadliggör fria syreradikaler. Sulfapyridin, som absorberas i hög grad, har sannolikt ingen effekt på koliten, utan bidrar i stället med biverkningar (bla diarre, leverproblem, sömnsvårigheter, depression, sulfaallergi). Därför har preparat som bara innehåller 5-ASA utvecklats (olsalazin och mesalazin).
”DMARDs”
• Vid behandling av reumatoid artrit används begreppet ”Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs” (”DMARDs”) för medel som anses kunna bromsa upp sjukdomsförloppet och leda till remission under kortare eller längre perioder. Som DMARDs räknas metotrexat, TNF-hämmare och IL-1-hämmare.
Metotrexat
• Metotrexat är förstahandspreparat vid alla svårighetsgrader av RA. Medlet minskar folsyraupptaget och hämmar omvandlingen av folsyra till tetrahydrofolsyra, och därmed DNA-syntes och cellbildning. Metotrexat hämmar också enzymet adenosindeaminas, vilket leder till ökad halt adenosin och aktivering av adenosinreceptorer vilket i sin tur hämmar IL-2 produktionen.
Biologiska läkemedel
• TNF-‐ och IL-‐1-‐hämmare klassas som biologiska läkemedel, dvs läkemedel vars ak/va substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad) – o;ast proteiner, t ex an/kroppar eller receptorer.
• Vid RA används biologiska läkemedel som /llägg /ll Metotrexat.
Slut!