Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Immun- och inflammationsfarmakologi Tandläkarprogrammet HT 2016

Inflammatoriskt svar vid vävnadsskada – mediatorer på platsen för skadan – ”den inflammatoriska soppan”

Viktiga inflammatoriska mediatorer •  Prostaglandiner och leukotriener

–  Båda grupperna bildas av nedbrutna cellmembraner –  I ett första steg omvandlar enzymet fosfolipas A2

fosfolipider till arakidonsyra –  Enzymerna cyklooxygenas 1 och 2 omvandlar

arakidonsyra av till prostaglandiner och tromboxan A2 –  Enzymet lipoxygenas omvandlar arakidonsyra till

leukotriener. –  Vissa prostaglandiner och leukotriener bidrar till

inflammationsreaktionen genom att ge: •  Kärlvidgning •  Ökad smärtkänslighet •  Aktivering av immunceller

Viktiga inflammatoriska mediatorer – forts 1  

•  Cytokiner –  ett samlingsnamn – inkluderar:

•  Interleukiner •  Interferoner •  Kemokiner •  Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF-α)

–  Utgörs av små proteiner som fungerar som signalmolekyler mellan celler

–  produceras av immunförsvaret – både det medfödda och det adaptiva

Viktiga inflammatoriska mediatorer – forts 2  

•  Histamin –  Frisätts från mastceller –  Via histamin-1-receptorer framkallas:

•  Kärlvidgning – ökat blodflöde •  Ödem = svullnad •  Bronkokonstriktion = sammandragning av

luftvägarna

Inflammatoriskt svar vid vävnadsskada – mediatorer på platsen för skadan – ”den inflammatoriska soppan”

Antiinflammatoriska medel

•  Glukokortikoider – fettlösliga steroider som lätt diffunderar genom cellmembran. De binder receptorer i cytoplasman och steroid-receptor-komplexen transporteras in i cellkärnan. Glukokortikoider har anti-inflammatorisk effekt genom att hämma syntes av: –  Pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF –  Enzymer som COX och iNOS, som producerar

proinflammatoriska mediatorer –  Adhesionsmolekyler som är nödvändiga för migration

av inflammatoriska celler från blodbanan till inflammationshärden

Antiinflammatoriska medel – forts.  

•  NSAID (= Non-steroid antiinflammatory drugs) – t ex ibuprofen, naproxen, diklofenak och acetylsalicylsyra – verkar genom att blockera COX, vilket minskar prostaglandinsyntesen. Kliniska effekter: –  Anti-inflammatorisk –  Febernedsättande –  Smärtlindrande

Biverkningar av NSAID:

•  Mag/tarm-kanalen •  Blodet och kardiovaskulära systemet •  Luftvägarna •  Njurarna •  Uterus/foster

Två sorters COX

De flesta NSAID hämmar både COX-1 och COX-2 •  COX-1 – konstitutivt uttryckt i de flesta vävnader –

hämning ger biverkningar från mag-tarm-kanalen och en ökad risk för blödningar

•  COX-2 – Inducerbart i inflammatoriska celler – hämning ger en ökad risk för trombos  

Två sorters COX – forts.  

•  COX-1 i trombocyter bildar tromboxan A2 (TXA2) som ökar trombocyternas tendens till adhesion och aggregation. Hämmad TXA2- syntes förlänger blödningstiden.

•  COX-2 är viktigt för PGI2-syntes i endotelceller. PGI2 har kärlvidgande effekt och hämmar trombocyternas adhesion och aggregation. Behandling med COX-2 selektiva inhibitorer (”coxiber”) kan öka risken för hjärtinfarkt och stroke eftersom den trombocytaggregerande effekten från COX-1 kvarstår samtidigt som PGI2-syntesen är hämmad.

12 november 2014

Expressen 12 november 2014

Paracetamol

•  Har analgetisk och febernedsättande effekt men saknar antiinflammatorisk effekt – inte en NSAID.

•  Verkningsmekanismen är oklar. •  Skonsammare mot magen än NSAID och ger

mindre påverkan på trombocytfunktionen. •  Kan ge svåra leverskador vid överdosering.

Paracetamol (= acetaminophen) kan av CYP-enzymer omvandlas till en toxisk metabolit som kan skada levern mycket allvarligt om den ansamlas, vilket kan inträffa vid mättnad av glutathion-transferas eller brist på glutathion.

Celler och mediatorer i det immunologiska försvarssystemet

Immunosupprimerande medel – exempel:

1.  Glukokortikoider har immunosupprimerande effekt genom att de hämmar syntes av IL-2. Steroid-receptorkomplexet binder till transkriptionsproteinet AP-1 (activator protein-1) och hämmar därmed AP-1 medierad transkription av IL-2-genen. IL-2 är nödvändigt för att aktivera det förvärvade (adaptiva) immunsvaret, dvs IL-2 krävs för att få ett T-cellssvar.

Immunosupprimerande medel – exempel:  

2.  Ciklosporin binder till cyklofilin i cytoplasman och blidar därmed ett komplex som hämmar kalcineurin. Kalcineurin kan då inte aktivera transkriptionsproteinet NF-AT (Nuclear factor of activated T-cells). Transkription av IL-2 och T-cell growth factor inhiberas, vilket hämmar induktionen av T-cells-aktiveringen.

Immunosupprimerande medel – exempel:  

3.  Basiliximab är en mus/human monoklonal antikropp (IgG1k) som är binder till IL-2-receptorns alfa-kedja. Denna receptor uttrycks på ytan av T-lymfocyter som svar på antigen-stimulering. T-cellsspecifik!

4.  Sulfasalazin = 5-aminosalicylsyra (5-ASA) + sulfapyridin – ett immunosupprimerande och antiinflammatoriskt medel medel som används vid reumatoid artrit (RA) och ulcerös kolit.

Sulfasalazin – forts.  •  Reumatoid artrit (RA): Sulfasalazin absorberas intakt

(5-20 %) i tunntarmen och utövar immunosuppresiv effekt på T-celler och granulocyter samt har en hämmande effekt på NF-kB, lipooxygenas och COX.

•  Ulcerös kolit: Sulfasalazin spjälkas till sulfapyridin och 5-aminosalicylsyra (5-ASA) av bakterier i tjocktarmen. 5-ASA absorberas inte, utan har lokal antiinflammatorisk effekt (hämmar neutrofilrekryteringen). Hämmar också COX och 5-LO samt oskadliggör fria syreradikaler. Sulfapyridin, som absorberas i hög grad, har sannolikt ingen effekt på koliten, utan bidrar i stället med biverkningar (bla diarre, leverproblem, sömnsvårigheter, depression, sulfaallergi). Därför har preparat som bara innehåller 5-ASA utvecklats (olsalazin och mesalazin).

”DMARDs”  

•  Vid behandling av reumatoid artrit används begreppet ”Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs” (”DMARDs”) för medel som anses kunna bromsa upp sjukdomsförloppet och leda till remission under kortare eller längre perioder. Som DMARDs räknas metotrexat, TNF-hämmare och IL-1-hämmare.

Metotrexat

•  Metotrexat är förstahandspreparat vid alla svårighetsgrader av RA. Medlet minskar folsyraupptaget och hämmar omvandlingen av folsyra till tetrahydrofolsyra, och därmed DNA-syntes och cellbildning. Metotrexat hämmar också enzymet adenosindeaminas, vilket leder till ökad halt adenosin och aktivering av adenosinreceptorer vilket i sin tur hämmar IL-2 produktionen.  

Biologiska läkemedel

•  TNF-­‐  och  IL-­‐1-­‐hämmare  klassas  som  biologiska  läkemedel,  dvs  läkemedel  vars  ak/va  substans  har  producerats  i  eller  renats  fram  ur  material  av  biologiskt  ursprung  (levande  celler  eller  vävnad)  –  o;ast  proteiner,  t  ex  an/kroppar  eller  receptorer.  

•  Vid  RA  används  biologiska  läkemedel  som  /llägg  /ll  Metotrexat.  

Slut!