Inflamacin Crnica de Bajo Grado. 2. Sesin de integracin 2015-2
Dr. Octavio Rodrguez Corts,
Inmunologa Mdica,
Escuela Superior de Medicina, IPN.
Introduccin. INFLAMACIN.
Del. Latn inflammatio y ste del griego empyresis
Empyresis: rgano hinchado y caliente
Aulus Cornelius Celsus
Rubor Calor Hinchazn Dolor
John Hunter (1728-1793). Mdico ingls.
Inflamacin, proceso celular cuya funcin es: 1. Mecanismos de defensa. 2. Proceso reparativo.
Virchow.
Introduccin.
Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso infeccioso o dao tisular.
Introduccin.
Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
INFLAMACIN CRNICA
Infeccin Dao tisular
Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis
Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso infeccioso o dao tisular.
Dao tisular
Infeccin
Traumatismo
Introduccin.
Rubor Calor Hinchazn Dolor
Introduccin.
Inflamacin aguda
Microorganismo, virus, etc. (Dao tisular)
Extravasacin de leucocitos y plasma (inflamacin)
Mediadores inflamatorios (TNF-)
Actividad microbicida
6-12h
Inductores PAMPs DAMPs
Sensores (PRRs)
Clulas: fagocitos residentes tisulares,
epiteliales
Efectores: TLR-4 NLR CLR RIG PCR
TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-I
LPS PG Glucanos Material gentico viral Fosforilcolina
Macrfagos, mastocitos, dendrticas, epitelio
INFLAMACIN AGUDA
Efectos locales y sistmicos de las citocinas pro-inflamatorias.
Endotelio vascular. TNF-, IL-1
IL-8
Respuesta inmunolgica innata. Estallido respiratorio
Mf
TLR-4
Fagolisosoma
Hidrolasas cidas
ROS (O2
-, H202, OCl-)
RNS (ONOO-)
O2-
NADPHox
O2- H2O2
SOD
H2O2 OCl-
MPO
Cl-
O2
Arg Citrulina + iNOS
NO
-ONOO H2O2/O2
-
IL-6 en hgado: PCR, MBL
Respuesta inmunolgica innata. Protenas de fase aguda. Complemento.
Lisis celular (MAC) Opsonizacin( C3b, C5b)
Inflamacin, reclutamiento de neutrfilos y activacin de mastocitos ( C3a, C5a)
Inflamacin aguda
Microorganismo, virus, etc. (Dao tisular)
Extravasacin de leucocitos y plasma (inflamacin)
Mediadores inflamatorios (TNF-)
Actividad microbicida
6-12h
Conexin entre la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.
Inicio de la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.
Fases de activacin de la respuesta adaptativa celular
Activacin de linfocitos T.
IL-4
Tercera seal. Influencia de la inflamacin en la activacin de linfocitos T
Perfiles de activacin celular de la respuesta inmunolgica adaptativa.
Efecto de la respuesta adaptativa en la innata.
IL-12 IFN-
Arg Citrulina + iNOS
NO
-ONOO H2O2/O2-
MHC-II/ TAP/Procesamiento y presentacin de Ag
Mf IFN-
Nature 2008 453:314
24 48 h
2 10 das
1 12 meses
Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
Infeccin Dao tisular
TNF-
Microorganismos patgenos, virus, gusanos, toxinas,
crecimiento tumoral
Microorganismos de la biota, virus no lticos,
proliferacin acelerada homeosttica
DAMPs: patrones moleculares a peligro (danger)
La respuesta innata se activa frente al peligro.
Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
Infeccin Dao tisular
INFLAMACIN CRNICA
Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis
Moo. Extracelulares. Infeccin de curso agudo
Eliminacin de moo. Generacin de memoria. Regulacin negativa de la respuesta inmunolgica
T I E M P O
Moo. intracelulares. Infeccin de curso crnico
NO se logra la eliminacin de moo. Generacin de memoria. NO regulacin negativa adecuada de la respuesta inmunolgica Hipersensibilidad
T I E M P O
La infeccin con Brucella induce formacin de granulomas.
Inflamacin crnica y formacin de granulomas.
Inflamacin crnica y formacin de granulomas.
Inflamacin crnica y formacin de granulomas.
Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
INFLAMACIN CRNICA
Infeccin Dao tisular
Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis
Complicaciones de la obesidad.
OBESIDAD
Resistencia a la Insulina
DMT2
Sx. metablico
Ateroesclerosis
Hipertensin
Infartos
Hotamisligil GS. 2006
OBESIDAD
Ingesta calrica
Gasto energtico
Genticos Ambientales
IMC > 30
Obesidad
Obesidad.
ENSANUT, 2012
400, 000, 000 de adultos con obesidad. WHO. 2011
Tejido adiposo blanco.
Composicin celular del tejido adiposo. Adipocinas: sensibilizacin vs. proteccin.
Mastocitos. Tincin c/ triptasa.
rgano para la reserva y almacenamiento de energa. Productor de hormonas y adipocinas.
(Nelson y Cox, 2009; Gmez y Urdampilleta, 2012; Rang et al., 2008; imagen () modificada de Saltiel y Kahn, 2001)
De esta forma, las clulas sensibles a la insulina , como el adipocito, capta glucosa y controla la glicemia.
Inflamacin y obesidad.
Inflamacin crnica de bajo grado en obesidad
(metainflamacin). Desregulacin inmunolgica.
Hotamisligil GS. 2006
RT-PCR mRNA
Tejido adiposo
Bazo
Inflamacin y obesidad.
Western Blot
Adipocitos tratados con mrTNF-
Inflamacin y obesidad.
Glicemia en ratones tratados con anti-TNF-
fa/fa ratas diabticas. 3d tto
Inflamacin y obesidad.
JCI. 1995
Tejido adiposo Tejido adiposo
y la Inmunologa,
ap?
Inflamacin y obesidad.
cul es la relacin entre las citocinas proinflamatorias y la IR?
El TNF-, la IL-6 y las cidos grasos saturados inducen un estado de RI.
Inflamacin y obesidad.
Pro-inflamatorios: Itgax, Tnfa, Il6, Nos2, Apoe Anti-inflamatorios: Il10, Ym1/Chi3l3, Arg1, Mrc2, Mgl1, Mgl2
Inflamacin y obesidad.
Macrfagos activados en forma alternativa: M2
MRC-2: Receptor de manosa C tipo 2 Chi1l3
MGL-1: Macrophage galactose N-acetilgalactosamine-specific lectin 1 y2.
Quitinasa 3 like 3
IL-10
Inflamacin y obesidad.
Modelo
Lumeng, Bodzin y Saltiel, JCI. 2007
Hipertrofia de adipocitos
la inflamacin
induce obesidad?
La obesidad
induce inflamacin
o
Qu situaciones hacen entrar en estrs al R.E?: Estados fisiolgicos que incrementen la demanda del plegamiento proteico. Estmulos que alteren este proceso. Fluctuaciones en energa y nutrientes. Hipoxia Infecciones virales
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
ER: sitio del plegamiento ( folding )de las protenas y almacn citoplasmtico de Ca2+
Protenas con un folding adecuado
Protenas SIN un folding adecuado
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
BiP BiP BiP
UPR: Unfolding Protein Response
Lumen R.E
Citosol PERK IRE1
ATF6
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
UPR (unfolding-protein response): ATF-6, IRE-1, PERK
Protenas con un folding adecuado Supervivencia
celular
Mejorar el folding
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
y la inflamacin?
TNF- IL-1 IL-6
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
Alteraciones de Ca2+ en el RE tambin participan en la generacin de metainflamacin.
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
Las citocinas pro-inflamatorias generan estrs del R.E
Sntesis proteica o
Almacenamiento de Ca2+
Estrs del R.E.
Activacin de NF-B
TNF-, IL-1 e IL-6
Metainflamacin Inflamacin crnica
de bajo grado: Resistencia a la
insulina
Hipertrofia de adipocitos, hipoxia, necrosis: inflamacin
Inflamacin y obesidad.
Sistema Inmunolgico
Citocinas proinflamatorias Tejido
adiposo
TNF- Adipocinas
Resistencia a la insulina
Inflamacin y obesidad.
LEPTINA
Leptina
Supresores del apetito
Estimulantes del apetito
Tejido adiposo
S A C I E D A D
Inflamacin y obesidad.
LEPTINA J Immunol, 2001.
Receptor de leptina
Cuantificacin de TNF- e IL-6 en cultivo de
PBMNC-MLR (ELISA)
Monocitos productores de TNF- e IL-6 (FACS)
MAPKKK
Inflamacin y obesidad.
Sistema Inmunolgico
Citocinas proinflamatorias
(TNF-)
Tejido adiposo
Leptina (otras)
Resistencia a la insulina
TNF-
Inflamacin y obesidad.
OBESIDAD
Resistencia a la
Insulina
DMT2
Sx. metablico
Leptina
TNF- e IL-6
Macrfagos
Lf.T
TNF-
IL-1
IL-6
IFN-
Inflamacin y obesidad.
JAMA, 2001.
< 0.14 0.15 a 0.48 > 0.48
[mg/dL]
1.018 1.019 a 1.757
>1.757
[pg/dL]
188 mujeres Dx. con DMT2 , con 362 controles compatibles en sexo, edad y estatus alimentario.
Respuesta inmune alterada en alteraciones metablicas
Clulas fagocticas
Hiperglicemia Hiperinsulinemia
Hiperlipidemia Adipocinas
Otros
tendra por qu alterarse la funcin de las clulas fagocticas?
Ya leyeron los artculos?
Listos para el segundo parcial?
Muchas gracias por su atencin!