Behandling och profylax av influensa med antivirala medel

Uppdaterad behandlingsrekommendation efter expertmöte den 12 september 2007

Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV) och Läkemedelsverket

2

Huvudbudskap

• Viktigaste åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna är årlig vaccination av medicinska riskgrupper.

• Antivirala läkemedel är ett komplement som kan ges profylaktiskt eller terapeutiskt.

• Överväg antiviral behandling av:– de medicinska riskgrupperna– svår influensa med hög feber och påverkat

allmäntillstånd som kräver sjukhusvård

3

Huvudbudskap

• Antiviral behandling – sjukdomstiden kan minska 1-3 dagar– risken för komplikationer reduceras– behandlingen bör insättas så tidigt som möjligt

och senast inom 2 dygn efter symtom – neuraminidashämmare rekommenderas i första

hand

4

Huvudbudskap

• Antiviral profylax– viktigaste målgruppen är de medicinska

riskgrupperna – neuraminidashämmare rekommenderas i första

hand

• Högpatogen fågelinfluensa (möjlig eller verifierad H5 och H7 infektion)

– oseltamivir rekommenderas

Säsongsinfluensa

Vaccination mot influensa

6

Målgrupper för vaccination [SOSFS 1997:21 (M)]

• Kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom.

• De över 65 år. Indikationen ökar med stigande ålder och vid kronisk sjukdom.

• Andra kroniska sjukdomar – diabetes mellitus, gravt nedsatt immunförsvar

• Individuellt ställningstagande. Frivilligt.

7

Vacciner I

• Inaktiverade influensavacciner används, innehållande 2 influensa A-stammar och 1 influensa B-stam (trivalent).

• Valet av vaccinstammar görs årligen av WHO minst 6 mån före vaccinationsstart.

• Odling av influensavirus sker i befruktade hönsägg eller på cellkultur.

8

Vacciner II

• 2 typer: ”splitvaccin” och ”subunitvaccin”.– i princip likvärdiga – viss tveksamhet avseende immunogeniciteten av

subunitvaccin hos barn <4 år

• 1 dos till vuxna, 2 doser till barn <3 år, oavsett vaccintyp. Fluarix är nyligen godkänt i två-dosering till barn <9 år.

• Skyddseffekten kvarstår cirka 1 år.

9

Vacciner III

• Vaccinframställning i cellkultur– oberoende av tillgången på hönsägg– tillverkningsfördelar– kan användas av äggallergiker

• Ett influensavaccin som är framställt i cellkultur (Optaflu) har godkänts i EU 2007

– vuxna personer >18 år– inaktiverat och trivalent– beräknas bli tillgängligt i Sverige säsong 08/09

10

Skyddseffekt av vacciner I

• Tar upp till 2 veckor att utveckla skydd efter vaccination.

• Årlig vaccination förstärker effekten på mortaliteten.

• Vaccinationseffekten styrs av:– Överensstämmelsen mellan den stam som ger

epidemin och den/de som ingår i vaccinet– Värdfaktorer: hög ålder och nedsatt immunförsvar

11

Skyddseffekt av vacciner II

• Skydd mot laboratorieverifierad influensa, personer <65 år med normalt immunförsvar

– 70-90 % vid god överensstämmelse med epidemistammen

– 50-77 % vid sämre överensstämmelse med epidemistammen

• Skyddseffekten mot klinisk och laboratorieverifierad influensa hos friska personer >65 år är ca 50 %

12

Skyddseffekt av vacciner III

• För personer inom de medicinska riskgrupperna har visats:

– 50–70 % minskning av risken för pneumoni– 30–70 % reduktion av sjukhusvård– 30–50 % reduktion av dödlighet

• Ca 1,8 milj. människor i Sverige hör till riskgrupperna (varav 1,6 milj. ålders-pensionärer)

13

Skyddseffekt av vacciner IV

• Vaccinationstäckning för personer >65 år i Sverige:

– 60 % år 2005– 56 % år 2006

• WHO´s mål för 2010: 75 % av dem som hör till riskgrupperna ska vaccineras årligen.

14

Skyddseffekt av vacciner V

• Barn som tillhör medicinska riskgrupper bör erbjudas vaccination.

– cystisk fibros– svår hjärt-lungsjukdom – svåra metabola sjukdomar som diabetes – allvarliga medfödda missbildningar och behov av

upprepad kirurgi – grav neuromuskulär sjukdom– vaccination kan ges från 6 mån ålder

15

Skyddseffekt av vacciner VI

• Gravida kvinnor– löper en ökad risk för komplikationer– inga oönskade effekter av vaccinet på fostret – SoS: de som tillhör en riskgrupp bör erbjudas

vaccination oavsett tidpunkt i graviditeten– InfPreg: liberal vaccination av friska gravida

kvinnor som förväntas vara i andra eller framför allt tredje trimestern under influensasäsong (dec – mars). Vaccination efter graviditetsvecka 16 rekommenderas.

Säsongsinfluensa

Rekommendationer för antiviral behandling

17

Effekt av antiviral behandling

• Den medicinska nyttan är begränsad.

• Sjukdomsdurationen kan begränsas 1-3 dagar.

• Risken för komplikationer reduceras.

18

Rekommendationer för antiviral behandling I

• Antiviral terapi bör övervägas till:– Patienter som tillhör de medicinska riskgrupperna

Vuxna såväl som barn >1 år.– Patienter som inte tillhör medicinska

riskgrupperna om symtomen bedöms som allvarliga redan inom 48 timmar. Hos vuxna är behov av sjukhusvård ett kriterium för allvarlig sjukdom.

19

Rekommendationer för antiviral behandling II

• Förutsättningar som måste vara uppfyllda: – Lokal influensaepidemi som är virologiskt

verifierad – Symtombild talande för influensa – Annan allvarlig infektion beaktad– Behandlingsstart senast 48 timmar efter

symtomdebut

20

Rekommendationer för antiviral behandling III

• Neuraminidashämmare rek. i första hand.

• Oseltamivir – fördel: kan ges oralt

• Zanamivir – förordas framför oseltamivir vid influensa B-

epidemier– instruktioner om inhalationsteknik är viktigt– bör ej ges vid svår astma

21

Neuraminidashämmare

• Bör tills vidare undvikas under graviditet– Djurstudier indikerar inga skadliga effekter på

graviditet eller foster– relevant dokumentation från användning hos

gravida kvinnor saknas.

• Barn >1 år kan behandlas med oseltamivir.

• Barn ≥ 5 år kan behandlas med zanamivir.

22

Praktisk handläggning före influensasäsongen

• Information till medicinska riskgrupper:– vaccination rekommenderas– trots vaccination kan man drabbas av influensa– antiviral terapi finns tillgänglig, begränsad effekt– behandling måste påbörjas inom 48 timmar– ingen skyddseffekt mot andra luftvägsinfektioner

• Information om epidemiläget ges veckovis från vecka 40 till vecka 20 på SMI´s hemsida.

23

Praktisk handläggning under influensasäsongen I

• Vid telefonkontakt:– Fråga om kliniska symtom och epidemiologi inkl.

reseanamnes avseende områden med pågående influensaepidemi

• Till f.ö. frisk patient med typisk anamnes/ epidemiologi – symtomatisk behandling

• Pat. med påtaglig allmänpåverkan bör undersökas kliniskt för säker diagnostik och ställningstagande till ev. antiviral terapi

24

Praktisk handläggning under influensasäsongen II

• Virologisk diagnostik – rekommenderas i öppen vård hos de första

misstänkta fallen– om det finns någon tveksamhet om diagnosen– behövs inte när det är känt att influensan finns i

närområdet

25

Praktisk handläggning under influensasäsongen III

• Neuramidashämmare skall inte sättas in senare än 48 timmar efter debut

– undantag för immunsupprimerade patienter eller intensivvårdskrävande sjukdom

• Oavsett antiviral terapi rekommenderas alla patienter sedvanlig symtomatisk behandling.

• Rutinmässig uppföljning är ej nödvändig.

Säsongsinfluensa

Rekommendationer för antiviral profylax

27

Profylax mot influensa I

• Viktigast är årlig vaccination av de medicinska riskgrupperna.

• God handhygien.

• Undvikande av närkontakt med influensasjuka individer.

• Antivirala substanser kan vara ett komplement.

28

Profylax mot influensa II

• Oseltamivir eller zanamivir rekommenderas i första hand.

• Amantadin är andrahandsalternativ – saknar effekt mot influensa B– kan orsaka centralnervösa biverkningar

framförallt hos äldre– resistens kan uppkomma snabbt

29

Profylaxindikationer

• Den viktigaste målgruppen är de medicinska riskgrupperna, vuxna såväl som barn.

• Indikationen bedöms från fall till fall beroende på omständigheter och population som behöver skyddas.

• I speciella situationer kan profylax vara viktigt för många inom riskgrupperna.

30

Influensa i samhället – medicinska riskgrupper

• Vid vaccination under pågående epidemi– antiviral profylax ges 10–14 d. efter vaccination

• Vaccination ej möjlig, alt. förväntad låg/ingen skyddseffekt av vaccinet

– undvika närkontakt, noggrann handtvätt– vid högrisksituationer: ev. säsongsprofylax

• Generell profylax kan bli aktuell vid:– dålig överensstämmelse epidemi- och

vaccinstammar, vid vaccinbrist, pandemi

31

Influensa inom hushåll med individ som tillhör medicinska riskgrupper • Antiviral profylax

– bör övervägas till riskpatienten oavsett vaccinationsstatus

– i särskilda fall till alla inom hushållet– ges minst 7–10 dagar eller tills utbrottet i familjen

är över– insättes så snart som möjligt och senast inom 36–

48 tim från misstänkt smittotillfälle

32

Influensautbrott på särskilda boenden och sjukhus

• Virologisk diagnostik på indexfallet.

• Profylax med oseltamivir/zanamivir och vaccination vid verifierat utbrott.

• Om antiviral profylax ges, bör alla få.

• Vid fall av influensa på högriskavdelningar kan profylax till alla patienter bli aktuell.

Säsongsinfluensa

Bakgrund

34

Allmänt om influensa I

• En virusorsakad luftvägsinfektion som sprider sig snabbt och ger upphov till omfattande epidemier.

• Årligen insjuknar mellan 5 och 20 % av befolkningen.

• Högst incidens bland barn och ungdomar.

35

Allmänt om influensa II

• Komplikationer drabbar huvudsakligen patienter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom och äldre personer.

• Närmare 90 % av dödsfallen inträffar hos personer >65 år.

• Under vintrar med hög influensaaktivitet inträffar cirka 4 000 fler dödsfall än under motsvarande tidsperioder.

36

Influensavirus

• RNA-virus, orthomyxovirus, förekommer i 3 typer A, B och C.

• Huvudsaklig värd:– influensa A: sjöfåglar. Många djurslag kan

infekteras. – Influensa B och C: människa

• Typ A och B kan orsaka epidemier.

• Typ C ger lindrig ÖLI, diagnostiseras sällan.

37

Influensavirus ytantigener I

• Hemagglutinin (H) – binder virus till receptorer på cellytan – 16 olika H hos fåglar

• Neuraminidas (N) – av betydelse för frisättningen av nybildade

viruspartiklar från den infekterade cellen– 9 olika N hos fåglar

• H och N kan kombineras till mer än 80 subtyper.

38

Influensavirus ytantigener II

• Tre subtyper (H1N1, H2N2, H3N2) har gett upphov till omfattande epidemier hos människor.

• Antigenerna förändras kontinuerligt, vilket är orsak till de årliga influensaepidemierna.

– Antigen drift: punktmutationer i gener som kodar för influensavirus ytproteiner

– Antigen skifte: byte av hela gener

39

Smitta mellan arter

• Utbyte av gener mellan arter:– Om ett däggdjur (gris) infekteras samtidigt med

fågelinfluensavirus och virus från människa.

• Direkt överföring av intakt gris- eller fågelinfluensavirus till människa:

– Har hittills inte haft kapacitet att smitta mellan människor i stor skala

– Vid antigent skifte och den nya virustypen har förmåga att smitta effektivt mellan människor uppkommer pandemier

40

Pandemier under 1900-talet

• 3–5 influensapandemier per århundrade

• Spanska sjukan (1918, H1N1)

– Ett fågelvirus som under 20 år anpassades till den mänskliga värden, 20–40 milj. dödsfall

• Asiaten (1957, H2N2), Hongkong (1968, H3N2)

– Virus som innehållit genfragment från både spanska sjukans virus och nya fågelvirus

41

Fågelinfluensavirus H5N1

• Sedan 1996 bland tama och vilda fåglar i Sydostasien och Afrika, enstaka tamfågelutbrott i Europa.

• Osäkert hur stort pandemihot H5N1 utgör.

• Kända pandemier har orsakats av H1, H2, H3.

• Någon variant av H2 den mest sannolika framtida pandemiorsaken.

Säsongsinfluensa

smittspridning, klinisk diagnostik och

sjukdomsförlopp

43

Smittspridning

• Influensa A och B ger samma kliniska sjukdomsbild.

• Mycket snabb smittspridning via dropp/aerosol- och kontaktsmitta.

• Inkubationstid: 1–3 dagar.

• Virusutsöndringen är störst från 1 dygn före till 2 dygn efter insjuknandet.

44

Epidemiologisk övervakning

• Influensavirus cirkulerar under 6–16 veckor.

• Epidemiologisk anamnes är väsentlig vid diagnostik.

• Viktigt med övervakning nationellt och lokalt: – SMI publicerar data veckovis samt rapporterar till

WHO och EISS

• Typning av influensavirus är av stor betydelse.

45

Symtombild ungdomar och vuxna

• Plötsligt insjuknande, frysningar, hög feber 38–40ºC, huvudvärk och muskelvärk.

• Milda luftvägssymtom ofta inkluderande hård torrhosta, smärta bakom bröstbenet.

• Snuva och halsont.

• I normalfallet feber 3-5 dagar.

46

Symtombild barn

• Slöhet, ovilja att äta, färgskiftning och irritabilitet, feberkramper.

• Kräkningar, diarré, matningssvårigheter (dehydrering).

• Med stigande ålder mer typisk bild med feber och luftvägssymtom.

• Mindre allmänpåverkan än hos vuxna.

47

Symtombild äldre

• Ofta atypisk och mer diffus klinisk bild.

• Långsammare insättande feber som inte blir så hög som hos yngre.

• Allmän sjukdomskänsla.

• Förvirring

48

Klinisk diagnostik

• Eftersom antiviral terapi ska sättas in tidigt – måste lita på den kliniska diagnostiken.

• Diagnostisk träffsäkerhet baserat på enbart kliniska symtom i epidemitider, 60–70 % hos i övrigt friska personer i arbetsför ålder.

• Feber + hosta har högst prediktivt värde (79%).

49

Sekundära komplikationer

• Bakteriell pneumoni– särskilt i medicinska riskgrupper, viktigaste orsak

till influensarelaterade dödsfall

• Sinuit, mediaotit, myosit – förskolebarn, tidigt i förloppet hos barn och äldre

• Viruspneumonit– sällsynt men fruktad, alla åldrar, dålig prognos

• Myokardit och encefalit är ovanligt.

50

Differentialdiagnostik

• Andra luftvägsinfektioner – RS-virus, adenovirus, metapneumovirus,

parainfluensa och mykoplasma

• Allvarliga sjukdomar– bakteriell pneumoni, sepsis och malaria kan

debutera med influensaliknande symtom.

Säsongsinfluensa

Laboratoriediagnostik

52

Diagnostiska metoder

• CRP och LPK– CRP är i regel <100 mg/L och den vita blodbilden

normal eller visar leukopeni.

• Virologisk diagnostik– virusodling, referensmetod, 14 dagar (positivt svar

ges i regel tidigare)– nukleinsyraamplifieringsteknik (NAT), samma dag– antigentest (immunofluorescens, IF), samma dag– nya snabbdiagnostiska metoder, lägre känslighet,

10-30 min

53

När bör virologisk laboratoriediagnostik utföras?

• Indexfall – för att säkerställa influensaförekomst i samhället

• Utbrott på institutioner t.ex. äldreboende.

• Atypisk sjukdom, inläggningsfall, svårt sjuka och personer inom medicinska riskgrupper såsom immunsupprimerade och hjärt-lungsjuka.

Säsongsinfluensa

Antivirala läkemedel

55

Indelning antivirala läkemedel

• Neuraminidashämmare (influensa A och B)zanamivir, oral inhalation

oseltamivir, kapsel eller oral suspension

• M2-hämmare (influensa A)amantadin, licensförskrivning

• Nya indikationer från 2006 – zanamivir, behandling barn från 5 år samt profylax

hos barn (>5 år) och vuxna, – oseltamivir, profylax hos barn >1 år

56

Neuraminidashämmare I

• Effekt på sjukdomen:– reducerar sjukdomsdurationen vid påvisad

influensa 1-2 dagar, om det ges inom 48 tim efter symtomdebut

– sjukdomens svårighetsgrad minskar– minskad risk för komplicerande pneumonier –

färre behandlas med antibakteriella medel

57

Neuraminidashämmare II

• Antivirala läkemedel har endast effekt på virusreplikationen

• Influensavirus förökar sig framför allt under de första dagarna – påbörja terapi så fort som möjligt, senast inom 48 tim

• Ju tidigare behandlingen inleds desto större är terapivinsten

58

Relenza (zanamivir) I

• Oral inhalation, diskhaler. Instruktion krävs.

• Doseringen är samma i alla åldrar – 2 inhalationer x 2 under 5 dagar för behandling – 2 inhalationer x 1 för profylax

• Ingen resistens rapporterad hos immunkompetenta personer.

59

Relenza (zanamivir) IIBiverkningar

• Influensaliknande symtom har rapporterats i samma frekvens i zanamivirgruppen som i placebo

• Sällsynta fall av bronkobstruktion och bronkospasm, trånghetskänsla i halsen och hudutslag – ej till personer med svår astma/kroniskt obstruktiv lungsjukdom.

60

Tamiflu (oseltamivir) I

• Kapsel (75 mg) och mixtur (12 mg/mL) finns. Nyligen godkänt (barn): kapsel 30 mg och 45 mg

• Dosering– vuxna, 75 mg x 2 för behandling– vuxna, 75 mg x 1 för profylax – barn 1–12 år, dosering efter kroppsvikt

• Befarad CNS-toxicitet till barn <1 år, baserat på prekliniska data

61

Tamiflu (oseltamivir) II

• Oseltamivirfosfat (pro drug) omvandlas till aktiv metabolit - oseltamivirkarboxylat

• Oseltamivirkarboxylat elimineras fullständigt i urinen. Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.

• Resistens är sällsynt hos vuxna personer.

62

Tamiflu (oseltamivir) IIIBiverkningar

• Vanligast: – illamående, kräkningar och buksmärta

• Mycket sällsynta: – leverpåverkan, överkänslighetsreaktioner,

allvarliga hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrom och erythema multiforme.

• Allvarliga neuropsykiatriska biverkningar hos barn och ungdomar i Japan.

– Orsakssamband ej fastställt.

63

Amantadin I

• Första läkemedlet som blev godkänt för profylax och behandling av influensa A.

• Avregistrerat, kan erhållas via licensförskrivning som kapslar Symmetrel 100 mg och som Amantadin 50 mg i extempore beredning, Apoteket AB

• Flertal interaktioner

64

Amantadin II

• Tidig behandling förkortar influensan med cirka 1 dag.

• Profylax mot influensa A: skyddseffekt på 70-90 % mot samhällsförvärvad influensa

• Mycket begränsad användning:– saknar effekt mot influensa B – centralnervösa biverkningar– ger snabbt resistensutveckling

Säsongsinfluensa

Resistensutveckling

66

Resistensbestämning

• Metoder för monitorering av resistensutveckling i samhället finns på SMI

• Inte vid okomplicerad influensainfektion, men bör diskuteras med SMI i speciella situationer t ex gravt immunsupprimerade patienter

• WHO och europeiska smittskyddsinstitutet (ECDC) sammanställer resistensläget.

67

Klinisk resistensutveckling

• Resistens mot neuraminidashämmare – relativt låg frekvens– den verkliga potentialen och den kliniska

betydelsen är ofullständigt känd– korsresistens mellan olika neuraminidashämmare

har inte visats med kliniska data

68

Resistensdata I

• Data från Japan– 5 % av befolkningen behandlades med

oseltamivir under säsongen 2003–2004– 0,3 % resistenta mot oseltamivir och 0,1 % var

även korsresistenta mot zanamivir– 2004-05: en ökning av influensa B stammar med

nedsatt känslighet mot neuramidashämmarna –troligen en naturlig variation i känslighet för antiviralerna.

69

Resistensdata II

• I kliniska studier har noterats resistens-utveckling mot oseltamivir hos 0,3 % av vuxna patienter och hos 4,5 % av barnen

• I en studie utvecklade 9 av 50 oseltamivir-behandlade barn (18 %) resistens – förmodligen suboptimal dosering.

• Zanamivir: ingen resistensutveckling hos immunkompetenta patienter.

70

Resistensdata, Amantadin

• Vanlig och uppträder snabbt hos cirka 30 % av behandlade patienter

• Resistenta isolat kan spridas mellan personer och orsaka sjukdom

• I Sverige ökade resistenta H3N2 stammar från 4 % 2002-03 till 54 % 2006-07

• Ingen korsresistens mellan neuraminidashämmare och amantadin

71

Kombinationsbehandling

• Tänkbar strategi för att reducera resistensutvecklingen:

– kombinera läkemedel ur olika klasser – kombinera två neuraminidashämmare

• In vitrostudier och djurförsök stöder detta

• Kliniska studier pågår

Fågelinfluensa

73

Bakgrund

• H5N1, aviär influensa, sedan 1997 bland tama och vilda fåglar i Sydostasien och Afrika och enstaka tamfågelutbrott i Europa.

• Andra fågelinfluensavirustyper än H5N1 har också spridits till människa.

– Sedan 1959 har 16 utbrott från fågel till människa rapporterats

– 6 olika typer (H5N1, H7N2, H7N3, H7N7, H9N2 och H10N7)

74

Fågelinfluensa H5N1

• H5N1 hos människa– över 300 kliniska fall, ffa i Sydostasien och Afrika– nästan alla insjuknade <40 år– dödligheten cirka 60 %– de flesta hade kontakt med sjuka fåglar– endast de som insjuknat har antikroppar mot

H5N1 – talar emot asymtomatisk smittspridning– Ingen luftburen smitta mellan människor

75

H5N1 Asien 2003-2007 I

• Mångfacetterad klinisk bild – från lindriga symtom med feber, halsont, hosta,

ögoninflammation och mag-tarmbesvär – till en livshotande sjukdom med fatal utgång

• 200 dödsfall hos 328 insjuknade (61 %) 2003–2007

• Hälften är <20 år och totalt 90 % är <40 år

• Mortaliteten är högst mellan 10-39 år

76

H5N1 Asien 2003-2007 II

• Inkubationstid: 3 dagar (1-8 dagar)

• Feber, andnöd (lunginflammation), diarré, allmän organsvikt, lever- och njurpåverkan

• Trombocytopeni, leukopeni

• Lindrigare fall, typiskt influensainsjukande

• Enstaka fall av dödlig encefalit

77

H5N1 Asien 2003-2007 III

• Majoriteten av patienterna hade symtom på– allvarlig respiratorisk sjukdom med feber, hosta

och andningssvårigheter, lungröntgenförändringar

• Hälften av patienterna hade symtom på– halsont, snuva, muskelvärk och diarré

• Andra symtom som förekommit – allvarlig njur- och hjärtsvikt, encefalit, febril diarré,

lymfopeni, trombocytopeni, stegrade lever-enzymer, förhöjt s-kreatinin, störd glukosbalans

78

Aviär influensa orsakad av A/H7(hög eller lågpatogen) i kombination med N2, N3 eller N7(Nederländerna, Kanada, Storbritannien)

• Konjunktivit hos merparten av alla fallen.

• Ett par fall med feber och luftvägssymtom (högpatogen H7N7 och H7N3).

• Ett dödsfall med pneumoni (högpatogen H7N7).

79

Virologisk diagnostik I

• Aviär influensa kan påvisas med alla tillgängliga metoder för influensavirus detektion, ger ingen information om subtyp

• Låg virusmängd i näs- och svalgprov tidigt i infektionsskedet – prover bör analyseras med NAT (den känsligaste metoden)

80

Virologisk diagnostik II

• Om fågelinfluensa misstänks måste influensa A-virus subtypas

– hemagglutinationsinhibitionstest, subtypsspecifik NAT eller IF

– SMI: specifik NAT eller sekvensering av H-genen

• Virus kan påvisas i – svalg-, nasofarynx- och trachealsekret eller

bronksköljvätska samt EDTA-blod. Avföring och prov från konjunktiva samt likvor

Fågelinfluensa

Vaccin mot H5N1

82

Pandemiberedskap

• H5N1 utgör för närvarande ett pandemihot enligt WHO.

• Utveckling av vacciner mot H5N1 har setts som ett viktigt led i pandemiberedskapen.

83

Vaccin för en pandemisk influensa

• Kommer bara att innehålla en virustyp (för närvarande H5N1), monovalent

• Innehåller sannolikt adjuvans så att mängden vaccinantigen kan reduceras och därmed räcka till fler individer.

• Två doser kommer att behövas eftersom befolkningen saknar tidigare immunitet mot ett nytt pandemi-influensavirus.

84

Prototypvacciner mot pandemisk influensa

• Daronrix och Focetria är förhandsgodkända i EU 2007

– H5N1 antigen, är adjuvanterade och ges i 2 doser med minst 3 veckors intervall

– marknadsförs inte i nuläget– vid pandemi: pandemivirus identifieras och

stammen i prototypvaccinet ersätts med pandemistammen, sedan godkänns vaccinet i en särskild snabbprocedur

85

Pre-pandemiska influensavacciner

• Stam (H5N1) med pandemisk potential.

• Tänkt användning– tidigt skede av en pandemi, ger partiellt skydd

innan ett anpassat pandemivaccin finns– särskilda riskgrupper (fågeluppfödare, veterinärer)

• Syfte: hindra global spridning av virus med pandemisk potential.

• Lagras av WHO.

Fågelinfluensa

Antivirala läkemedel

87

Antivirala läkemedel

• Neuraminidashämmare– aktiva i cellkultur mot alla subtyper av influensa A

(N1-N9), inkluderande fågelinfluensavirus– Oseltamivir och zanamivir, visat effekt mot hög-

patogena H5N1 isolat i cellkultur och djurförsök

• Amantadin – resistens för merparten av stammarna

• Antiviraler har inte prövats i kliniska studier mot H5N1.

88

Relenza (zanamivir)

• Finns inga data vad gäller behandling av fågelinfluensainfektioner hos människa.

• Zanamivir appliceras lokalt i luftvägarna – ej lämpligt för behandling av högpatogena influensavirustyper med förmåga till systemspridning.

• En intravenös beredning av zanamivir utvärderas för närvarande i kliniska studier.

89

Tamiflu (oseltamivir)

• Fallbeskrivningar finns (H5N1)

• Data från Thailand (H5N1) – lägre dödlighet hos de som fick tidig beh. (inom 4,5

dagar efter symtomdebut) jämfört med de som fick beh. sent (9 dagar efter insjuknandet)

• Erfarenhet från Holland – effekt av profylaktisk behandling mot H7N7, 2003

90

Amantadin

• Endast lite dokumentation avseende beh. av fågelinfluensainfektioner hos människa.

• Terapiförsök har gjorts, men på redan resistenta H5N1-stammar, varför ingen effekt kunnat uppmätas.

• Merparten av H5N1 stammar som cirkulerar i Sydostasien har uppvisat resistensmutationer mot amantadin.

91

Resistensutveckling I

• Alla aviära H5N1 stammar som testats i cellkultur har hittills uppvisat känslighet mot neuraminidashämmare.

• Mutationer som orsakar resistens/nedsatt känslighet mot oseltamivir har dock påvisats.

• Vissa H5N1 stammar är resistenta och vissa är känsliga för Amantadin.

92

Resistensutveckling II

• Oseltamivir-resistenta varianter har isolerats från svårt sjuka patienter.

• Rekommenderad dosering och behandlings-tid är förmodligen otillräcklig vid allvarlig högpatogen H5N1 infektion hos människa.

• Viktigt med optimal dosering för att förhindra resistens

– Studier som undersöker säkerhet och effekt av högre oseltamivirdoser pågår

Fågelinfluensa

Rekommendationer för antiviral behandling och

profylax

94

Bakgrund

• Utfärdas av WHO, ECDC, SoS och andra myndigheter

• Baseras på de sporadiska humanfall som rapporterats där högpatogen H5N1 cirkulerar

• Inga kontrollerade studier finns utförda

• Oseltamivir rekommenderas i första hand– optimal terapiregim vid allvarlig

fågelinfluensainfektion är idag inte känd

95

Rekommendationer för behandling av högpatogen fågelinfluensa I

• Oseltamivir rekommenderas vid möjlig eller verifierad högpatogen H5 och H7 infektion (se www.socialstyrelsen.se)

– vuxna, inkluderande gravida, och barn– behandlingen ska sättas in snarast möjligt och

fortgå i 5 dagar. Vid uteblivet terapisvar kan behandlingstiden förlängas till 10 dagar.

96

Rekommendationer för behandling av högpatogen fågelinfluensa II

• Vid mycket allvarlig fågelinfluensa – dubbel dos av oseltamivir, behandling i 10 dagar

och kombinationsbehandling med amantadin kan övervägas

• Oseltamivir kan även sättas in i sent skede– virusreplikationen pågår upp till 15-17 dagar

• Zanamivir rekommenderas vid misstänkt eller konfirmerad infektion med oseltamivir-resistent H5 och H7 virus.

97

Rekommendationer för profylax av högpatogen fågelinfluensa I

• SoS och WHO har gjort en riskgruppsgradering.

• Till högriskgrupp och medelhög risk: – oseltamivir under 7-10 dagar efter sista kända

expositionstillfället. Gäller även gravida.

• Zanamivir är ett andrahandsalternativ.

98

Rekommendationer för profylax av högpatogen fågelinfluensa II

• Amantadin skall endast användas:– Om virus är känsligt för amantadin och

neuraminidashämmare inte finns tillgängliga– för behandling av grupper med medelhög till hög

risk för smitta

Influensapandemi

100

Om en pandemi uppstår

• Vaccin är hörnstenen i preventionsstrategin mot influensasjukdomens skadeverkningar.

• Initial vaccinbrist förutses – antivirala läkemedel är den enda specifika medicinska motåtgärden mot influensan.

• Specifika rekommendationer för användning av antivirala läkemedel kommer att utfärdas i samband med att en pandemi uppträder.

101

Neuraminidashämmare I

• Aktiva i cellkultur mot alla subtyper av influensa A och virusstammar som orsakat tidigare pandemier.

• Har inte prövats kliniskt i kontrollerade studier.

• Interfererar inte med immunsvaret på inaktiverade influensavacciner.

102

Neuraminidashämmare II

• Lämpade för massanvändning (fördelaktig biverknings-, interaktions- och resistensprofil)

• Begränsningar– behandling måste påbörjas senast 36-48 timmar

efter symtomdebut– profylax - måste ges under hela influensaperioden

(minst 6 veckor) eller innan skydd av vaccinet hunnit utvecklats (cirka 2 veckor).

103

Neuraminidashämmare III

• Oseltamivir – förstahandsmedel– fördel administrationsväg– kan ges till barn ner till 1 års ålder

• Neuraminidashämmarna skiljer sig något åt vad gäller resistensutveckling och resistensprofiler – zanamivir kan komma till användning vid oseltamivir resistens.

104

Amantadin

• I en situation där neuraminidashämmare inte finns tillgängliga: Profylax till tidigare friska vuxna och ungdomar, förutsatt att pandemivirus är känsligt för medlet.

• Säsongsprofylax Hongkong-influensan 1968, skyddseffekt på 60–70 %

• Billigare och längre hållbarhet vid lagring, men hög risk för resistensutveckling.

105

Antiviral profylax

• Bästa sättet att förhindra sjukdom och smittspridning

– kräver omfattande beredskapslager och en krävande logistik

– långtidsprofylax till viktiga samhällsfunktioner– riktad korttidsprofylax till medicinska riskgrupper

106

Antiviral behandling

• Kan vara till nytta för individen, begränsad effekt på epidemins spridning i samhället.

• För fall med svår influensasjukdom och för grupper som riskerar allvarliga komplikationer.

• Generell behandling av lindriga fall är inte indicerad.

107

Strategier

• Beredskapslagring av läkemedlen ingår i den nationella pandemiplanen.

• Riskgrupper prioriteras och upprätthållandet av samhällsviktiga funktioner.

• Den internationella övervakningen av resistensutvecklingen mot neuramidas-hämmare måste intensifieras i en pandemisituation.

108

Internationellt beredskapslager

• WHO har rekommenderat att ett internationellt beredskapslager upprättas

– behandling och profylax i ett område där ett potentiellt pandemiskt virus först upptäcks

– indexfallen identifieras samt isoleras– en zon runt fallen upprättas, alla skall erbjudas

antiviral profylax i 20 dagar– utanför ytterligare en zon med intensiv

influensaövervakning