Dal rischio al danno cardio e cerebrovascolare(il valore dell’epidemiologia clinica)
Giorgio Sesti
Università “Magna Graecia” di Catanzaro
DIABETE MELLITO - SINDROME CLINICA COMPLESSA
Diapositiva preparata da Giorgio Sesti e
ceduta alla Società Italiana di D
iabetologia.
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Il Prof Giorgio Sesti dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni
compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o
Diagnostiche:
Novo Nordisk, MSD, Boehringer‐Ingelheim, Lilly, Janssen,
AstraZeneca, Novartis e Takeda per attività di Relatore ad eventi.
Novo Nordisk, Intarcia, Boehringer‐Ingelheim, Lilly, MSD, Servier,
AstraZeneca e Janssen per attività di Consulenza.
Potenziali conflitti di interesse
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CVD mortality rate among people with and without diabetes:the National Health Interview Survey (NHIS) (242,383 adults >18 years)
0
2
4
6
8
10
1997-1998 1999-2000 2001-2002 2003-2004
De
ath
s/1
00
0 p
ers
on
-ye
ars
NHIS Sample Periods
Gregg et al., Diabetes Care 35: 1252—1257, 2012
*Rate difference between 1997/1998 and 2003/2004, –4.0; P < 0.001 for trend
*
With diabetes
Without diabetes
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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1. Strength (effect size): A small association does not mean that there is not a
causal effect, though the larger the association, the more likely that it is
causal.
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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WOMENMEN
Survival Post-MI in Diabetic and Nondiabetic Men and Women: Minnesota Heart Survey
Sprafka JM et al. Diabetes Care 14:537-543, 1991
100
80
60
40
0
Su
rviv
al
(%)
Months Post-MI
No diabetes
n=228
n=1628
Months Post-MI
0 20 40 60
Diabetes
100
80
60
40
0
80 0 20 40 60 80
Diabetes
No diabetes
n=156
n=568
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Hazard ratios (HRs) for coronary heart disease and ischaemic stroke by baseline fasting blood glucose concentration: a cohort study in 1,921,260 individuals in England
Dinesh Shah A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 3: 105–13, 2015
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility): Consistent findings observed by different
persons in different places with different samples strengthens the likelihood
of an effect.
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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P<0.001 for prior MI vs. no prior MI and for diabetes vs. no diabetes
7-Year Incidence of Fatal and Nonfatal MI
0
10
20
30
40
50
4%
19%
45%
Prior MI
Nondiabetic Diabetic(n=1,373) (n=1,059)
No Prior MI Prior MINo Prior MI
20%
Haffner SM, et al. N Eng J Med 339:229-234, 1998
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0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
Eve
nt
rate
Months
6 9 153 18 2112
RR=2.88 (2.37-3.49)
24
RR=1.99 (1.52-2.60)
RR=1.71 (1.44-2.04)
RR=1.00
Diabetes/CVD (n=1,148)
No Diabetes/CVD (n=3,503)
Diabetes/No CVD (n=569)
No Diabetes/No CVD (n=2,796)
Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Study Mortality by Diabetes and CVD Status
Malmberg K, et al. Circulation 102:1014-1019, 2000
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Schramm et al. Circulation 117:1945-54, 2008
Cardiovascular mortality in relation to diabetes mellitus and a prior MI:A Danish Population Study of 3.3 Million People
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity: The more specific an association between a factor and an effect
is, the bigger the probability of a causal relationship.
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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UKPDS 35 - Fatal and Non-Fatal Myocardial Infarction
Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 321: 405-412, 2000
14% decrease per 1% decrement in HbA1c
P<0.0001
0 .5
1
5
0 5 6 7 8 9 10 11
Updated mean HbA1c
Ha
za
rd r
ati
o
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UKPDS 35 - Fatal and Non-Fatal Stroke
0.5
1
5
0 5 6 7 8 9 1 0 1 1
12% decrease per 1% decrement in HbA1c
P=0.035
Updated mean HbA1c
Ha
za
rd r
ati
o
Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 321: 405-412, 2000
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UKPDS 35 - Amputation or Death from Peripheral Vascular Disease
0 .1
1
1 0
2 0
0 5 6 7 8 9 1 0 1 1
43% decrease per 1% decrement in HbA1c
P<0.0001
Updated mean HbA1c
Ha
za
rd r
ati
o
Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 321: 405-412, 2000
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iabetologia.
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UKPDS 35 - Heart Failure
0 .5
1
5
0 5 6 7 8 9 1 0 1 1
16% decrease per 1% decrement in HbA1c
P =0.016
Updated mean HbA1c
Ha
za
rd r
ati
o
Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 321: 405-412, 2000
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Association of type 2 diabetes with 12 CVD in patients aged ≥30 years: a cohort study in 1,9 millions individuals
HRs for different initial presentations of CVD associated with T2DM, adjusted for age, sex, BMI, deprivation, HDL cholesterol, total cholesterol, systolic blood pressure, smoking status, and statin and antihypertensive drug
Dinesh Shah A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 3: 105–13, 2015
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality: The effect has to occur after the cause
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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DCCT-EDIC: intensive treatment significantly reduces and maintains HbA1cH
bA
1c
(%)
Year
DCCT
11
10
9
8
7
6
09
ConventionalIntensive
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7DCCT end EDIC
Conventional group encouraged to switch to
intensive treatment
N Engl J Med 353:2643-2653, 2005
HbA1c=7.4 vs. 9.1; P<0.01
HbA1c = 9.1 vs.9.1
HbA1c = 7.9 vs.7.8
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N Engl J Med 353:2643-2653, 2005
DCCT-EDIC: intensive treatment is associated with a 42% reduction in risk of CVD as compared with conventional treatment
(P = 0.02)
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient: Greater exposure should generally lead to greater
incidence of the effect.
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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0,891
1,45
2,37
2,91
0
1
2
3
P value for trend <0.001
Selvin E. et al. N Engl J Med 362:800-11, 2010
Ha
za
rdra
tio
for
co
ron
ary
he
art
dis
ea
se
Hazard Ratios for coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) population during the 15-Year study period according to HbA1c category at
baseline
Model was adjusted for age, sex, and race
<5.0% 5.0 to <5.5% 5.5 to <6.0% 6.0 to <6.5% ≥6.5%(reference)
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Relative Risk of mortality in a population of 25.364 subjects without known diabetes according to fasting plasma glucose and 2h post-OGTT (DECODE)
Adjusted for age, center, sex, cholesterol, BMI, SBP, smoking
<110 110–125 >126
>200
140–199
<140
Fasting plasma glucose (mg/dl)
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Ha
za
rds r
ati
o
DECODE Study Group. Lancet 354: 617-621, 1999
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50
70
90
110
130
150
170
190
210
230
250
0 30 60 90 120
NGT 1h-low
NGT 1h-high
Isolated IFG
IGT
Time (min)
Pla
sm
a g
luco
se
co
nce
ntr
ati
on
(mg
/d
l)
x
Fiorentino TV et al. J Clin Endocrinol Metab100:3744-3751, 2015
Plasma glucose levels during OGTT in subjects with NGT 1h-low, NGT 1h-high, isolated IFG and IGT
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IMT is increased in NGT subjects with 1-h PG >155mg/dl as compared with individuals with 1-h PG<155 mg/dl
IMT
(mm
)
NGT1-h PG<155
(n=231)
P=0.006
NGT1-h PG>155
(n=89)
IGT(n=80)
Succurro E. et al. Atherosclerosis 207 : 245–249, 2009
P=0.03
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Left ventricular mass is increased in NGT subjects with 1-h PG >155mg/dl as compared with individuals with 1-h PG<155 mg/dl - the CATAMERI study
LV
MI
(g/m
2)
NGT1-h PG<155
(n=356)
P<0.002
P=0.002
NGT1-h PG>155
(n=158)
IGT(n=168)
Sciacqua A. et al. Diabetes Care 34:1406–1411, 2011
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2h PG <140 and 1-h PG<155
(n=1112)
2h PG <140 1-h PG>155
(n=449)
2h PG 140-199 and1-h PG>155
(n=301)
2h PG 140-199 and1-h PG<155
(n=83)
P values refer to results after analyses with adjustment for sex, age, smoking, BMI, systolic and diastolic blood pressure and fasting blood glucose
HR
(9
5%
CI)
Bergman M et al. Diabet. Med. 2016
Total mortality is increased in subjects with 1-h PG >155 mg/dl as compared with individuals with 1-h PG<155 mg/dl - the Israel Study of Glucose
Intolerance, Obesity and Hypertension (n= 1942)
(1.12 to 1.56)
(1.20 to 2.15)
(1.54 to 2.23)
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility: A plausible mechanism between cause and effect is helpful
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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Hyperglycemia
AdvancedGlycation
End Products(AGE)
PolyolPathway
DAGPKC NF-kBHexosamine
Pathway
Vascular damage
NAD(P)H oxidases
ER stress
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence: Coherence between epidemiological and laboratory findings
increases the likelihood of an effect
8. Experiment
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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Increased glucose metabolism through the hexosamine pathwayenhances intracellular O-linked glycosylation
glucose
glucose-6-P
fruttose-6-P
triose phosphate
Glycolysis
O2-
NAD+
NADPH
mitochondria
glucosamine-6-P
UDPGlcNAc
GFAT
glugln
O-linked
glycosylation
gln
(GFAT)glutamine:fructose-6-phosphate
amidotransferaseAzaserine
GAPDH
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O-GlcNacylation is increased in carotid plaques from diabeticsubjects
Federici M et al, Circulation 2002
%o
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Na
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tio
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imm
un
ore
acti
vit
y
0
10
20
30
40
50
diabetic nondiabetic
***
Diabetic Nondiabetic
Federici M et al. Circulation 106:466-472, 2002
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Effects of high glucose and glucosamine on eNOS phosphorylation and activity in HCAEC
- + - + - + 0
50
100
150
200
250
300
Insulin
**
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NO
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cti
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y%
of
co
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ol
eNOS pSer1177
Insulin
eN
OS
pS
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17
7/e
NO
S
Ctrl HG GLN- + - + - +
0
10
20
Federici M et al. Circulation 106:466-472, 2002
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment: Occasionally it is possible to appeal to experimental evidence.
9. Analogy
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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Glucosamine induces ER stress and promotes the activation of pro-inflammatory, pro-thrombotic, and pro-apoptotic pathways in HUVECs time-dependently
BIP= Binding immunoglobulin protein (chaperone)CHOP=C/EBP homologous protein (promoter of ER stress-mediated apoptosis)IRE1α=inositol-requiring enzyme (cleaves X-box binding protein 1 (XBP-1) mRNAactivate cell death and inflammatory pathways)PARP=Poli-ADP-ribose polymerase (caspase substrate) Jan= Jun N-terminal kinase (pro-inflammatory and pro-apoptotic kinase)
Fiorentino TV et al. Cardiovasc Res. 107:295-306, 2015
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Glucosamine induces the expression of pro-coagulant factors and promotes the synthesis and release of pro-inflammatory cytokines in HUVECs
Fiorentino TV et al. Cardiovasc Res. 107:295-306, 2015
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Glucosamine promotes pro-apoptotic pathways in HUVECs
Fiorentino TV et al. Cardiovasc Res. 107:295-306, 2015
PARP=Poli-ADP-ribose polymerase (caspase substrate)
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1. Strength (effect size)
2. Consistency (reproducibility)
3. Specificity
4. Temporality
5. Biological gradient
6. Plausibility
7. Coherence
8. Experiment
9. Analogy: The effect of similar factors may be considered.
Bradford Hill A Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300, 1965
The Bradford Hill criteria
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Stamler J, et al. Diabetes Care 16:434-44, 1993
0
20
40
60
Number of Risk Factors
None One Two All Three
Ag
e A
dju
ste
d C
V D
ea
th R
ate
Pe
r 1
0,0
00
Pe
rso
n Y
ea
rs
80
100
120
140
MULTIPLE RISK FACTOR INTERVENTION TRIAL (MRFIT)Type 2 Diabetes is a CV Risk Factor Additive Effects of Hypertension,
Hypercholesterolemia, and Smoking
Stamler J, et al. Diabetes Care 16:434-444, 1993
Nondiabetic (n=342,815)
Diabetic (n=5,163)
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Hazard ratio for CHD Mortality in US Adults from the NHANES II (n=6255; 13.3 years follow-up)
Malik S. et al. Circulation 110:1245-1250, 2004
1
2,1
2,87
5,02
6,8
11,3
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
P<0.04
No MetS 1-2 MetSMetS
no DMMetSw/DM
pre-existingCVD
pre-existingCVD and DM
P<0.003
P<0.0001
P<0.0001
P<0.0001
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