EVALUASI PERBANDINGAN EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN AMOROLFINE
TOPIKAL DAN CLOTRIMAZOL TOPIKAL PADA PENGOBATAN TINEA
CORPORIS
ABSTRAK
Latar Belakang : Tinea corporis adalah dermatofitosis superfisial yang umum dijumpai di negara-negara
tropis. Molekul obat terbaru terus-menerus diperkenalkan untuk pengobatannya. Clotrimazole topikal telah
digunakan sebagai pengobatan untuk kondisi ini untuk waktu yang lama. Amorolfine adalah obat yang
relatif baru diperkenalkan untuk pengobatan topikal pada kondisi ini.
Tujuan : Untuk menilai efektivitas dan keamanan amorolfine krim 0,25% pada pasien dengan tinea
corporis, dibandingkan dengan krim clotrimazole 1% .
Bahan dan Metode :Pasien yang menunjukan gejala tinea corporis dilakukan pemeriksaan penunjang
untuk menentukan adanya hifa jamur. Pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok: satu kelompok
mendapatkan pengobatan dengan amorolfine dan kelompok lain mendapat terapi clotrimazole. Durasi
pengobatan selama 4 minggu dan durasi penelitian adalah selama 8 minggu. Evaluasi dilakukan dengan
menggunakan parameter klinis standar pada hari 1, hari ke-14, hari ke-28 dan tindak lanjut pada hari 56.
Efek samping juga dicatat. Pengolahan data dilakukan di Excel datasheet dan dianalisis dengan EpiInfo
2002. Uji Chi-square dan t-test digunakan sesuai dengan jenis data.
Hasil : Pasien dari kedua kelompok terlebih dahulu dilakukan pencocokan dalam hal profil demografis
mereka. Analisis data yang dikumpulkan menunjukkan perbaikan yang signifikan pada kedua kelompok,
menunjukkan bahwa kedua obat adalah agen efektif dalam infeksi tinea corporis. Antara kelompok
perbandingan dari mycological cure rate dan perbaikan klinis tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan.
Kesimpulan : Amorolfine 0,25% krim ditemukan aman dan efektif, seperti clotrimazole, bila digunakan
secara topikal pada tinea corporis.
PENDAHULUAN
Dermatofitosis superficial dari kulit dalam bentuk tinea corporis adalah infeksi yang
sangat umum terlihat dalam praktek klinis. Infeksi jamur umumnya terjadi di negara-
negara tropis dengan iklim panas dan lembab seperti India. Dermatofit adalah jamur yang
menginfeksi epidermis pada kulit, rambut dan kuku karena kolonisasi di lapisan keratin.
Dermatofit yang paling umum yang menyebabkan tinea corporis adalah Trichophyton
rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis dan Trichophyton tonsurans.
Infeksi Khas memiliki penampilan melingkar yang sering disebut sebagai "kurap".
Sebuah survei yang dilakukan oleh WHO untuk prevalensi infeksi dermatophyta telah
menunjukkan bahwa 20 % orang yang datang untuk meminta pertolongan klinis adalah
penderita infeksi jamur di kulit di seluruh populasi dunia.
Kedua terapi baik topikal maupun sistemik dapat digunakan untuk mengobati infeksi
dermatofit. Terapi topikal umumnya efektif pada tinea corporis yang tidak disertai
kompikasi, dengan luas infeksi yang kecil dan durasi durasi infeksi yang pendek. Setiap
agen topikal yang digunakan untuk infeksi jamur superfisial harus memiliki aktivitas
spektrum luas, angka kesembuhan mikologi tinggi, dosis nyaman, insiden efek samping
rendah dan biaya yang murah. Agen anti jamur imidazole, clotrimazole, telah banyak
digunakan secara topikal untuk pengobatan dermatofitosis superfisial selama lebih dari
25 tahun disertai dengan kepuasan oleh pasien dan dokter. Belum ada laporan resistensi
terhadap obat ini.
Penelitian terbaru untuk pencarian anti jamur yang lebih baik terus dilakukan, baik
sistemik maupun topikal. Beberapa penelitian memperkenalakan molekul obat baru yang
digunakan secara eksklusif untuk tujuan topikal, beberapa digunakan secara sistemik dan
beberapa lainnya digunakan baik sebagai agen sistemik maupun agen topikal topikal.
Baru-baru ini, beberapa agen antijamur yang telah digunakan sebagai agen sistemik atau
dalam bentuk lacquer untuk tinea unguium telah diperkenalkan di pasar dalam bentuk
topikal untuk digunakan dalam tinea corporis.
Amorolfine, turunan morfolina, adalah yang pertama dari kelas obat anti jamur
baru. Mekanisme kerjanya denghambatan biosintesis ergosterol pada membran sel jamur.
Perubahan dalam isi sterol membran menyebabkan perubahan permeabilitas membran
dan gangguan proses metabolisme jamur. Terdapat penelitian mengenai penggunaan
topikal amorolfine pada pasien onikomikosis. Amorolfine dalam krim formulasi telah
diuji keamanan dan efektifitas pada dermatomycoses, meskipun datanya jarang
ditemukan, terutama dari negara India. Dengan demikian , amorolfine telah terlihat
memiliki sifat antijamur, namun data mengenai efektivitas obat ini pada tinea corporis
masih terbatas . Sebuah formulasi topikal amorolfine dalam bentuk krim 0,25 % baru-
baru ini diperkenalkan di pasar India untuk digunakan pada tinea corporis. Penelitian ini
bertujuan untuk menilai efektivitas dan keamanan amorolfine krim 0,25% dibandingkan
dengan clotrimazole krim 1 % sebagai agen anti jamur topikal pada infeksi dermatophyta.
BAHAN DAN METODE
Skrining pasien dan rekrutmen dilakukan di klinik dermatologi, Sekolah Kedokteran
Tropis, Kolkata, yang merupakan rumah sakit perawatan tersier. Secara keseluruhan, 150
pasien dewasa dari kedua jenis kelamin pada kelompok usia 18-65 tahun dengan
diagnosis dermatofitosis dengan klinis ringan sampai sedang, yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi dan setuju untuk berpartisipasi, dipilih untuk penelitian. Izin etis
yang diperlukan diperoleh dari komite etika kelembagaan.
Mereka yang memiliki diabetes yang tidak terkontrol, yang terinfeksi HIV atau
menderita infeksi bakteri bersamaan dikeluarkan dari penelitian. Ibu hamil atau menyusui
dan pasien perempuan dari kelompok usia reproduksi berlatih yang sedang menggunakan
kontrasepsi di eksklusi dari penelitian. Mereka yang mendapat pengobatan sistemik dan /
atau topikal agen antijamur selama 1 bulan terakhir juga di ekslusi dari penelitian.
Mereka yang memiliki negatif Scraping kulit untuk jamur dari lesi klinis dicurigai pada
kunjungan awal juga dieksklusi dari penelitian.
Para pasien dibagi menjadi tiga kelompok secara acak. Setiap kelompok dialokasikan
salah antijamur topikal, yaitu, clotrimazole, amorolfine dan anti jamur sistemik lain yang
akan diperkenalkan untuk penggunaan topikal, yang akan diterbitkan nanti.
Desain Penelitian
Penelitian ini adalah penelitian acak terkontrol dengan tiga kelompok pengobatan
paralel. 150 pasien yang dipilih secara acak ditawarkan tiga krim anti jamur yang dua
diantaranya adalah obat percobaan dari penelitian ini, yaitu, amorolfine dan clotrimazole.
Para pasien diinstruksikan untuk mengolesakan krim dua kali sehari selama 4 minggu.
Meskipun amorolfine telah direkomendasikan oleh produsen untuk digunakan sekali
sehari, kami telah merekomendasikan penggunaannya pada pasien studi yaitu dua kali
sehari untuk tujuan menghilangkan evaluasi efektifitas dan efek samping.
Para pasien dijadwalkan untuk pemeriksaan oleh peneliti sebanyak empat kali selama
penelitian. Setelah kunjungan awal, pasien diminta untuk melaporkan lagi pada hari ke-
14, hari ke 28 dan pada hari 56 untuk tindak lanjut dan untuk mencari adanya
kekambuhan. Kami mencoba untuk melakukan single blind study dengan melibatkan
penyidik untuk mengevaluasi pasien selama seleksi dan tindak lanjut, tetapi penyidik
dibutakan terhadap obat yang digunakan oleh pasien.
Obat Penelitian
Amorolfine krim 0,25% dan clotrimazole krim 1% dibagikan kepada pasien sesuai
dengan pengacakan. Penggunaan obat pertama diawasi dan pasien disarankan untuk
menggunakan obat setelahnya sesuai jadwal studi.
Pasien yang terdaftar untuk penelitian tidak diijinkan secara bersamaan
menggunakan anti jamur lain selain obat pada percobaan atau obat oles lainnya. Anti
jamur sistemik dan kortikosteroid juga tidak diizinkan. Tidak ada antihistamin sistemik
diberikan. Mereka diminta untuk menghentikan obat dan melapor di awal penelitian jika
terdapat rasa tidak nyaman.
Penilaian Efektivitas dan Keamanan
Masing-masing pasien penelitian diminta untuk datang ke klinik sebanyak empat kali
selama penelitian . Pada kunjungan pertama, pasien dilakukan pemeriksaan, yang juga
mendapat kunjungan awal jika pasien tidak menerima interaksi obat. Jika tidak,
kunjungan awal terpisah disarankan setelah sesuai periode penarikan dari interaksi obat.
Pada screening awal, riwayat kesehatan menyeluruh diambil dan pemeriksaan klinik
dilakukan untuk menilai kesesuaian mereka untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.
Informed consent diperoleh. Kerokan kulit dikumpulkan, dirawat dengan 10 % KOH dan
diperiksa di bawah mikroskop untuk penentuan elemen jamur. Pemeriksaan darah rutin
dilakukan untuk menyingkirkan diabetes atau kondisi co - morbid lainnya pada kasus
tertentu. Obat yang digunakan pada studi ditiadakan untuk berikutnya dilakukan
pengacakan subjek, asalkan semua kriteria inklusi dan eksklusi telah terpenuhi. Para
pasien diinstruksikan untuk mengoleskan krim tipis ke daerah yang terkena dua kali
sehari. Setiap pasien diminta untuk mengisi buku harian penelitian.
Kunjungan kedua adalah pada hari ke-14 ketika pasien diperiksa secara klinis dan
kepatuhan ditentukan dari buku diary penelitian. Efek samping, jika ada, dicatat.
Pemeriksaan mikologi diulang. Dosis kedua dari obat studi ditiadakan jika perlu.
Selama kunjungan ketiga pada hari ke-28, penilaian klinis diulang, kepatuhan
ditentukan, efek samping, jika ada, dicatat dan pemeriksaan mikologi juga dilakukan.
Para pasien diminta untuk tidak memakai obat apapun setelahnya. Kunjungan akhir
penelitian adalah 4 minggu setelahnya, yaitu pada hari ke 56 dari inklusi subjek, untuk
merekam angka kekambuhan, jika ada. Sebuah evaluasi klinis dilakukan ulang dan
pemeriksaan mikologi dilakukan dari daerah yang dirawat.
Perbaikan klinis dinilai berdasarkan parameter efektivitas untuk evaluasi tanda dan
gejala, seperti gatal, eritema dan scaling. Parameter ini dinilai pada 4 skala yang telah
ditentukan dalam bentuk tidak ada, ringan, sedang dan berat. Tingkat kesembuhan
mikologi dipelajari pada pasien dari kedua kelompok. Tidak adanya elemen jamur pada
bahan menggores kulit merupakan dasar penilaian kesembuhan mikologi. Penilaian klinis
secara global dari dokter mengenai efektifitas dan tolerabilitas yang dinilai pada 4 skala
yaitu kurang memuaskan, memuaskan, baik dan sangat baik. Penilaian pasien mengenai
efektifitas dan penerimaan pengobatan dicatat dengan skala yang sama yaitu kurang
memuaskan, memuaskan, baik dan sangat baik .
Analisis Statistik
Efektivitas data dievaluasi untuk subyek yang dilaporkan untuk kunjungan tindak
lanjut pada akhir 4 minggu. Data dimasukan pada program Microsoft Excel Sheet dan
analisis dilakukan pada EpiInfo 2002. Uji Chi-square dan t-test digunakan sesuai dengan
jenis data.
HASIL
Dari keseluruhan pasien yang telah dipilih, setelah dilakukan pengacakan, 48 diberi
krim amorolfine dan 51 diberi krim clotrimazole. Perbandingan usia rata-rata antara
kelompok tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan (P = 0.84). Perbandingan rasio
pria dan perempuan dalam populasi penelitian antara kedua kelompok juga tidak
menunjukkan perbedaan signifikan (P = 0.50). Kelompok-kelompok tersebut dicocokan
dengan profil demografis mereka [ Tabel 1 ]. Dari 51 pasien yang menggunakan krim
clotrimazole, 6 tidak muncul untuk tindak lanjut pada hari ke 14 atau kepatuhan mereka
tidak memuaskan, 3 pasien dalam kelompok ini dianggap tidak cocok untuk evaluasi
pada hari 28 untuk alasan serupa. Pada kelompok amorolfine, kami kehilangan empat
pasien pada hari ke-14 dan enam pasien pada hari ke-28.
Dengan kedua obat tersebut, ada perbaikan klinis pada semua parameter efektifitas
pada hari ke-14, dengan peningkatan lebih lanjut terus sampai hari ke-28. Pada kelompok
clotrimazole, gatal mereda pada 71,1 dan 95,4 % dari pasien, eritema tidak ditemukan
pada 73,3 dan 92,9 % dari pasien, dan scaling mereda pada 77,8 dan 92,9 % dari pasien
pada hari-hari 14 dan 28, masing-masing. Hasil serupa terlihat pada kelompok amorolfine
gatal mereda pada 72,8 dan 92,1 % dari pasien, eritema tidak ditemukan pada 72,7 dan
97,4 % dari pasien dan scaling tidak hadir pada 59,1 dan 92,1 % dari pasien pada hari-
hari 14 dan 28, masing-masing [Tabel 2]. Hal ini menunjukkan pengurangan terus-
menerus dalam penderitaan pasien dengan kedua obat. Oleh karena itu, kedua obat
memiliki efektifitas yang baik sebagai agen anti jamur topikal.
Antara kelompok - perbandingan dari parameter efektifitas utama pada titik-titik
yang berbeda studi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam salah satu
parameter antara kedua kelompok pada setiap titik waktu ( P > 0,05 ) [ Tabel 2 ]. Dengan
demikian, dapat disimpulkan bahwa kedua obat memberikan bantuan yang efektif dari
gejala dan tanda tinea corporis dan tidak ada perbedaan efektivitas antara mereka.
Skin smear untuk jamur menunjukan hasil positif pada awal di semua kasus di kedua
kelompok sesuai kriteria inklusi . Setelah 14 hari pengobatan dengan clotrimazole, smear
kulit positif pada 14 ( 31,1 % ) pasien, dengan demikian, angka kesembuhan infeksi
jamur mencapai 68,9 %. Pada hari ke-28, tingkat penyembuhan dicapai adalah 76,2 %.
Pada kelompok amorolfine, angka kesembuhan infeksi adalah 70,5 % pada hari ke 14 dan
78,9 % pada hari ke-28. Perbedaan-perbedaan antara dua kelompok secara statistik tidak
signifikan [ Tabel 2 ].
Antara - kelompok perbandingan berdasarkan penilaian dokter pada akhir studi ini
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan ( P = 0,91 ). Juga tidak ada perbedaan
yang signifikan yang terdeteksi antara kelompok penilaian pasien efektifitas dan
tolerabilitas ( 0.82) [Tabel 3]. Hanya tiga pasien dalam kelompok clotrimazole dan enam
dalam kelompok amorolfine hadir untuk tindak lanjut pada hari 56, yaitu 4 minggu
setelah penghentian pengobatan . Pada pasien ini tidak didapatkan adanya tanda aktivitas
penyakit, dan tidak pula kerokan kulit dari daerah yang terlibat ditemukan hasil positif
untuk jamur pada saat itu. Satu pasien pada kelompok clotrimazole menunjukkan
peningkatan eritema pada hari ke 14. Pasien terus memakai obat tanpa perbaikan sampai
dengan hari ke-28. Terbatas pada pasien ini, tak satupun pasien mengalami efek tak
diinginkan dengan obat. Dengan demikian, kedua molekul obat dapat ditoleransi dengan
baik.
DISKUSI
Tinea corporis adalah infeksi jamur superfisial, secara signifikan lazim ditemukan
pada orang-orang dengan milik strata sosial ekonomi rendah di rumah sakit perawatan
tersier. Trichophyton, Epidermophyton dan Microsporum bertanggung jawab untuk
sebagian besar infeksi jamur superfisial. Infeksi ini terjadi baik pada pasien sehat maupun
pasien immunocompromised. Pengenalan dini dan pengobatan sangat penting untuk
mengurangi morbiditas dan kemungkinan penularan. Dermatofit yang paling umum yang
menyebabkan tinea corporis adalah T. rubrum, T. mentagrophytes, M. canis dan T.
tonsurans.
Mikosis memiliki efek negatif yang signifikan terhadap kondisi sosial, psikologis,
pekerjaan dan kesehatan . Pengobatan dermatofitosis tidak hanya untuk alasan estetika .
Infeksi persisten dapat membahayakan kualitas hidup sampai batas yang luar biasa . Baik
terapi topikal maupun sistemik digunakan untuk mengobati infeksi dermatofit tergantung
pada daerah yang terlibat, jenis dan tingkat infeksi . Terapi topikal efektif untuk tinea
corporis tanpa komplikasi dari gejala yang ringan sampai sedang. Agen topikal yang
digunakan dalam infeksi ini adalah imidazole, allylamines, tolnafnate dan ciclopirox.
Agen antijamur Idmidazol, clotrimazole, telah banyak digunakan secara topikal untuk
pengobatan dermatofitosis superfisial selama bertahun-tahun bersama-sama. Belum ada
laporan resistensi terhadap obat ini . Jadi, kami memilih obat ini untuk membandingkan
efektifitas dan keamanan amorolfine krim topikal ( 0,25 % ), yang merupakan obat yang
relatif baru untuk penggunaan topikal pada kasus tinea corporis tanpa komplikasi .
Amorolfine merupakan agen anti jamur kelas baru yang memiliki mekanisme kerja
yang berbeda dari imidazol. Amorolfin adalah morpholine turunan dari phenylpropyl
yang bekerja dengan menghambat biosintesis ergosterol pada membran sel jamur.
Perubahan pada sterol membran menyebabkan perubahan permeabilitas membran dan
gangguan proses metabolisme jamur. Proses ini bekerja pada dua enzim yang terlibat
dalam biosintesis sterol, yang menghasilkan penipisan ergosterol. Dua mekanisme
tersebut membuat amorolfine dapat digunakan sebagai agen fungistatik dan agen
fungisidal yang kuat. Penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa pada konsentrasi 0,1-
100 ug / ml, amorolfine topikal menginduksi berbagai tingkat kerusakan pada membran
sel, mitokondria dan plasma dari kedua mentagrophytes T dan Candida albicans. Sebuah
studi in vitro telah menunjukkan amorolfine topikal memiliki konsentrasi penghambatan
minimum (MIC) terendah terhadap berbagai strain dermatofit dibandingkan dengan agen
antijamur topikal lainnya .
Sebuah studi perbandingan juga menunjukkan amorolfine memiliki efekt yang lebih
terhadap aktivitas fungistatik dan fungisida dari bifonazole dan cyclopirox olamine dalam
uji in vitro dengan T. rubrum dari sampel yang ditemukan pada onikomikosis.
Amorolfine digunakan dalam kombinasi dengan agen anti jamur lain seperti
ketoconazole, terbinafine, itrakonazol dan flukonazol telah memperlihatkan peningkatan
aktivitas fungistatik terhadap T. mentagrophytes. Terdapat beberapa penelitian yang
menunjukkan efikasi dari amorolfine topikal pada penyakit onikomikosis. Sebuah
Penelitian klinis menunjukkan efektivitas yang sebanding antara amorolfine dan
bifonazole dalam pengobatan dermatomikosis.
Penelitian ini membandingkan efektivitas dan keamanan amorolfine topikal pada
kasus tinea korporis dengan gejala ringan sampai sedang dengan pengobatan
konvensional menggunakan clotrimazole topikal. Hasil menunjukkan bahwa kedua obat
sama-sama efektif dalam mewujudkan kesembuhan klinis, dengan tidak ada perbedaan
yang signifikan pada setiap titik follow up.
Dengan clotrimazole, gatal mereda pada 71,1 % pasien pada hari ke 14 dan pada
95,4 % pasien pada hari ke-28. Perbaikan klinis terlihat juga dalam eritema dan scaling
pada hari ke-14 , dengan perbaikan lebih lanjut pada hari ke-28. Scaling bertahan di
7,10% pasien dalam kelompok ini bahkan pada hari ke-28. Hal ini dapat digunakan
sebagai skala tanda penyembuhan. Jadi, dengan clotrimazole, perbaikan klinis secara
bertahap terlihat terus sampai 4 minggu.
Dengan amorolfine, gatal mereda pada 72,8 % pasien pada hari ke 14 dan pada 92,1
% pasien pada hari ke-28. Eritema mereda pada 72,7 % pasien pada hari ke-14 dan masih
jauh di 97,4 % dari pasien pada hari ke-28. Scaling menetap pada 7,9% dari pasien pada
hari ke-28. Dengan demikian, amorolfine juga dipandang efektif sebagai antijamur
topikal pada tinea corporis dan perbaikan klinis ini juga dilanjutkan setelah hari ke-14.
Perbandingan antar kelompok menggunakan parameter efektifitas untuk perbaikan
klinis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam salah satu parameter
dasar, menunjukkan bahwa intensitas dari proses penyakit adalah serupa pada kedua
kelompok. Perbandingan serupa pada hari evaluasi, yaitu hari ke-14 dan hari ke-28, tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok .
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa kedua obat memberikan pengobatan
yang efektif dari tanda dan gejala tinea corporis meskipun perbedaan efektifitas kedua
obat secara statistik tidak bermakna bermakna. Angka kesembuhan mikologi tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok baik pada hari ke 14
atau hari ke-28. Dengan clotrimazole, angka kesembuhan mikologi dicapai pada hari ke-
28 adalah 76,2 %. Ini adalah setara dengan hasil penelitian sebelumnya dilakukan dengan
krim clotrimazole 1 %. Kelompok amorolfine menunjukkan tingkat kesembuhan
mikologi dari 78,9 % pada hari ke-28. Hasil ini mendekati hasil yang diperoleh dalam
studi perbandingan krim amorolfine, dilakukan dengan konsentrasi yang berbeda dari
obat yang digunakan secara topikal.
Satu pasien pada kelompok clotrimazole mengalami peningkatan eritema pada hari
ke-14 , yang bertahan pada hari ke-28. Ini dapat dianggap sebagai suatu peristiwa yang
merugikan dengan penggunaan clotrimazole. Dengan amorolfine, tidak ada pasien yang
mengalami efek samping lokal. Tidak ada efek samping sistemik yang dilaporkan pada
setiap pasien. Oleh karena itu, kedua obat dianggap aman untuk penggunaan topikal.
Dokter serta pasien puas dengan hasil kedua obat tersebut.
Karena jumlah pasien kembali untuk tindak lanjut pada 4 minggu setelah
penghentian pengobatan adalah sangat rendah dan tidak satupun dari mereka
menunjukkan tanda-tanda penyakit, kita tidak memasukkan mereka dalam hal penilaian
angka kemungkin kambuh pada kedua jenis obat tersebut.
Meskipun kedua obat menunjukkan hasil yang baik terhadap dermatofitosis kami
gagal menemukan perbedaan antara mereka . Hal ini mungkin karena jumlah subyek
penelitian yang kurnang. Juga, kita memiliki keterbatasan bahwa penelitian kami
bukanlah penelitian duble blind meskipun kami mencoba untuk melakukan penelitian
single blind dengan membuat evaluasi buta.
Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa amorolfine pada penggunaan topikal
sebanding dalam efektivitas untuk clotrimazole dalam pengobatan dermatofitosis dengan
gejala ringan sampai nilai sedang. Hal ini juga aman dan ditoleransi dengan baik.