Rak jelita grubego
Jak powstaje?
Rozpoznanie.
Leczenie.
lek. med. Joanna Streb
Klinika Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
2
EPIDEMIOLOGIA
• Polska: drugi pod względem zapadalnościnowotwór złośliwy u dorosłych obu płci.
• Rosnący trend zachorowalności
• Około 10 % przypadków u kobiet i umężczyzn
• Wysoki wskaźnik umieralności
Splenic
flexure
Diagram przedstawiający
okrężnicę i odbytnicę
Rak jelita grubego w Polsce w
2015 roku 1•Drugi co do częstości zachorowań nowotwór u obu płci
w 2010 roku nowotwory jelita grubego stanowiły drugą u mężczyzn i
trzecia u kobiet przyczynę zgonów
–kobiety rak piersi, rak płuca, rak j. grubego
–mężczyźni rak płuca, rak j. grubego, rak prostaty
•Zachorowania: ok 17 000chorych (30 % rak okrężnicy; 45 % rak
odbytnicy)
•Występowanie przerzutów :
–20% pacjentów ma chorobę rozsianą w momencie rozpoznania
–40% wszystkich chorych ostatecznie będzie miało przerzuty
•11 000 kobiet i mężczyzn umarło w 2010 roku z powodu raka jelita
grubego
5
EPIDEMIOLOGIA-LOKALIZACJA
• 45% raków jest
zlokalizowanych w odbytnicy
• 30% w esicy
• 3 – 5% guzy mnogie
• W ostatnich latach obserwowany jest trend przesuwania się zmian do prawej połowy okrężnicy.
30%
45%
6
ETIOLOGIA: CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE
•Wysokoenergetyczna dieta, bogata w tłuszcze zwierzęce i czerwone mięso (zwłaszcza w produkty jego smażenia)
•Niskie spożycie warzyw i owoców
•Niska aktywność fizyczna
•Palenie tytoniu
7
CZYNNIKI PROTEKCYJNE:Dieta śródziemnomorska
• Czerwone mięso
spożywane w niewielkich ilościach
• Białko: rośliny strączkowe, drób, ryby (kwasy omega-3 w rybach morskich)
• Oliwa z oliwek (NNKT)
• Duże ilości warzyw i owoców
• Czerwone wino: 1-2 kieliszki dziennie
8
CZYNNIKI PROTEKCYJNE:
• Dieta bogata w
warzywa i owoce (błonnik i witaminy)
• Aktywność fizyczna
• Preparaty wapnia
• Niesterydowe leki przeciwzapalne
9
ETIOLOGIA: CZYNNIKI WEWNĘTRZNE
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (colitis ulcerosa): 20-krotny
wzrost ryzyka u osób o długoletnim przebiegu choroby
• Choroba Leśniowskiego-Crohna: 5-6-krotne zwiększenie ryzyka
• Gruczolaki (polipy) jelita grubego
10
ETIOLOGIA: CZYNNIKI WEWNĘTRZNE
• Gruczolaki (adenomata, l. poj. adenoma)– Cewkowe (tubulare) - 75% ogółu zmian, 5% ulega transformacji nowotworowej.
– Kosmkowe (villosum) - 10% zmian, 40% z nich ulega transformacji nowotworowej.
– Cewkowo-kosmkowe (tubulo-villosum) - 15% zmian, 20% ulega transformacji nowotworowej.
– Cechą wspólną gruczolaków jest dysplazja nabłonka.
11
ETIOLOGIA: CZYNNIKI WEWNĘTRZNE
• Gruczolaki– Ryzyko transformacji zależy od średnicy:
• <1cm – do 5% raków przedinwazyjnych i 1% raków inwazyjnych,
• >2cm – do 18% raków przedinwazyjnych, 10 - 50% zmian inwazyjnych
– Wszystkie stwierdzone w badaniu endoskopowym gruczolaki powinny zostać usunięte (endoskopowa polipektomia w przypadku mniejszych zmian, resekcja chirurgiczna w przypadku polipów o większych wymiarach, trudnych do usunięcia endoskopowego)
Czynniki genetyczne
•Dziedziczne i rodzinne uwarunkowania
genetyczne dotyczą mniej niż połowy
zachorowań na raka jelita grubego
•Znane mutacje silnych genów
predyspozycji są przyczyną około 3 %
zachorowania na raka jelita grubego
Czynniki genetyczneDo najczęściej rozpoznawanych zespołów
uwarunkowanych przez geny predyspozycji
należą :
- Zespół Lyncha czyli dziedziczny rak jelita
grubego bez polipowatości-przyczyną około 2 %
zachorowań
-Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej-
przyczyna około 0,5 % zachorowań
-inne zespoły polipowatości ( Zespół Peutza i
Jeghersa, zespół polipowatości młodzieńczej )-
przyczyna około 0,5 % zachorowań
Zespół Lyncha
•Zespół Lyncha- większość raków jelita grubego
charakteryzuje umiejscowienie w proksymalnej
części okrężnicy, niski stopień zróżnicowania,
szybki wzrost miejscowy z jednoczesną
niewielką tendencją do tworzenia przerzutów
odległych, niewrażliwość na 5 Fu i lepsze
rokowanie,
- Kliniczna diagnozę zespołu Lyncha można
postawić na podstawie Kryteriów
Amsterdamskich
Zespół Lyncha
• Kolonoskopia z endoskopowym
usuwaniem zmian zmniejsza ryzyko
zachorowania na raka jelita grubego o 50 %
i dzięki wykrywaniu raka we wczesnych
stadiach zmniejsza śmiertelność o około 60
%.
•Prawdopodobieństwo zachorowania u
nosiciela mutacji sięga 70 %
Zespół gruczolakowatej
polipowatości rodzinnej - FAP
•Przyczyną wysokiego ryzyka zachorowania
na raka jelita grubego jest mutacja genu APC
( białko blokujące aktywność β-kateniny
pobudzającej proliferację)
•U części nosicieli mutacji już w okresie
wczesnej młodości stwierdza się liczne
polipy jelita grubego i żołądka.
Zespół gruczolakowatej
polipowatości rodzinnej - FAP
•U nosicieli mutacji w genie APC zwiększone
ryzyko zachorowania na raka żołądka i jelita
cienkiego
•Do pozajelitowych manifestacji FAP należą
guzy desmoidalne, wątrobiak płodowy, rak
tarczycy, rdzeniak płodowy, charakterystyczne
wyrośla kostne i zmiany w siatkówce oka.
•Prawdopodobieństwo rozwoju raka przed 40 r.ż
u nosiciela mutacji sięga 100 %.
PolipZaawansowany
krwawiący rak
Historia naturalna choroby -
polipy przekształcają się w
nowotwory złośliwe
Rozwój raka gruczołowego
wymaga czasu
Obecność objawów również może
prowadzić do postawienia diagnozy
•Zmiany w charakterze wypróżnień
•Biegunka, zaparcie lub poczucie niepełnego wypróżniena
•Obecność krwi w stolcu
•Stolce są cieńsze niż zazwyczaj
•Ogólny dyskomfort w jamie brzusznej (wzdęcia, bóle,
poczucie pełności, i/lub skurcze)
•Spadek wagi bez uchwytnej przyczyny
•Uczucie stałego zmęczenia
•Wymioty
Rak we wczesnym stopniu zaawansowania
jest zwykle bezobjawowy
Jak stawia się diagnozę ?
•Wywiad
–charakter wypróżnień
–objawy
•Badanie fizykalne
–per rectum
–brzucha
–ogólne (anemia)
•Badania krwi
–morfologia
–biochemiczne
–funkcji wątroby
–markery nowotworowe (CEA)
•Badania radiologiczne
–zdjęcia kl. piersiowej i jamy
brzusznej (RTG)
–ultrasonografia (USG)
–tomografia komputerowa (TK)
–rezonans magnetyczny (MR)
•Endoskopia
–rektoskopia
–sigmoidoskopia
–kolonoskopia
Klasyfikacja patomorfologiczna
•95 % przypadków raka jelita grubego i
odbytnicy to raki gruczołowe
•Pozostałe 5 % to raki płaskonabłonkowe,
mieszane gruczołowo – płaskonabłonkowe
raki niezróznicowane i niesklasyfikowane
- Raki odbytu to najczęściej raki
płaskonabłonkowe.
Klasyfikacja patomorfologiczna
•W zależności od polimorfizmu komórek i
jąder komórkowych ,aktywności mitotycznej
oraz zdolności tworzenia struktur
gruczołowych wyróżnia się stopnie
zróżnicowania
-G1-wysoki (25 %)
-G2-średni (60 %)
-G3-niski (15 %)
Klasyfikacja Astlera-Collera
Klasa Opis
A rak ograniczony do błony podśluzowej
B1 rak dochodzi do błony mięśniowej ale jej nie
przekracza
B2 rak nacieka całą ścianę jelita, bez zajęcia węzłów
chłonnych
C1 jak w B1, ale z zajęciem węzłów chłonnych
C2 jak w B2, ale z zajęciem węzłów chłonnych
D przerzuty odległe
Chirurgia jest podstawową metodą
leczenia raka jelita grubego
Leczenie chirurgiczne•Rak odbytnicy położony na wysokości lub
poniżej załamka otrzewnej (<10 cm od odbytu):
•Stopień 0 – wycięcie miejscowe (dostęp przez
odbyt)
•Stopień 1 – resekcja tylna m. Kraske; resekcja
przednia; amputacja brzuszna-kroczowa
•Stopień 2 – radioterapia-resekcja przednia;
amputacja brzuszna-kroczowa – ewentulanie chth
Leczenie chirurgiczne
•Stopień 3 –rth, rth +chth- resekcja
przednia; amputacja brzuszna-kroczowa
–ewentualnie chth
•Stopień 4 – operacje paliatywne
(resekcja przednia; amputacja
brzuszna-kroczowa); kolostomia,
operacje radykalne (radykalne leczenie
zmian przerzutowych)/rth/chth
Leczenie chirurgiczne
•Rak odbytnicy położony powyżej
załamka otrzewnej (>10cm od odbytu):
•Stopień 0 – wycięcie metodą endoskopową
• Stopień 1 – resekcja przednia
•Stopień 2 – resekcja przednia ,ewentualnie
chth
Leczenie chirurgiczne
Rak odbytnicy położony powyżej
załamka otrzewnej (>10 cm od odbytu):
•Stopień 3 – resekcja przednia,
chemioterapia
•Stopień 4 – operacje paliatywne (resekcja
przednia; kolostomia), operacje radykalne
(radykalne leczenie zmian przerzutowych)
/rth/chth
Radioterapia pozwala poprawić wyniki leczenia
raka odbytnicy•Duże lub nieoperacyjne guzy
•Brak możliwości wykonania operacji
•Skojarzenie z chemioterapią
–standardowy 5-FU,
–kapecytabina,
–oksaliplatyna,
–irinotekan
•Przed operacją
–zmniejszenie guza
–ułatwienie resekcyjności
–redukcja nawrotów
•Po operacji
–uzupełniene po nieradykalnym
zabiegu
–redukcja nawrotów
Badania kontrolne po leczeniuRegularne oznaczanie CEA w ciągu
pierwszych 36 mc co 3 mc. W przypadku
wzrostu CEA należy wykonać
kolonoskopię oraz badanie KT jamy
brzusznej i miednicy i rtg lub KT kl.
piersiowej
- Czułość tego badania wynosi 50-60 %,
większa w przypadku przerzutów do wat
roby i przestrzeni zaotrzewnowej niż w
przypadku przerzutów do otrzewnej , płuc i
innych narządów
Badania kontrolne po leczeniu
•Stężenie CEA powyżej 20 ng/ml –
podejrzenia przerzutów do watroby
•-u 10 -15 % chorych na raka jelita grubego
– nie dochodzi do wydzielania CEA
•- połączenie badania KT lub usg jamy
brzusznej plus oznaczanie CEA- ujawnia
zmiany w wątrobie z czułością 96 %
Rak kanału i brzegu odbytu
• „rak odbytu”- rak kanału i brzegu odbytu-
różne jednostki –różne leczenie
•- występują rzadko stanowią 1,5 % raków
przewodu pokarmowego
•- infekcja wirusem HPV jest bardzo często
czynnikiem etiologicznym – rak brzegu
odbytu rozwija się często na podłożu kłykcin
kończystych
Rak kanału i brzegu odbytu
•-rak brzegu odbytu uważany jest za raka
skóry. TNM taki sam jak w raku skóry.
•-leczeniem z wyboru jest wycięcie
miejscowe
•-często w celu uzyskania lepszego efektu
czynnościowego stosuje się radykalną
radiochemioterapię
Rak kanału odbytu
•Radiochemioterapia jest leczeniem z
wyboru u każdego chorego na raka
płaskonabłonkowego kanału odbytu.
•Wykonanie amputacji sposobem brzuszno-
krzyżowym jako leczenie pierwotne jest
błędem !!!!
• – rak kanału odbytu jest nowotworem
promienioczułym ( skuteczność miejscowa
radiochemioterapii wynosi około 70 %
Nowa szansa dla
chorych
na raka jelita
grubego
Czynniki wzrostu i receptory
Czynnik wzrostu
Receptor
Gen
Błona komórkowa
Kinaza tyrozyny
Fosforylacja
Substrat
białkowy
Odpowiedź komórkowa
PRZEŁOM W LECZENIU
SYSTEMOWYM ?oBEWACIZUMAB
oPANITUMUMAB
oCETUXIMAB
Normalizacja patologicznego unaczynienia
po zahamowaniu VEGF1*
39*Czynnik anty-VEGF: AG013736 (inhibitor kinazy tyrozynowej VEGF); t1/2 = 2 – 5h.2
Referencje: 1. Inai T i wsp. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 2. Rugo HS i wsp. J Clin Oncol.
2005;23:5474-5483.
Zaadaptowano z Inai 2004.1 Przedruk z Am J Pathol 2004, 165:35-52 za zgodą American Society for Investigative Pathology.
Istniejące unaczynienie guza jest
nieprawidłowe i nie sprzyja terapii
przeciwnowotworowej
40
Referencje: McDonald DM i wsp. Nat Med. 2003;9:713-725.
Zaadaptowano z: McDonald 2003. Reprodukcja za zgodą Nature Medicine.
CETUXIMAB (ERBITUX)
•Inhibitor receptora dla naskórkowego
czynnika wzrostu (EGF – epidermal growth
factor)
•Zarejestrowany do leczenia nawrotowego,
opornego, rozsianego raka jelita grubego,
nowotworów głowy i szyi.
•Zaburzanie przekazywania sygnałów, wpływ
na angiogenezę, synergizm z chemioterapią
Przeciwciała monoklonalne anty-EGFR iKRAS modulują przekaz sygnału szlaku
EGFR
Częstość mutacji KRAS u chorych na raka jelita grubego: ∼40%
TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE – WYSYPKA SKÓRNA PRZYPOMNIAJĄCA TRADZIK W
STOPNIU 3
Cetuksymab >80%Panitumumab ∼ 90%Gefitynib 53-65%Erlotynib 67-79%
Związek pomiędzy OS, a nasileniem toksyczności skórnych u chorych leczonych cetuksymabem, ale
Toksyczności skórne występują także u chorych, którzy nie odnoszą korzyści z
leczenia, a około 20% chorych bez toksyczności skórnych odnosi korzyści z
leczenia
BEVACIZUMAB (AVASTIN)
Rekombinowane, humanizowane p/ciało monoklonalne
przeciw naczyniowo-śródbłonkowemu czynnikowi
wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF).
Pierwszy i jedyny lek o działaniu antyangiogennym
zarejestrowany w Polsce, oparty o hamowanie VEGF.
Do zastosowania w każdym zarejestrowanym schemacie
chemioterapii u pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego.
Do leczenia w II linii, prowadzonym do progresji choroby.
Rak jelita grubego
Odbytnica
Okrężnica
Inna lokalizacja
Inna epidemiologia
Inna biologia
Inne leczenie
Ale raka jelita grubego i raka odbytnicy w stadium rozsiewu
leczymy identycznie
Wyniki leczenia chorych na raka jelita
grubego w stadium rozsiewu
CTH (5-FU/CL): ORR-10-20% MOS <12 m
CTH (z OXA, CPT-11): MOS 12-24 m
CTH (z OXA, CPT-11)+ metastazektomia: 5yOS ∼30 % (10-60%)
bez leczenia : MOS 6-12 m
U chorych z przerzutami resekcyjnymi !
Więc zasadnicze pytanie dla wyboru postępowania
Czy są to przerzuty resekcyjne ???
Rozsiew po leczeniu
radykalnymPrzerzuty
Resekcyjne Nieresekcyjne
Nieresekcyjne
(ale potencjalnie
resekcyjne)
Chirurgia
Neo CTH+/- leki biologiczne
Chirurgia
Indukcyjna CTH
Chirurgia
jeśli odpowiedź
Nordlinger i wsp. Ann Oncol: 985-992 2009
Niskie ryzyko
- poj ognisko
-< 5 cm
- N0 pierwotnie
- metachroniczny
rozsiew lub
DFS > 12 m
- CEA <100 ng/ml
Onkologicznie
ryzykowne
-wiele ognisk
-> 5 cm
-N+ pierwotnie
- synchroniczny
rozsiew lub
DFS < 12 m
-CEA >100 ng/ml
Technicznie
Ryzykowne
-Lokalizacja blisko
ż. wrotnej
- Konieczna
duża resekcja
Warunkowo
resekcyjne-Zajęte >70-80%
wątroby
- zajęte 6
-segmentów
Bezwględnie
nieresekcyjne
- Nieoperacyjne
przerzuty
poza wątrobą
Paliatywna CTH
+/- leki
biologiczne
Wybór leczenia
agresywne vs mniej agresywne
Przerzuty potencjalnie resekcyjne ?
Objawy związane z chorobą ?
Masa guza/dynamika choroby?
TAK
TAK
NIE
NIE
duża mała/wolna
A
A
A NA
-Ocena prawdopodobnych możliwości leczenie kolejnych linii
-Wiek i stan sprawności
-Choroby współistniejące
-Spodziewana toksyczność
-Wola chorych
Rak jelita grubego w stadium
rozsiewuCele leczenia
•Radykalne–Izolowane, resekcyjne lub potencjalnie resekcyjne przerzuty
•Paliatywne–Poprawa objawowa
–Wydłużenie przeżycia
–Duża dynamika
–Znaczna masa guza (objawy !)
–Prawdopodobne leczenie kolejnych linii
–Wysoki PS
–Brak p/wskazań
–Wola chorych
Wskazania do agresywnego
leczenia
Wskazania do agresywnego leczenia
•„Większe” odpowiedzi
•Krótszy czas do uzyskania RR
ale
•Gorsza tolerancja
•Nie wszyscy chorzy kwalifikują się do takiego leczenia
1. czy 2. linia ?1. czy 2 linia ?
•Lepsza tolerancja
(QoL)
•Leczenie chorych z
chorobami
towarzyszącymi, w
podeszłym wieku,
niższym PS
•Możliwość
wykorzystania
schematów
dwulekowych w
kolejnych liniach
Wybór leczenia
agresywne vs mniej agresywne
Braun, M. S. i wsp. J Clin Oncol; 26:2690-2698 2008
Monoterapia w 1. linii vs
schematy wielolekoweBadanie FOCUS
Monoterapia w 1. linii vs
schematy wielolekowe
U chorych leczonych w 1. linii schematem wielolekowym
wydłużenie PFS, bez wpływu na czas przeżycia
Czas przeżycia ogólnegoCzas przeżycia wolnego od PD,1. linia
Badanie FOCUS
Sekwencja leczenia
Czego uczą wyniki badań: FOCUS, CAIRO,
LIFE
1.Leczenie sekwencyjne: cenną strategią
„defensywną”
2.Może być stosowane u chorych z przerzutami
nieresekcyjnymi, dobrym PS
3.Mniej chorych otrzyma leczenie 2. i 3. linii
4.Mniejsza częstość RR, nieco krótszy PFS, bez wpływu
na OS
Gdy celem jest uzyskanie odpowiedzi: wskazane bardziej
agresywne leczenie: schematy dwulekowe +/- leki
ukierunkowane molekularnie: większa częstość odpowiedzi,
dłuższy czas wolny od progresji, oraz czas przeżycia ogólnego
Aflibercept w leczeniu 2. linii
Badanie VELOUR
Chorzy z
mCRC,
progresja po
CTH z OXA w
1. linii
(N = 1226)
Ramię A: FOLFIRI + aflibercept 4 mg/kg q2w
Ramię B: FOLFIRI + placebo
Tabernero J i wsp. ECCO-ESMO 2011. Abstract LBA6.
•Główny punkt oceny: OS
375 chorych wcześniej leczonych bewacyzumabem
Regorafenib w leczeniu „ratunkowym”
Badanie CORRECT
Chorzy z PD po
standardowym
leczeniu
(wszystkie
dostępne)
(N = 760)
Ramię A: Regorafenib 160 mg po qd + BSC
Przez 21 dni w 28-dniowym cyklu
Ramię B: Placebo + BSC
Przez 21 dni w 28-dniowym cyklu
Grothey A, i wsp. ASCO GI Symposium 2012. Abstrakt LBA385.
•TKI
•Główny punkt oceny: przeżycia ogólne
•Około 60% chorych ≥ 4 linii leczenia
–Wszyscy chorzy leczeni BEW
2:1
Regorafenib w leczeniu „ratunkowym”Wyniki
•Badanie przerwane po
analizie okresowej
•Regorafenib/BSC vs
placebo/BSC
–OS: 6.4 m vs 5.0 m; HR: 0.77, P =
.0052
–PFS:1.9 m vs 1.7 m; HR: 0.49, P <
.000001
–DCR: 44.8% vs 15.3%; P < .000001
•RR (tylko PR): 1.0% vs 0.4%
Grothey A, i wsp. ASCO GI Symposium 2012. Abstrakt LBA385.
•Powikłania :
–biegunka - 33.8% vs. 8.3%
–zmęczenie - 47.4% vs. 28.1%
–anoreksja - 30.4% vs. 15.4%
–zespół ręka -stopa - 46.6% vs. 7.5%
–zapalenie błon śluzowych - 27.2% vs. 3.6%
–wysypka - 26.0% vs. 4.0%
–nadciśnienie - 27.8% vs. 5.9%
MAB anty-EGFR w leczeniu
rozsianego raka jelita grubego
3. linia BOND: cetuksymab + irynotekan
NCIC C017: cetuksymab + BSC
Panitumumab vs BSC (KRAS wild type)
2. linia BOND: cetuksymab + irynotecan
EPIC: irynotecan + cetuksymab
Panitumumab + FOLFIRI
1. linia OPUS: FOLFOX + cetuksymab
CRYSTAL: FOLFIRI + cetuksymab
PACCE: CTH/bewacyzumab + panitumumab
CAIRO2: kapecytabina/oksaliplatyna/bew + cetuksymab
COIN: FOLFOX/CAPOX + cetuksymab
PRIME: FOLFOX + panitumumab
NORDIC VII: FLOX + cetuksymab