Institut Català d'Oncologia
Les plataformes poligèniques en la decisió de quimioteràpia adjuvant del càncer de mama
Miguel Gil22-10-2013
Tractament personalitzat del càncer de mama en estadi precoç Sessions Científiques de la Societat Catalano-Balear d´Oncologia
Institut Català d'Oncologia
Curació per terapia hormonal
Candidatas a quimioteràpia
No mes 2 pacients / 100 es benefician de la QT segons Adjuvant on line
Introducció• Estudis NSABP B-14 y B-20 van demostrar un benefici de la QT + TAM adjuvants en pacients < 70 anys amb CM RE + pN0.• Però la majoria de aquestes dones reben QT sense cap benefici.
Curació quirúrgica ± RT
Institut Català d'Oncologia
Problema:• ¿En quines pacients amb càncer de mama estadi I‐II la quimioteràpia no es necessària?
Objectiu: Evitar QT innecessàries1. Estalviar toxicitat:
• Aguda(alopècia, vòmits, neutropènia, estrés, etc)
• Tardana (fertilitat, cardíaca, leucosis, etc) 2. Estalviar costos farmacèutics, de serveis
sanitaris i socials.
Institut Català d'Oncologia
Ki67 20%HER2 (‐)Invasió Linfo‐Vascular ‐
EINES CLINIQUESCàncer de mama mes comú:
• T1, N0, ER+, Grau 2.
• Recomanacions de Consens de Experts:– NHI/NCI– ASCO– NCCN– St. Gallen 2013 (Ann Oncol.2013; 24: 2206-23)
• El tractament ha de estar basat en el subtipus biològic.• Molts casos poden ser tipificats per IHQ.• En general luminal A: Hormonoterapia.• La majoria de luminal B: QTP (seguit de HTP) • La majoria de Triple negatiu: QTP • La majoria de HER-2 +: QTP + trastuzumab
RE (+) i Ki 67 > 14% o HER-2 (+) o RP < 20%
Institut Català d'OncologiaJ Natl Cancer Inst. 2009 May 20;101(10):736‐50
Ki67%>13,25%
Ki67 predicts Luminal B Clinical Outcome
N=357 tumors
Institut Català d'Oncologia
CONCORDANCE BETWEEN GGI – KI67ER+/HER2‐
Bertucci et al., ASCO 2009
* Ki67 : centrally reviewed
PACS 01 (FEC arm)
Lum A
Lum B
GGI low
GGI High
Ki67<15%
80% 35%
Ki67≥15%
20% 65%
2009
Institut Català d'Oncologia
Institut Català d'Oncologia
PROGNOSIS LINE ‐ 10 YEARS SURVIVAL
7.8% 12.7%2.9%
worsegood
CHEMOTHERAPYQUESTION
SAME PATIENT – 2 ≠ days ‐2 ≠ pathologists…Ki-67: 10% Ki-67: 15% Ki-67: 20%
Institut Català d'Oncologia
GENE PROGNOSTIC SIGNATURES
Van’t Veer et al. Nature,2002
H/I + MGI
Ma et al. Cancer Cell. 2004
Paik et al. NEJM, 2004
Oncotype DX
Add additional information to current clinico-pathologicalparameters for treatment decision making
Gene expression profiling:DNA microarrays Tissue: Fresh/Frozen
Population: Untreated
Real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR):
Tissue: FFPEPopulation: Tamoxifen-treated
Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006
Genomic GradePAM50
Mammaprint
Institut Català d'Oncologia10
Desarrollo y Validación de un test de 21 genes para pacientes N–, ER+, Tam+
Desarrollo de un método RT-PCR a tiempo real para un bloque tumoral incluido en parafina
Selección de los genes candidatos (250 genes)
Realización de estudios modelo(N = 447, incluyendo 233 de NSABP B-20)
Unificar a un test de 21-genes
Estudios de validación
AÑO2001
2002
2002
2003
2003
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
Institut Català d'Oncologia
Levels of Gene Expression Determine Recurrence Score
21-gene assay = 16 outcome-related genes + 5 reference genes
Higher expression levels of“favorable” genes = ↓ RS
Higher expression levels of“unfavorable” genes = ↑ RS
A risk score is calculated from 0 -100Cutoff points chosen based onResults of NSABP trial B-20
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826; Sparano, J & Paik, S. JCO, 2008 .
(%R 10a)(6,8)(14,3)(30,5)
Institut Català d'Oncologia
NSABP20ER+; N0n: 651
RTam+CMF
Tam
Recurrence Score
0 2 4 6 8 10 12
Years
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Int Risk (RS 18 - 30) Tam + Chemo Tam
p = 0.39
(P <0.00001)
Institut Català d'Oncologia
van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536
Bon pronòstic
Mal pronòstic
Umbral
Tum
ors
(78)
Gens de pronòstic (70)
Sensibilitat 91%Especificitat 73%
Blanc: c/met. a 5 anys
Negre: s/met. a 5 anys
• 78 Dones <55 anys, N0 El risc de desenvolupar metàstasis en les pacients de MAL PRONÒSTIC es 15 vegades
major respecte les de BON PRONÒSTIC.
MammaPrintEl perfil genètic
Microarray de 25.000 genes
Selección de 5.000 genes
Selección de 231 genes
Selección de 70 genes
Institut Català d'Oncologia
MAMMAPRINT PERFIL GENÈTIC
70 Gens : 55 coneguts i 15 de referència
No inclou E,P, Ki 67 i HER-2
Institut Català d'Oncologia
van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009
• Pacientes con nódulo negativo (151)10 de 151 reciben quimioterapia y/o terapia hormonalProbabilidad de no desarrollar metástasisSupervivencia global
MammaPrintValor pronòstic
Institut Català d'Oncologia
Valor Predictiu de MammaPrint en QT adjuvant
• 541 pacients T1‐T3; N0‐N1 M0 (6 estudis) : Mitjana de seguiment: 7.1 anys i aleatoritzades a ET (Tam) / ET +QT ( CMF vs Antraciclinas)
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61
Institut Català d'Oncologia
INFORMATIVE FOR ER+/HER2‐ BC
ER-/HER2- HER2+ ER+/HER2-
Proliferatio
n score
High riskLow risk
High proliferative
tumors(luminal B)
Low proliferative
tumors(luminal A)
DFS
Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008
Mammaprint
Institut Català d'OncologiaDesmedt et al. Clin Cancer Res, 2008
LES DOS FIRMAS POLIGÈNIQUES COMERCIALITZADES HAN DEMOSTRAT UTILITAT PARA DETERMINAR EL
RIESGO DE RECAIDA EN CARCINOMES RE(+) i HER2 (‐)
Institut Català d'Oncologia
Multivariate Analysis
Desmedt et al. Clin Cancer Res, 2008Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008
GEPs
gradeER-
N+T>2cmAge >50
STAGE (T,N) STILL MATTERS
Van de Vijver. NEJM, 2002.
Independent predictors of risk of distant metastasis as a 1st event
70-gene signatureTumor diameterChemotherapyLymph node statusVascular invasion
Institut Català d'Oncologia
IMPACT ON DECISION MAKINGPts Tool Signature Change
in TxChemo? REF
Netherlands (RASTER)
427 Dutch guidelines
Mammaprint 19% 4% more chemo
Lancet Oncology
2007
US(Retrospective)
68 Adjuvant! OncotypeDX 25% 16% less chemo
J Oncol Pract 2007
Israel (CHS) 368 NR OncotypeDX 40% 22% less chemo
Value in Health 2010
US(prospective)
89 Adjuvant! OncotypeDX 31% 22% less chemo
JCO 2010
transGEICAM(prospective)
107 Oncologist OncotypeDX 31% 20% less chemo
Ann Oncol2010
Germany 379 Physicians OncotypeDX 33% 22% lesschemo
SABCS2011
Australia 150 Oncologist OncotypeDX 24% 16% lesschemo
SABCS2011
Institut Català d'Oncologia
RS VS IHC4 (ER, PR, HER2, Ki67) in TRANSATAC
1. Tang et al JCO, 2011, 29, 43652. Cuzick et al JCO, 2011, 29, 4273
•Oncotype Dx - RS prediction improved with Clinical Treatment Score (CTS: nodes, grade, tumor size, age, treatment)1
• Similar information to RS when IHC4 added to CTS2
• IHC cost ≈ 100-400 € - FISH 300-600 €• Oncotype / MMP ≈ 3200-2700 €
Institut Català d'Oncologia
PAM 50
Dowsett M, et alJ Clin Oncol 2013; 31: 2783-90
Institut Català d'Oncologia
Prospective Validation of Mammaprint: The MINDACT Trial
6,000 pN 0 /1-3 patients
High risk Chemo +Endocrine
Risk assessed viaClinicopathologicalFactors (adjuvant)+ Mammaprint
Low riskEndocrine
Discordant cases:random assignmentTo genomic vs clinic-pathologic result
Cardoso, F. JCO, 2008.
Institut Català d'Oncologia
TAILORx schema Trial Assigning Individualized Options for Treatment
11,248Patients with
node-negative, hormone (+)
breast cancer
Oncotype DX® assay
Recurrence Score® result ≤ 10Hormone therapy registry
Recurrence Score result 11-25*Randomize to either hormone therapy or
chemotherapy + hormone therapy
Recurrence Score result > 25Chemotherapy + hormone therapy
Register specimen banking
*Primary study group: Recurrence Score result 11-25 correlates with a 10-20% risk of distance recurrence at 10 years (upper 95% CI)
Institut Català d'Oncologia
Valor pronósticoMammaPrintMammaPrint
• Lymph node positive patients (144)Probability of remaining metastasis free.Overall survival.
van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999‐2009
26
High Recurrence Score Predictive of Chemotherapy Benefit in Node-Positive Patients
Albain, Lancet 2010
DFS BY TREATMENT & RS GROUP
RS < 18 RS 18-30 RS ≥311.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 2 4 6 8 10
Years since registration
Stratified log-rank p = 0.97 at 10 years
0 2 4 6 8 10
Years since registration
Stratified log-rank p = 0.48 at 10 years
0 2 4 6 8 10
Years since registration
Stratified log-rank p = 0.033 at 10 years
CAF T (n=91, 26 events)Tamoxifen (n=55, 15 events)
CAF T (n=46, 22 events)Tamoxifen (n=57, 20 events)
CAF T (n=47, 26 events)Tamoxifen (n=71, 28 events)
No benefit to CAF over time if low RS
Strong benefit if high RS
Tasa promed
io de recidiva o m
uerte a
los 5 años
Recurrence Score
0 20 40 60 80 100
Beneficio QT (4+ ganglios)
Beneficio QT (1‐3 ganglios)
Tamoxifeno, 4+ ganglios (n = 54)CAF T, 4+ ganglios (n = 86)
El máximo beneficio a la QT lo obtienen pacientes con RS elevado; independientemente del número de ganglios +
Probabilidad de muerte o recidiva a 5 años
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00
Tamoxifeno, 1‐3 ganglios (n = 94)CAF T, 1‐3 ganglios (n = 133)
Albain K, et al. SABCS. 2007; Abstract 10.
Institut Català d'Oncologia
La firma de 70 genes como predictor de la respuesta a quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama
Straver ME et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; 119(3):551-8
Conclusiones:• Tumores con “mal pronóstico” son más propensos a conseguir una remisión patológica completa (pCR)• Ninguna paciente de buen pronóstico ha recidivado (seguimiento medio=25 meses)• El perfil genético presenta un valor predictivo respecto a la quimiosensibilidad
Institut Català d'Oncologia
Cost Econòmic-Social de la QT adjuvant en càncer de mama
• Preu en citostàtics ≈ 1140-2240 € per pacient• Antiemètics entre 700-1000 €• Cost G-CSF ≈ 1020 €• Hospital de dia ≈ 2500 €• Estudi francès calcula cost social de 15740 € per pacient
Institut Català d'Oncologia
Document de consens del Pla Director contra el Càncer
• Pacients amb carcinoma de mama infiltrant (lobel·lar o ductal), amb dubtes raonables en la indicació de QT i que compleixin els següents criteris:– pT de 1 a 3 cm– pN0 o pN1mic– Grau histològic 2– Receptors hormonals positius– HER 2 negatiu
• Estaria indicat usar alguna de les dos firmes poligèniques aprovades (Mammaprint® o Oncotype DX®).
Institut Català d'Oncologia
¿Com ho hem integrat al protocol ICO?
• Afegir al arbre de decisió:– Ki-67 (Indicar PG no mes si 11-25%).– Edat (Excloure < 35 anys i > 70 anys).
• Sempre discutir el cas al comitè.• Discutir els tumors multicèntrics.• Casos pN1a súper seleccionats (G1, Ki< 10%)*. • ¿Quina plataforma?
– Mammaprint® – Oncotype-DX®
* Assaig GEICAM 2011-03 – SWOGS1007: Fase III, de terapia endocrina adjuvant estándar +/- quimioterapia en pacients amb tumor RE + i HER2 (-) pN1mi-a i RS ≤ 25.
Institut Català d'Oncologia32
Meta-analysis of chemo benefit of MammaPrint in high risk group
Knauer et al, unpublished 2009
Median follow-up 7.08 years (0.01 – 25.22)
Institut Català d'Oncologia
Long-term benefit of Adjuvant ChemotherapyIn high risk MammaPrint group
Institut Català d'Oncologia
Principales diferencias entre
MammaPrint• Estudios sobre 2900 pacientes• Estadio I y II • Ganglio linfático negativo/positivo• ER+/-• Abierto a todo tipo de tratamiento .• Tejido congelado o parafinado• Análisis completo del genoma
humano - 70 genes empleados• Resultado en dos categorías:
alto/bajo riesgo• DNA obtenido de tejido fresco o
parafina• Muestra No válida: 7-15%• FDA: Si• Guía: St Gallen• Tiempo 14 días
OncotypeDX• Estudios sobre > 4000 pacientes
•Estadio I y II
• Ganglio linfático negativo / positivo
• ER+
• Pacientes tratadas con tamoxifeno
• Parafina
•250 genes candidatos – 21 genes empleados
• Tres categorías: riesgo alto / intermedio / bajo
• RNA obtenido de tejido en parafina
• Muestra No válida: 3%
• FDA: No
• Guias: ASCO y St. Gallen
• Tiempo: 14 días
Institut Català d'Oncologia
Relapse-free Survival Overall Survival
IntrinsicSubtype
RecurrenceScore
70-GeneProfile
WoundResponse
Two-GeneRatio
All models except the two-gene ratio modelwere significant predictors of both RFS and OS.
Institut Català d'Oncologia
• Durante el periodo comprendido entre el 1-8-2012 y el 30-de abril de 2013 se realizó el test Mammaprint® a 34 pacientes con cáncer de mama:– 18 ICO – L´Hospitalet– 8 ICO-Badalona– 6 ICO- Girona
Mammaprint®. Experiencia en el ICO
Mammaprint AltoRiesgo
BajoRiesgo
No valor
N: 34 16 16 2%. (100%) 46.8 46.8 6.2
HT
QT+HT
Elección del tratamiento en base a Criterios Clínicos Patológicos
6%
96%
HT
QT+HT
Elección del tratamiento en base a Resultado de Mammaprint®
47%53%
En nuestra experiencia evita la administración de QT. al 44% de pacientes.
Institut Català d'Oncologia
Conclusions: • Actualment disposem de dues plataformes
comercialitzades i validades com f. independent de pronòstic i predictiu en extenses sèries retrospectives.
• En molts casos la decisió del tipus de tractament neo/adjuvant es pot establir sense aquests tests genètics (HER-2 +++, TN, Ki-67 ↑, edat < 35)
• Per el moment cap firma gènica pot substituir en la practica clínica a la valoració del patòleg i de IHQ-FISH.
• Mammaprint® utilitza tecnologia microarray per analitzar l’expressió de 70 gens en teixit tumoral congelat o parafinat.
• Oncotype-Dx® utilitza el métode RT-PCR de un bloc tumoral en parafina
Institut Català d'Oncologia
Conclusions: • A l’espera de la publicació dels estudis aleatoritzats sobre
l’eficàcia dels tests gènics i valorant el cost de les PG es recomana continuar utilitzant marcadors aïllats (IHQ) per a la presa de decisions en molts casos.
• No obstant, es útil el paper d’aquestes noves proves pronostiques i predictives en aquells casos en estadis precoços, HER-2 negatius i RH positius en els que el clínic te dubtes en la valoració d’indicació de QT:– Edat 36-70 a.– Sense contraindicació a QT per comorbiditat greu.– T1-3 cm i pN0 - pN1mi, Grau 2 i Ki-67 15-25%.– Casos seleccionats: T2-3 i pN0-N1a amb G1 i Ki-67 <
15%.
Institut Català d'Oncologia
¿Que hauríem aconsellat a aquesta dona en ICO L´Hospitalet?
• No TAC ni GGO per estadificar.
• Tumorectomia + BSGS. (RH + i no BRCA).
• Consell Genètic: Visita ¿determinació de gens?
• Preservació de fertilitat: Si
• Plataforma gens: No
• Quimioteràpia adjuvant: TAC x 6 FEC x 4 –Taxol 100 x 8.
• RTP sobre mama.
• Tamoxifè inici al fi de la QT x 5 anys si desig de embaràs.