1
Lymfomer –oversikt og utredning
Kurs i hematologi 18.mai 2015Unn-Merete Fagerli,
Kreftklinikken, St.Olavs Hospital
2
Lymfomer – oversikt og utredning
Generell introduksjon-oversikt
Utredning av lymfom pasienten
(Behandlingsprinsipper )
3
Maligne lymfomer- malign sykdom i lymfoid vev-særdeles heterogen sykdomsgruppe
• Hvor finner vi lymfoid vev ?– Benmarg– (Thymus)– Lymfeknuter– Milt– Tonsiller– Tarm ..mfl..
• Hvor finner vi maligne lymfomer?– -der det er lymfoid vev…og enda flere/alle steder….
• Hvis lymfomene oppstår i lymfeknutene kaller vi de nodale, oppstår de utenfor lknkaller vi de extra-nodale
4
Maligne lymfomer er oftest lokalisert I lymfeknuter (Nodal )
• Men kan også være lokalisert utenom lymfeknuter = extranodal
• Lokalisering når primært extra nodal :– G-I tractus vanligst – CNS – Skjellett– Thyroidea– Lacrimal gland/ocular adnexa– mammae– Lever– nyre– Etc
De ulike lymfomene har ulik tendens til å være extranodale !!
5
Kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer
• LOKALISASJON GIR AKTUELLE SYMPTOMER
• B symptomer ? (= 3 veldefinerte symptomer; vekttap, nattesvette, feber ukjent årsak )
6
Hovedinndeling lymfomer
• Hodgkin lymfom ca 10 %
– Nodulær lymfocyttrik Hodgkin lymfom 5 % – Klassisk Hodgkin lymfom 95%
• Non Hodgkin lymfom ca 90%
– B celle NHL lymfomer ca 90 % – T celle NHL lymfomer ca 10 %
7
Maligne lymfomer
• Utgjør ca 4% av alle krefttilfeller
• Ant.nye tilfeller pr år i Norge (2012, Kreftregistret 2014):• Hodgkin (HL) 141• Non-Hodgkin (NHL) 1054 > 50 ulike entiteter !
• Prevalens : • ca 8500 personer lever i Norge i dag etter behandling for NHL• ca 2400 personer lever i Norge i dag etter behandling for HL
• SENEFFEKTER etter behandling sentralt i denne gruppen
8
Hodgkin lymfom Insidens
9
Overlevelse ved Hodgkin lymfom , Kreftregistret 2012
10
Early favourable – 90-95 %
Early unfavourable 85-90 %
Advanced ≈70 %
Kurasjon ved Hodgkin lymfom
11
Non-Hodgkin lymfom Insidens
12
Overlevelse ved Non Hodgkin lymfom, Kreftregistret 2012
Men > 50 ulike sykdommer med svært ulik prognose
13
2004-2008, n = 333
2001-2003, n = 238
1991-2000, n = 444
1980-1990, n = 544
Totaloverlevelse, Diffuse storcellete B-cellelymfomer, grupper etter diagnoseår
Bedret prognose pga:
Rituximab i kombinasjon med kjemoterapi innført fra ca 2004
Intensivert kjemoterapi[CHO(E)P14] fra 2004
StøttebehandlingGjennomsnittsalder 62.2 år
H. Holte, DNR 2010
14
Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling…. må vi finne ut;
• I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin ? Non-Hodgkin? Undergr/Entitet?)
• II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor er sykdommen lokalisert ?
• III. Prognostiske faktorer
• IV. Velge behandling
????
15
Diagnostikk maligne lymfomer
• Biopsimateriale: Hel eller del av lymfeknute eller vevsbit fra organ, evt beinmargsbiopsi
• LYMFOMDIAGNOSEN kan ikke stilles vha cytologi (FNAC eller EBUS)
– Men cytologi ,flowcytometri og PCR us kan bidra til kartlegging av UTBREDELSE (stadiebestemmelse) av sykdommen
– (UNNTAK: primært CNS lymfom med MR typiske forandringer og pos cytologi el flow/immunfenotyping )
• FNA (cytologi) : lymfeknute, pleuravæske, spinalvæske, ascitesvæske
• Flow-cytometri + PCR: perifert blod, beinmarg, spinalvæske, lymfeknute
16
WHO 2008 klassifikasjonen av maligne lymfomer
• Biopsi materiale til patologen; lymfeknute eller vevsbit – Patologen sender evt videre ferskt materiale til immunfenotyping
• Bygger på
– Morfologi– Immunhistokjemi– Molekylær genetikk– Kliniske syndrom
– Søker etter biologiske entiteter som kan gjenkjennes av patologene og som har klinisk relevans !!!!
17
B-cell NeoplasmsPrecursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphomaMature B-cell Neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphomaB-cell prolymphocytic leukemiaLymphoplasmacytic lymphomaMantle cell lymphomaFollicular lymphomaMarginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) typeNodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cellsSplenic marginal zone B-cell lymphomaHairy cell leukemiaDiffuse large B-cell lymphomaSubtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma
Burkitt lymphomaPlasmacytomaPlasma cell myeloma
T-cell NeoplasmsPrecursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphomaMature T-cell and NK-cell neoplasms
T-cell prolymphocytic leukemiaT-cell large granular lymphocytic leukemiaNK-cell leukemiaExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeMycosis fungoidesSezary syndromeAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphoma (unspecified)Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+)Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types)Primary cutaneous anaplastic large cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaEnteropathy type intestinal T-cell lymphomaHepatosplenic / T-cell lymphoma
Hodgkin's LymphomaNodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphomaClassic Hodgkin's lymphoma
Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II)Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-richHodgkin's lymphoma, mixed cellularityHodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion
Før og etter WHO klassifikasjonen
Non-Hodgkin lymfomer
Lavgradige
NHL HøygradigeNHL
> 50 ulike sykdommer -subtyper
Ca 1996
Hodgkin Lymfom
18
Lymfoblast-lymfom
1 %
Perifert T-celle lymfom
6 %Anaplastisk storcellet
lymfom2 %
Follikulærtlymfom22 %
Mantelcelle lymfom6 %
Marginalsonelymfom
5 %
Småcellet lymfom/B-KLL6 %
Diffust storcellet B-celle lymfom31 %
Burkitt lymfom1 %
Hodgkins lymfom14 %
Lymfomklassifikasjon WHO 2008
19
Indolente Non –Hodgkin B celle lymfomer
• Folikulært NHL (grad 1-3A)
• Småcellet Lymfocytært lymfom/kronisk lymfatisk leukemi
• Lymfoplasmacyttisk lymfom (waldenstrøm makroglobulinemi)
• Marginalzonelymfomer
• Mantelcellelymfom ( noen få, lav Ki67)
20
Aggressive Non Hodgkin lymfomer
• Diffust storcellet B celle lymfom
• Burkitt lymfom
• Folikulært NHL grad 3 B
• Mantelcellelymfom
• De fleste T cellelymfomer– Nodale– Extranodale
21
Transformasjon• Et indolent NHL endrer seg til et aggressivt NHL
– Ofte men ikke alltid med klinikk tilsvarende aggressivt
• Vanligst at et Folikulært NHL transformerer til Diffust storcellet B celle lymfom
• Alvorlig situasjon, behandles for den aggressive komponenten
• Livstidsrisiko 30-70% • Ikke vist sammenheng mellom behandling og ”tumorload” og risiko for
transformasjon
• LAV TERSKEL FOR Å BIOPSERE INDOLENTE LYMFOMER VED MISTANKE OM TRANSFORMASJON
H.Hov
22
Kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer
• De vanligste tidlige tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter med eventuell spontan delvis tilbakegang. Symptomene varierer etter hvor lymfekreften sitter.
• Forstørrede lkn på hals, axille eller lyske
23
Maligne lymfomer- symptomer og funn, forts
• B-symptomer:
– Vekttap (> 10% siste 6 mnd)– Residiverende feber (persist. eller residiverende > 38º siste mnd uten kjent årsak)– Nattesvette-gj.tatt kraftig siste mnd– HVIS INGEN AV DISSE; A
• Andre generelle symptomer som ikke er B symptomer. – Hudkløe– Gjentatte infeksjoner– Blødningstendens
24
Ikke alltid så mye symptomer………….
Kvinne f 81
– 2 barn , tidl frisk – Kontaktet fastlege pga flekkvis hårtap, ellers frisk – Trener regelmessig, trampoline med ungene !!– Fastlege rekv Rtg Thorax
25
Stor mediastinal tumor
26
T celle lymfomer (systemiske vs cutane, nodale vs extranodale)
• Debuterer ofte med symptomer som ligner på infeksjonssymptomer (cytokinmediert) – Feber– Obs andre B symptomer
• utslett
27
Utredning/forberedende undersøkelser før behandling
• Anamnese; familie, virusinfeksjoner, andre sykdommer (RA, cøliaki), forløp, tidsperspektivet ,medikamenter, immunsuppresiva osv..– B symptomer?
• Nøye klinisk us– Almenntilstand angis, WHO status – Forstørrede lymfeknuter? – Hepatosplenomegali ? – Med presis beskrivelse av funn
• KOMORBIDITET ?
28
Utredning/forberedende undersøkelser før behandling
• Blodprøver *
• Billeddiagnostikk– CT collum/thorax/abdomen/bekken– Rtg/MR/Ultralyd– PET scan
• Beinmargsundersøkelse inkl aspirat til immunfenotyping
• ØNH/endoscopier/spinalvæskeus (klinisk kjemi ,cytologi og immunfenotyping)
• Forberedende undersøkelser til behandling, vurdering av komorbiditet : – Tannstatus/infeksjonssanering– Hjerte/lungeus– Sæddeponering/frysing av ovarialvev mm
29
Utredning/forberedende undersøkelser før behandling • Blodprøver 1 gangs prøver lymfom :
– Hb, Hvite, nøytrofile, trombocytter, diff telling– Glukose – SR,CRP, LD, albumin, beta2 microglobulin, se-elfo– Na, K, Kreatinin, urinsyre, Calcium – Alat, Bil , ALP , GT, – S-hepatitt B, s-Hepatitt C ,HIV– S-CMV IgM, IgG,s-EBV IgM, IgG
• Orienterende blodprøver mhp– organ funksjon– vurdering av behandling feks dosering av kjemoterapi. Kreatinin ? Bilirubin ? – risiko for komplikasjoner– tumormarkører – Prognostiske faktorer– pågående virusinfeksjon ? Osv…………SAMME BLODPRØVE KAN BETY/BRUKES ULIKT I ULIK SAMMENHENG !
30
PET CT MALIGNE LYMFOMER
Mann f. 19 66
• Over måneder langsomt voksende kul i venstre armhule.
• Biopsi : Nodulær lymfocyttrik Hodgkin lymfom
31
• Utredning for å se etter annen sykdom :
• Normale blodprøver
• CT viser sykdom i venstre armhule og lett forstørret lymfeknute i venstre lyske, usikkert om denne er patologisk
• Benmargsprøve uten sykdom
O
?
32
PET CTviser patologisk FDG opptak ve aksille, ve lyske, usikkert ve supraclav. OG….
CT:
PET CT:
33
• Patologisk FDG opptak i venstre sacrum
• Biopsi bekrefter Hodgkin Lymfom også i sacrum
• Dvs fra st IA til IVA
34
Før behandling :
Etter behandling:
35
Stage I Stage II Stage III Stage IV
Stadiebestemmelse lymfom
A: fravær av B symptomerB: feber, nattesvette, vekttap
36
Maligne lymfomer
• Pasienten har fått;
– WHO diagnose– Er staget; (utbredelse av sykdommen)
– Neste; Prognostisere; for å risikotilpasse behandling!
37
Prognostisering• Generelt; Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert almenntilstand
forbundet med redusert overlevelse
• Komorbiditet ofte en uavhengig negativ prognostisk faktor , spesielt der man trenger å gi intensiv behandling
• Ellers ”sykdoms-og aldersspesifikke ” prognostiske faktorer dvs flere av de ulike typene lymfomer har EGNE prognostiske score-også flere innen samme type for eksempel ved Hodgkin
– Non-Hodgkin • IPI (spes v aggressive; DLBCL)• FLIPI (spes v Folikulære)• MIPI ved Mantelcellelymfom
– Hodgkin• Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st I-IIA)• Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st IIB-IV)
38
Ett eksempel på prognostisering : Internasjonal prognostisk index
(IPI) *
– En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329:987-994) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse:
• stadium III eller IV• alder > 60 år• mer enn 1 ekstranodal manifestasjon• forhøyet LD• nedsatt almenntilstand (ECOG status >=2/WHO status2)
• Avhengig av antall risokofaktorer(0-5) deler modellen pas i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose
• *aaIPI < 60år ( LD, WHO>2, St III/IV)
39
Diffuse large B-cell lymphoma
Shipp et al, N Engl J Med 1993;329:987
Risk group
Risk factors
Patients (%)
5-year survival
Low 0.1 35 73
Low-intermediate 2 27 51
High-intermediate 3 22 43
High 4.5 16 26
International Prognostic Index
IPI gjelder også post-Rituximab, OS 10-20 % bedret
40
Prognostiske faktorer ved begrenset Hodgkins lymfom (stad I-IIA)
• Basert på data fra flere grupper er følgende risikofaktorer av prognostisk ugunstig betydning :
• SR > 50 • > 2 lymfeknutestasjoner involvert • Sykdom under diafragma (med unntak av ensidig lyskeaffeksjon) • Lymfocyttfattig histologi • Bulky sykdom ≥ 7 cm
41
Hodgkins lymfom –tidlig/intermediær sykdom I-IIA
2 ABVD (- RF)4 ABVD (+ RF)
Modifisert involved field radioterapi 1,75 Gy x 17
mot makrotumor
Risikofaktorer for supradiafragmatisk sykdom:SR>50, Bulky tumor > 10 cm, >2 eller ikke naboregioner
42
Prognostiske faktorer ved utbredt Hodgkins lymfom (stad IIB-IVB)
• Basert på en multisenterstudie for prognostiske variabler hos pasienter som har fått «state of the art» kjemoterapi har det vært mulig å påvise følgende syv faktorer som uavhengige ugunstige prognostiske faktorer i multivariatanalyse (Hasenclever & Diehl, 1998):
• Alder > 45 år, • albumin ≤ 40 g/L, • hemoglobin < 10,5 g/dL, • menn (mot kvinner)• stadium IV• leukocytose ≥ 16 x 109/L, • lymfopeni < 0,6 x 109/L.
• De ulike risikofaktorene har tilnærmet like stor betydning, og man kan derfor legge sammen faktorene. Antallet faktorer kan derfor benyttes for å estimere prognose
43
Progresjonsfri overlevelse etter antall risikofaktorer. Hodgkin lymfom, utbredt sykdom
44
Hodgkin lymfom (cHL)-behandling
• Begrenset sykdom; St.IA-IIA uten riskofaktorer• ABVD x 2 + involved field strålebehandling; 1.75 Gy x 17= 29.75 Gy). • Begrenset sykdom ; St IA-IIA med riskofaktorer (Intermediær
group): – ABVDx 4 + involved field strålebehandling ; 1.75 Gy x17= 29.75 Gy.
• Avansert sykdom; St.IIB-IVB– IPS 0-3 (lav risk sykdom): ABVD x 6-8.evt IF
– IPS 4-7 (høy risk sykdom) : Esc BEACOPP x 2 + basel.BEACOPP x4 evtIF
45
Hodgkins lymfom –utbredt sykdom IIB-IV
Full kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk
sykdomType
kjemoterapi avhenger av
risikofaktorer
Konsoliderende radioterapi 1,75
Gy x 17 mot begrenset
område(Restlymfom,opprinnelig
bulky lymfom)
46
Tverrfaglig samarbeid mellom mange disipliner –for subklassifisering, stadiebestemmelse, prognostisering
RTG
PET-CT
Blodutstryk
flowcytometri
biopsi
histologi
Beinmargsbiopsi
47
Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling…. må vi finne ut;
• I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin ? Non-Hodgkin? Undergr/Entitet?)
• II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor dvs lokalisasjon (NB remisjonsbedømming)?
• III. Prognostiske faktorer?
• IV. Velge behandling• (se nasjonalt handlingsprogram for Lymfom,• www.helsedirektoratet.no)
48
Behandlingsmodaliteter ved lymfekreft
• Kjemoterapi- ulike kurer, fra enkle til komplekse
• Strålebehandling –alene eller etter kjemoterapi
• Målrettet behandling• –alene eller sammen med
kjemoterapi – Antistoff –antiCD 20 – ADC (antibody drug
conjugate)– Småmolekylære hemmere
• Observasjon
49
Hodgkins lymfom ABVD
Doxorubicin
25 mg/m2 i.v.
dag 1 og 15
Bleomycin 10 000 IE/m2 i.v. dag 1 og 15 Vinblastin 6 mg/m2 i.v. dag 1 og 15 Dacarbazin 375 mg/m2 i.v. dag 1 og 15
Ny kur starter hver 4. uke
50
Hodgkins lymfomdoseeskalert BEACOPP
Cyklofosfamid1
1250 mg/m2 i.v.
dag 1
Doxorubicin 35 mg/m2 i.v. dag 1 Etoposid 200 mg/m2 i.v. dag 1 – 3 Procarbazin 100 mg/m2 per os dag 1 – 7 Prednison 40 mg/m2 per os dag 1 – 14 Vinkristin 1,4 mg/m2 i.v.
(maks. 2 mg) dag 8
Bleomycin 10 000 IE/m2 i.v. dag 8 G - CSF
Ca. 5 g/kg Filgrastim sc daglig 6 mg PEG-Filgrastim sc x1
fra dag 8 dag 8
1Mesna (Uromitexan)
20% av cyklofosfamiddosen ved start og etter 4 og 8 timer
Ny kur hver 3. uke
51
Strålebehandling
52
Strålebehandling ved lymfom
• Kurativ intensjon– Ofte mot primært affiserte områder evt resttumor i
mediastinum eller abdomen– Typisk 20-30 -36 Gy – Fokus på sen effekter spesielt hos de unge pasientene
• Palliativ intensjon
– Ofte eldre pasienter– Seneffekter ikke viktig – Fokus på akutt toksisitet og effekt
53
RT: 1,76 Gy x 17 til tot 30 Gy
54
Målrettet behandling –ved lymfekreft
Eksempel: monoklonalt antistoff mot antigenet CD 20
RITUXIMAB
55
CD20 uttrykk på B celler
Pluripotent stamcelle
Lymfoid stamcelle
Pre-B-celle B-celle Aktivert B-celle
Plasma celle
Beimarg Blod, lymfe
CD20
Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58–65
56
Målrettet behandling
målcelle
pluss antistoff, rituximabantigenCD20 NK celle
målcellemakrofag Fc reseptor
FcFab
Fc reseptor
1) komplement-mediert celle lysis2) Antistoff mediert celle cytotox3) Induksjon av apotose
Celledrap!
57
Diffust storcellet B celle lymfomBritish Columbia
Populasjonsbaserte behandlingsresultater før ogetter introduksjonen av Rituximab I tillegg til CHOP kjemoterapi 1 Mars 2001
2 år OS: Pre-rituximab: 52%Post –rituximab 78%
Sehn et al. Journal of Clinical Oncology 2005
OS
58
Maligne lymfomer
• Heterogen sykdomsgruppe
• Komplisert diagnostikk –hematopatolog !
• Utredning for stadiebestemmelse og prognostisering
• Behandlingsvalg –Nasjonalt Handlingsprogram for Maligne lymfomer – http://www.helsedirektoratet.no/helse-og-
omsorgstjenester/kreft/handlingsprogrammer
59
Takk for oppmerksomheten
Spm ?