ENCUESTA DE TRATAMIENTOS
PROFESIONALES EN REPRODUCCIÓN
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O PB T Lu. F V P.E VT. L.F. D. A.I. E. P.G. A V AzTRATAMIENTOS RECOMENDADOS
Fármacos y Sust.Vallejo , J. 1995
Tipo de flujo cervical
0 20 40 60 80
GRUMOS DE PUS
FLUJOS MUCOPURULENTOS
FLUJOS PURULENTOS
FLUJOS HEMORRÁGICOS
% de infección
Arcanobacterium pyógenes
Bacteroides spp Fusobacterium necrophorum E. oli
Citado por Monika Ptaszynska 2004
Bacterias presentes antes del tratamiento
22,5%
42,5%
35,0%
E. Coli
Streptococcus spp
Staphylococcus
Jose Vallejo F. UDCA 1995
Objetivos
1. Se requiere evaluación clínica 2. Definir conceptos farmacológicos Antimicrobianos y hormonas 3. Utilizar los recursos del laboratorio clínico
Puntos claves
Alternativas terapéuticas *Endometritis aguda *Endometritis subaguda y crónica *Metricure *Otros tratamientos *Esquema de tratamientos
*Permitir el trabajo del sistema inmune del útero antes de la aplicación del antimicrobiano *Exámen clínico de la vaca
Endometritis aguda
Asistencia del Médico Veterinario
*Lisozimas,
*Sustancias leucotácticas como la interleuquina 1,
*Histamina,
*Inmunoglobulina A, sintetizada localmente
*Inmunoglobulinas G,
*La diapédesis de numerosos tipos de células de la inmunidad (histiocitos, monocitos, polimorfonucleares).
*El aumento del pH durante los primeros 5 días post parto, de 7,0 a 7,8 disminuye la patogenicidad de los gérmenes que se multiplican de manera óptima a un pH de 6,4.
Defensas inmunitarias del útero
Permiten controlar y eliminar la flora bacteriana
ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Patogenia del retraso en la involución uterina y de la endometritis por retención placentaria
Disminución de las relaciones PGF2 alfa/PGE2 Leucotrieno B4/PGE2
InmunosupresiónINFECCION
RETRASO DE LA INVOLUCIÓN UTERINA
PRESENCIA DE ENDOMETRITIS
Se reduce el reclutamiento leucocitario hacia los placentomas
Disminución de la síntesis de leucotrieno B4
Mejoramiento de la contractilidad uterina
Eliminación de la infección bacteriana
Tratamiento de los signos clínicos generales
Tratamiento
Eliminación de los fluidos y detritus celulares desde la luz uterina.
* Mejoramiento de la circulación local y
facilitar la infiltración de células fagocíticas
Prostaglandinas
Mejoramiento de la contractilidad uterina
Eliminación de la infección bacteriana
Endometritis
Infección bacteriana
Antibioticoterapia
Endometritisaguda
Terapiaintra-uterina ?
Terapiasistémica
•Sensibilidad de las bacterias presentes en el útero.
• Concentración de la sustancia activa alcanzada en la luz uterina.
•La respuesta inmune del huésped
Factores que determinan la eficacia antimicrobiana
Eliminación de la infección bacteriana
Antimicrobianos
Penicilinas – susceptible a la penicilinasa. Resistencia del Bacteroides spp.
Tetraciclinas –no hay inhibición de su actividad en el ambiente uterino. Se ha notado aumento en la resistencia bacteriana
Aminoglucósidos – actividad reducida en ambiente anaeróbico. Resistencia de A.pyogenes y los G(-)
Sulfas - pierden actividad en presencia de pus
Antimicrobianos
Macrólidos y lincosamidas – principalmente efectivo contra bacterias G(+)
Cefalosporinas – activos contra G(+) (incluyendo penicilinasa+), muy eficiente contra A.pyogenes y otros anaerobios G(-). Mantiene su actividad en presencia de pus y en condiciones anaeróbicas
Quinolonas – Buen espectro y volumen de distribución
Tratamiento sistémico
Sulfa-Trimetoprim
Tiempo de retiro en leche
3 días
Oxitetraciclina 6 días
Tylosina 4 días
Ceftiofur 0 (?)**
Quinolonas 3 días ** Mastitis
2,2- 4.4 mg/kg
Cobactan 12 horas
Uso del Cobactan en la prevención y tratamiento de la Endometritis Bovina. *
TEMPERATURA HALLAZGOS CLÍNICOS
HALLAZGOS BACTERIOLÓGICOS
HALLAZGOS CITOLÓGICOS
GRUPO A** 38.5 – 38.8 0-1 ______ +
* Desafío con E. Coli
* * Tratado: día del desafío y 1 día después
G. S. Amiridis et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 26, 387 – 390, 2003
GRUPO B 38.6 – 39.2 2- 3 +++ +++
Uso del Cobactan en la prevención y tratamiento de la Endometritis Bovina.
DÍA DESPUÉS DEL
TRATAMIENTO
TEMPERATURA RECTAL (ºC) *
HALLAZGOS CLÍNICOS
HALLAZGOS CITOLÓGICOS
HALLAZGOS BACTERIOLÓGICOS
7 38.5 (0 – 1) -- --
14 38.6 (0 – 0) -- --
0 38.9 (2 – 3) +++ ++
1 38.8 (2 – 3) ++ ++
2 38.6 (1 – 2) + +
4 38.6 (0 – 2) -- +
G. S. Amiridis et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 26, 387 – 390, 2003
• Mantenimiento de la circulación, hidratación, algunas veces administración de antiinflamatorios
• Algunas veces se utiliza terapia complementaria con drogas inmunoestimulantes y preparaciones homeopáticas para mejorar la circulación local en la pared uterina
Tratamiento de los signos clínicos generales
Endometritis
Infección bacteriana
Antibioticoterapia
Terapia intra-uterina
EndometritisSubaguda/crónica
Eliminación de la infección bacteriana
Características de un buen antibiótico intrauterino
• Baja CIM para los patógenos importantes, incluso en ambiente anaeróbico
• Concentración efectiva en el endometrio
• Resistencia a las penicilinasas
• Actividad en presencia de detritus celulares
• No interferir los mecanismos de defensa uterinos
• Debe ser bien tolerado y no irritante
• No tener período de retiro en leche
Productos Intrauterinos
6 días6 díasSulfadiazina Trimetoprim
Cero diasMetricure
Oxitetraciclina 7 días7 días
Amoxicilina 4 días
Tiempo de retiro
Bacterias Frecuencia de aislamiento
en vacas con metritis
CM190 de la Cefapirina 29
Arcanobacterium pyógenes 65% 0.12- 0.25%
Bacteroides 77% 0.25%
Fusobacterium necroph 61% 0.12%
Streptococcus 18% 0.12%
Staphylococcus <9% 0.25%
Frecuencia de aislamiento y CMI90 de la cefapirina frente a los principales
gérmenes patógenos aislados de vacas con metritis crónica
Citado por Monika Ptaszynska 2004
Horas después de la administración de Metricure
4h 8h 24h 72h
Concentración de cefapirina en endometrio (mcg/g)
9.62
>38CIM
23.08
>92 CIM
4.9
>19 CIM
0.8
>3CIM
Concentración de cefapirina en plasma (mcg/g)
0.06 0.02 < 0.01 < 0.01
CIM90 = 0.25 mcg/ml
Límite de detección – 0.01 mcg/ml
Concentraciones de cefapirina en endometrio y plasma a las 4, 8, 24 y 72 horas después de la administración de
Metricure
Preclinical and Clinical Documentation , PharmacologyInternational Dossier
Metricure Eficacia independiente de la ciclicidad
5
6,9 µg/g
>27 CMI*
3,1 µg/g
>12 CMI*
Vacas cíclicas (celo)
Vacas en anestro
Co
nce
ntr
ació
n d
e C
efap
irin
a 24
ho
ras
po
st t
rata
mie
nto
Preclinical and Clinical Documentation , PharmacologyInternational Dossier
Metricure y Prostaglandinas
Tratamiento de la endometritis 14 dias P.P.
Revisar el estado de la actividad ovárica
Administrar Preloban ó Iliren y a las 48-72 horas después Metricure
Metricure Su incorporación al manejo reproductivo del hato
24h
estro IA Metricure
Conceptal/Fertagyl 2.5ml / vaca
• Tratamiento de la ovulación retardada/mejoría de las tasas de concepción con administración de GnRH en la IA
• Tratamiento de infecciones uterinas subclínicas con administración de Metricure después de IA
Residuos de Cefapirina en leche de vacas tratadas con Metricure (500 mg de CP)
Límite de cuantificación 10 ppb - LMR 20 ppb
* Vacas Sanas acíclicas o en diferente estado del ciclo estral
** Vacas con endometritis
Residues, Safety and Residue Documentation
0 1 2 3 4 527 * - - - - - -5 ** - - - - - -
Concentración de cefapirina (ppb)No. de Vacas
Ordeños después del Tratamiento
•Buena dispersión
• Se mezcla con el moco uterino asegurando así una buena distribución
• No irritante •No estimula el proceso inflamatorio. Puede ser usado a las 24 horas después de la inseminación
•Optima presentación
•Todo en una misma presentación. Minimiza la transferencia de infección
•No tiene tiempo de retiro en leche.•Optima formulación
Metricure
Lugol: x
Benzoato de Estradiol :?
Vinagre: x
Procaína 2%: +
Productos intramamarios (Para el período seco) ?
Oxitocina : ?
GnRH: +
PGF: +
Productos homeoterápicos: +
*El veneno de la víbora Lachesis mututus: Por su composición tiene propiedades proteolíticas y hemolíticas.
* A nivel del útero estimula mitosis de los linfocitos T y la acción defensiva de los linfocitos B (Homeoterapia alemana, 1997).
HOMEOTERAPIA
Schroeder 1999
Tratamiento de la Endometritis Puerperal Bovina
GnRH: Buserelina 20 mcg 10 – 12 P. P.
PGF2: Cloprostenol 500 mcg 10 días después
Antibiótico: Tetraciclina 2g + 1g de Eritromicina, repetido a los 7 días
Grupo Involución uterina d. 42
Preñez % 1oServicio
Tiempo 1o servicio
Recuperación clínica
*GnRH + PGF2 + Antibiótico 93.3% 96.6 51.7 89.8
T. Janowski et al 2001, Reprod. Dom. Anim. 36-244-246
**Antibiótico 82.5% 82.5 36.4 112.6
Preparaciones antisépticas
• Eficacia es marcadamente reducida en un ambiente con abundantes detritus celulares y exudado purulento
• La mayoría ejercen una fuerte irritación del endometrio
• Suprimen los mecanismos de defensa del útero ?
Lugol - Yodo PVP
Necrosis del epitelio endometrial
Liberación de PGF2
Fibrosis del endometrio
G. S. Dhalival , R. D. Murray , Z. Woldehiwet 2001
Niveles de progesterona en novillas después de la infusión intrauterina post-estro el día 4 ó 5 con 4 diferentes soluciones
0 2 4 6 8 10 12 -4 -2 0
5
4
3
2
1
0
Oxitetraciclina
Infusión
Salina, Penicilina y Nitrofurano + estradiol
Su
ero
de
Pro
ges
tero
na
(ng
/ml)
Wayne D. Oxender , Bradley E. Seguin 1976
Estrategias para el tratamiento de la endometritis
* Elección del MV
** Endometritis leve: tratamiento único
*** Endometritis moderada o grave: combinar el Preloban ó Iliren + Metricure a las 48- 72 horas después
**** El Preloban ó Iliren se pueden aplicar antes y el Metricure a las 48-72 horas después,
ó aplicar el Metricure antes y luego el Preloban ó Iliren a los 7 días para inseminar las vacas tratadas
Período Post Parto
Presencia de Cuerpo Lúteo
Preloban ®
Iliren
fgsdfgdfgsd
Cobactan ® inyectable
Metricure ®
fgsdfgdfgsd
Día 0-14 SI SI SI * NO
Día 14-30
NO NO NO SI
SI SI ** NO SI ***
Día 30 kkkk
Normalmente presente
SI**** mmmmm
NO mmmmm
SI **** mmmm
*Endotoxinas del lipopolisacárido de E. Coli,
*Plasma o suero hiperinmune,
*Leucocitos polimorfonucleares.
*Factores estimulantes de colonias
granulocito-macrófagas
*Estimulación del mecanismo de defensa celular del endometrio bovino por colonización temporal con cepas seleccionadas de lactobacilos
Endometritis bovina: futura terapia alternativa
Kummer V, Lany P, 1997 , Veterinary Research Institute
RECOMENDACIONES
*Recurso del laboratorio clínico*Profundizar los conocimientos farmacológicos*Aplicación con soporte técnico*Analizar las condiciones zootécnicas
Bibliografía
Barragry et all 1994 Veterinary Drug therapyAdams , R. 2001 Veterinary Pharmacology and Therapeutics 8th Prescott , Baggot , Walker 2000 Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine 3th Vallejo, J., Gomez, J.E., Ortegon , M., 1995 Determinación de la eficiencia de los tratamientos para la Endometritis Bovina UDCAAguas , L. 1995 Tratamiento de la Endometritis con Procaina UDCAGomez,J.E.,Melo,R.E. 1984 Evaluación de los tratamientos de la Endometritis Mucopurulenta bovina con OTC y TL. U.N.Revistas: Am.J Vet. Research , Theriogenology , Reprod. Dom. Animal.
INTRODUCCIÓNLos microorganismos mas comúnmente aislados de esta infección fisiológica controlada son: Staphylococcus spp, Streptococcus spp, en cantidades importantes pero no patógenos, Actinomyces pyogenes frecuentemente, E. Coli y anaerobios Gram (-) menos frecuentemente, el útero sufre como ondas de contaminación, se libra de los microorganismos luego es recolonizado hasta que se completa la involución. Normalmente las defensas inmunitarias del útero le permiten controlar y eliminar esa flora bacteriana desde la tercera hasta la sexta semana post parto. Las sustancias en cuestión las secreciones endometriales son: lisozimas, sustancias leucotácticas como la interleuquina 1, la histamina, inmunoglobulina A sintetizadas localmente y sobre todo la excreción a partir de sangre de inmunoglobulinas G, y por supuesto la diapédesis de numerosos tipos de células de la inmunidad (histiocitos, monocitos, polimorfonucleares).
inmunitarios fallan, fundamentalmente en el período de transición (20 día pre parto) por inmunodepresión o inmunosupresión, la contaminación bacteriana persiste durante un tiempo mayor, la misma es tanto cuantitativamente más importante como cualitativamente diferente. Cuando se establece una metritis aguda pp alrededor del día 14, los hisopados uterinos nos han demostrado la gran frecuencia de A. Pyogenes, Bacteroides spp, y Fu-sobacterium necrophorum y E. coli (aislados en un 70 a 75% de los casos).
En los procesos infecciosos uterinos por causas inmunosupresivas, la actividad fagocitaria se modifica, la cantidad de neutrófilos y linfocitos presentes en el endometrio es mayor pero la capacidad de captar y destruir a las bacterias es menor, es decir existe una importante disminución del denominado “estallido respiratorio”.
La retención placentaria constituye desde el punto de vista del comportamiento de las células blancas, una entidad patológica diferente, desde el primer día post parto y durante los siguientes, el reclutamiento leucocitario hacia los placentomas se encuentra disminuido, por una merma en la síntesis de leucotrieno B4, poderoso quimio táctico de los polimorfonucleares; estos además osn poco eficaces, tienen menor capacidad de migración, de quiomiotactismo y menor índice fagocítico.
Todo esto forma parte de los factores patogénicos responsables de la retención placentaria por impedimento de una correcta separación de las partes materna y fetal de la placenta. Si a esto se le agrega una disminución del Calcio iónico del desarrollo de la endometritis post parto está asegurada.
Permanentemente los factores de elección de un tratamiento adecuado fue para nosotros un tema primordial, puesto que las infecciones uterinas pp están asociadas a la presencia de una flora bacteriana específica y a una importante perturbación del estado hormonal post parto; es por ello que el uso de una antibioterapia específica debe cumplir con las siguientes premisas:
1. Tener muy amplio espectro de actividad
2. Provocar mínimos efectos colaterales
3. Poseer una propiedad farmacocinética eficiente
4. Permitir una máxima distribución tisular
5. No interferir con los procesos inmunitarios locales
Muchos fármacos empleados en el tratamiento de la EPC, salvo algunos, son rechazados por un determinado tiempo por las empresas lecheras y aún de las cárnicas de otros países, siguiendo las normas internacionales.
Laboratorios Heel de Alemania, desarrollaron recientemente y con base en la homotoxicología, un producto, Lachesis, que aplicado al animal produzca en menor escala los mismos síntomas de la EPC, y al unirlo con otros extractos vegetales potencialicen el sistema inmune del paciente, atacando mediante sus células fagocíticas los agentes infecciosos presentes en el endometrio, sin introducir en el organismo del animal tratado ningún elemento que pudiera causarle daño alguno en otro órgano (European American Coalition on Homeopathy, 1997).
Endometritis Post Puerperales Cónicas (EPC)
En el útero puerperal la flora microbiana se encuentra, continuamente agredida por mecanismos de defensa, especialmente en éste órgano, como por ejemplo: hiperemia, fagocitosis, secreción loquial secuencia de la contracción uterina, factores hormonales intrínsecos como son la presencia de estrógenos y rpostaglandina entre otros, lo que facilita el descenso del contenido de bacterias del 93% al inicio del puerperio a un 9% al finalizar éste (Schroeder, 1999). En no pocas ocasiones los profesionales veterinarios bloquean estos mecanismos de autolimpieza al indicar lavados uterinos antes de los 21 días del parto, aún en casos de endometritis severas p. Parto, salvo el aldehído del ácido acético, en cuyo caso es preferible un tratamiento parenteral, especialmente con antibióticos que no dejan residuos en la leche.
La EPC de diversa etiología es inicialmente aguda (Loquiómetra) y al poco tiempo, entre 8 a 10 días p. Parto se cronifica, encontrándose gérmenes facultativamente patógenos (Schroeder, 1999, Serrano, 2002): como son: F. Necrophorus, Bacteroides spp, E. Coli, Arcano-bacterium pyogenes, estreptococo hemolítico, estafilococ aureo etc. Los hongos y levaduras presentes en el útero puerperal no requieren de tratamiento alguno.
Estimulación del mecanismo de defensa de célular del endometrio bovino por colonización temporal con cepas
seleccionadas de lactobacilos
El objetivo de los experimentos fue evaluar la respuesta a la administración tópica de la vida de los filtros de lactobacilos seleccionados de las células responsables de la resistencia del endometrio bovino. Las vacas experimentales (n=8) de 8 a 12 días del estro recivieron una dosis intrauterina de 20 ml de una suspensión de lactobacili en 1% de solución de glucosa.
Muestras de tejido endometrial fueron obtenidas por biopsias o de vacas sacrificadas post tratamiento 5 ó 6 días y/o 10 ó 12 días.
El efecto estimulador probado del lactobacilo sobre el mecanismo de defensa de la célula endometrial demostró en nuestros experimentos y efectos inhibidores que la forma de crecimiento de microorganismos patogénicos son promovidos por la aplicación práctica en la prevención y terapia alternativa de la endometritis bovina.
Endometritis bovina: actual y futura terapia alternativa
Los mecanismos de defensa uterina normales y activos han sido reportados por ser muy importantes para la exclusión de la infección bacteriana del útero y recuperarse del desarrollo de la endometritis después del parto.
Estos incluyen: (I) endotoxinas como lipopolisacárido de E. Coli, (II) suero, plasma o suero hiperinmune, (III) leucocito polimorfonuclear (PMN) extractos y componentes y (IV) factores estimulantes de colonias granulocitas-macrófagas (G-M CSF).
Cuando los procesos inmunitarios fallan, fundamentalmente en el período de transición (20 día pre parto) por inmunodepresión o inmunosupresión, la contaminación bacteriana persiste durante un tiempo mayor, más cuantitativamente que cualitativamente
*La actividad fagocitaria se modifica.
*La cantidad de neutrófilos y linfocitos presentes en el endometrio es mayor pero la capacidad de captar y destruir a las bacterias es menor.
En los procesos infecciosos uterinos por inmunosupresión
Concentraciones Mínimas Inhibitorias del
Cobactan
Gram negativosC.M.I.
(en ug/ml) Gram positivos
C.M.I. (en ug/ml)
Escherichia coli
Bacteroides
Fusobacterium
0,019 – 0,125
0.25 - 1
0,25 - 1
Estafilococcus spp.
Estreptococcus spp.
Arcanobacterium pyogenes
0,39 - 1,5
0,015 - 0,25
0,015 – 1
LIMBERT. M et al, SCHIMMEL. D et al, BOTTNER.. A, SEIBERT. G, VISSER, I.J.R. (1991)
SCHMID. P 1996.
Cefapirina
Bacterias MIC90 (µ g/ml)
A. pyógenes 0.12 – 0.25
Bacteroides sp. 0.25
Fusobacterium necrophorum 0.12
Streptococcus sp. 0.12
Staphylococcus sp 0.25
Preclinical and Clinical Documentation , PharmacologyInternational Dossier
Tipo de PÉRDIDAS
0 20 40 60 80
VACAS SANAS
MUCUS CON GRUMOS DE PUS
FLUJOS MUCOPURULENTOS
FLUJOS PURULENTOS
% al día 0
% al día 14 después del tratamiento
FLUJOS HEMORRÁGICOS
0%
87%
30%7%
45%
3%
22%
3%
3%
0%
Endometritis Subaguda/crónica: Bacterias en úteros infectados y no infectados con A. pyogenes
0
20
40
60
80
100
A. pyo + A. pyo -
Bact spp
Fusobact
E. coli
Huszenicza et al., 1999)
Barragry et al., 1994 Veterinary Drug Therapy
Niveles de progesterona en novillas después de la infusión intrauterina post-estro el día 4 ó 5 con 4 diferentes soluciones
0 2 4 6 8 10 12 -4 -2 0
5
4
3
2
1
0 ( x=10.7)( x=21.8
Oxitetraciclina
Infusión
Salina, Penicilina y Nitrofurano + estradiol
Días Relativos para Infusión los días 4 ó 5 del Ciclo del Estro
Su
ero
de
Pro
ges
tero
na
(ng
/ml)