Methylfenidaat en de hersenontwikkeling
Dr. L. Reneman
Afdeling Radiologie, academic medical Center,
Universiteit van Amsterdam
Kernboodschap
Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. Dit is nog niet goed onderzocht
1.12.3/1000 <5y
2.3.2/1000 <5y
3.2.3/1000 <5y
3-x toename stimulantia, 2-x SSRI’s en 28-x voor clonidine 1991-1995
tekst
(Zito et al., JAMA 2000)
Dr. Abraham Jacobi:
“Kindergeneeskunde is niet de behandeling van miniatuur mannen en vrouwen, met gereduceerde doses in kleinere lichamen”.
1880
• Pharmacologische richtlijnen nog steeds gebaseerd op volwassenen.
• Weinig/niets bekend over de lange-termijn effecten:‘evidence based medicine’ ?
• Dopamine (DA) rol in etiologie belangrijke neuropsychiatrische ziektebeelden.
•Weinig bekend over effecten tijdens hersenontwikkeling.
• (Proefdier)studies → verschillen in effecten volgroeide en ontwikkelende brein
Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken
Witte stof ontwikkelt door tot wel 40e levensjaar
Mate van toename stabiliseert rond 20e levensjaar
Ontwikkeling grijze stof is regio specifiek.
18e levensjaar maximum
M.u.v. dorsolaterale PFC neemt nog toe 16-23 jaar
‘Volwassenheid’ ~ 23 jaar
Wat weten we? (I)Anatomische maturatie
Brein adolescent of kind = volwassen brein
Sowell 1999
Gied 1999
Dus maturatie afhankelijk van
Leeftijd
Stof (grijs-wit)
Hersengebied
Geslacht
Functionele maturatie
Adolescentie: novelty-seeking (exploratief gedrag) → toename functionele activiteit PFC.
Stimulantia reduceren novelty seeking.
MPH → adolescente neuronale activatie krijgt volwassen patroon
Dus, met functionalitiet farmacologisch mee te spelen
Wat weten we? (II)
Vaidya et al., PNAS 1998
tekst
In ADHD: MPH →normaliseert neuronale activatie
Vroege blootselling aan drugs beinvloedt het syteem/de neuronale activiteit, wanneer het middel zelf al is geelimineerd,
D.m.v. programmeren van de ontwikkeling
Vaak effecten tegenovergesteld van waarvoor het middel wordt gegeven.
Enkele voorbeelden
Neuronal imprinting
Wat weten we? (III)
Kernboodschap
→ Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’.
Pre-pubertal exposure to amphetamine in the rat increases dendritic branching in the PFC but not in the nucleus accumbens.
Meeste studies gekeken naar MPH + kans op verslaving:
Op kinderleeftijd → geen verhoogde kans op verslaving (Loney 2002), mogelijk zelfs verlaagd (e.g. Biederman 1999).
In proefdieren teruggevonden, naast angstig en depressiefgedrag (Bolanos 2008, Bouet, submitted).
Neuronale imprinting = structurele veranderingen
Volwassenheid van brein bepaalt voor groot deel de neuronale imprinting, en dus de lange termijn effecten.
Door fine-tunen van connecties en functies.
Kernboodschap
Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. → Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.
Niet behandelde ADHD patiënten: m.n kleiner volume witte stof vs. controle kinderen (-10.7%) en behandelde ADHD kinderen (-8.9%) (Castellanos 2002).
Corticale dikte 1e scan 12,5 j, 2de 16,4j19 non-treated ADHD, 24 treated ADHD, 294 controles
1e scan: geen verschil ADHD groepen (zelfde Vg in medicatie exposure?)
Non treated ADHD groep: corticale afname. Genormaliseerd in treated groep.
Door: trofische effecten van MPH, of lokale neuronale activateit (activatie gerelateerde neuroplasticiteit) → normale corticale ontwikkeling
Shaw 2009
Toename in rCBV (MPFCx, cingulate, thalamus):→ afspiegeling van corticale activatie na MPH in ADHD (zie ook Vaiya 1998). Permanent verandert door MPH.
In overeenstemming met studie in ADHD kinderen: CBF frontostriataal (PFC, caudate, thalamus) = dysfunctioneel in ADHD.
Andersen 2008
Kim 2001
Increased CBF following treatment 8 weeks (7-14y)
Wat weten we? (conclusie)Neuronal imprinting: proefdierstudies: verschillende effecten tussen volgroeide en ontwikkelende brein (functioneel als anatomisch).
Nog minder bekend in de mens. (Witte stof) volume Cortical thickness CBF
Humane studies beperkt door: niet medicatienaief (neuronal imprinting al geschied), kleine sample sizes, cross-sectionele opzet. Geen direct DA-erge informatie
Kernboodschap
Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. → Dit is nog niet goed onderzocht
Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken
Kernboodschap
Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzochtKan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.
• Vindt neuronal imprinting daadwerkelijk plaats?
• Wat zijn hiervan de functionele gevolgen?
• Wat zijn belangrijke confounders?
→ Aanpassingen m.b.t. voorschrijven van medicijnen aan kinderen.
→ Voorspellingen m.b.t. treatment outcome?
Wat willen weten
Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken
ePOD projectgroep
Projectleider: Dr. L. Reneman, afd. Radiologie AMC
KJ Psychiatrie de Bascule: Prof. F. Boer, Dr. R. Lindauer
KJ Psychiatrie Triversum: Dr. G. Berden, Drs. M. Bottelier
Psychiatrie AMC: prof. D. Denys, W v.d. Brink
Nucleaire Geneeskunde AMC: Prof. J. Booij
NIN: Prof. D. Swaab
Afdeling Radiogie: Dr. C. Majoie, Dr. M. de Ruiter, Drs. M. Schouw
DoelstellingLeeftijdsafhankelijke effecten van MPH op de uitgroei van het DA systeem bepalen
Secundaire doelstellingLeeftijdsafhankelijke effecten van MPH mbv functionele uitkomstmaten (fMRI, neuropsychologische testen)
ePOD
Plan van aanpak
Effect van leeftijd na chronische behandeling met MPH op markers van DA systeem (m.n. DAT) in proefdieren en in patiënten
PatiëntenPlacebo-gecontroleerde trial met MPH 16 weken 80 ADHD jongens (10-12 jaar) en volwassen ADHD mannen (23-30 jaar) zelfde MRI technieken en gedrag.
MR imaging DA neurotransmitter systeempharmacologische MRI (phMRI)DTIfMRI
Bepalingen voor en na behandelingBinnen de leeftijdsgroep: medicijn vs. placebo/control
Belangrijkste uitkomstmaten
Overwegingen bij CCMO aanvraag
Geen treatment delay maar potential benefit
Maatschappelijke urgentie
Na einde trial overgang op open actieve behandeling
Door placebo gecontroleerde studie opzet: minder proefpersonen geeincludeerd
*Verwaarloosbaar toegevoegd risico bij studiedeelname
*Minimaal toegevoegde belasting bij studiedeelname
Wat weten we straks?
1) Bewijs dat neuronal imprinting daadwerkelijk plaatsvindt
2) Waar in de hersenen
3) Welke functionele gevolgen
Wat heeft u hieraan?
Begin van uitgebalanceerde medicatiestudie.
Straks weten we beter wanneer en wie u moet
gaan behandelen
Kernboodschap
Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzochtKan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.