Bagian Farmakologi Klinik Referrat
Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman
OLMESARTAN
oleh:
Solikin
NIM. 06.55387.00330.09
Pembimbing
Dra. Khemasili Kosala, Apt., Sp.FRS
Lab/SMF Farmakologi Klinik RSUD A. Wahab Sjahranie
Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman
SAMARINDA
2011
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hipertensi didefinisikan dengan meningkatnya tekanan darah arteri yang
persisten. The Seventh Joint National Committee VII (JNC VII) telah mengklasifikasikan
tekanan darah pada orang dewasa. Hipertensi sendiri merupakan penyakit heterogen yang
dapat disebabkan oleh penyebab yang spesifik (hipertensi sekunder) atau mekanisme
patofisiologi yang tidak diketahui penyebabnya (hipertensi primer atau esensial).
Tujuan penanganan pasien hipertensi adalah untuk mencegah morbiditas dan
mortalitas yang berkaitan dengan tingginya tekanan darah. Tekanan darah diharapkan
dapat dipertahankan di bawah 140/90 mmHg.
Selain dengan modifikasi gaya hidup, pasien hipertensi juga ditangani dengan
pemberian obat anti hipertensi. Penggunaan obat anti hipertensi memberikan keuntungan
antara lain seperti yang disebutkan dalam sebuah penelitian klinik yang dilakukan
Whelton, penggunaan obat anti hipertensi ini berhubungan dengan penurunan insidensi
stroke rata-rata 35-40%, infark miokard 20-25%, dan gagal jantung >50%.
Saat ini telah berkembang berbagai jenis obat anti hipertensi, dan salah satu
diantaranya adalah golongan penghambat reseptor angiotensin II (ARB) yakni
olmesartan.
1.2 Tujuan
Mengetahui sejarah, indikasi, morfologi obat, farmakokinetik, farmakodinamik,
dosis, efek samping obat, interaksi obat, kontraindikasi, dan perhatian olmesartan.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Sejarah
Blokade dari sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) oleh angiotensin-
converting enzyme (ACE) inhibitor telah terbukti efektif dalam mengobati kondisi
kardiovaskular dan diabetes, termasuk hipertensi, nefropati diabetik dan gagal jantung,
tetapi ACE sendiri menimbulkan efek samping melalui metabolisme bradikinin yang
dihasilkan. Efek samping ini, terutama batuk, yang dapat membatasi kepatuhan dan
kadang-kadang dapat mengancam jiwa. Sehingga dilakukan sebuah penelitian untuk
menghambat kerja angiotensin II pada sistem reseptornya atau lebih dikenal Angiotensin
II Reseptor Bloker (ARB). Alternatif dalam memblokir RAAS ini telah digunakan dalam
praktek klinis sejak tahun 1995.(1)
Beberapa studi terkontrol acak telah menunjukkan keberhasilan obat ini bila
dibandingkan obat antihipertensi lain, dengan tolerabilitas yang sangat baik. Saat ini
terdapat tujuh ARB berbeda yang digunakan dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung
dan nefropati diabetik. Agen terbaru dalan ARB adalah olmesartan medoxomil, yang
dipasarkan sebagai Olmetec ® di Inggris.(1)
Olmesartan medoxomil (nama dagang Benicar (AS), Olmetec (Uni Eropa dan
Kanada)) adalah antagonis reseptor angiotensin II digunakan untuk mengobati tekanan
darah tinggi. Prodrug medoxomil olmesartan dipasarkan di seluruh dunia oleh Daiichi
Sankyo dan di India dengan Zydus Cadila di bawah nama dagang Olmy dan dengan
Ranbaxy Laboratorium Ltd bawah perdagangan nama Olvance dan di Kanada oleh
Schering-Plough sebagai Olmetec.(2)
2.2 Indikasi
Olmesartan diindikasikan untuk pengobatan hipertensi. Dimana olmesartan dapat
digunakan secara tunggal ataupun dikombinasikan dengan agen antihipertensi lainnya.
Food and Drug Administration (FDA) telah menetapkan bahwa manfaat dari olmesartan
terus melebihi potensi risiko bila digunakan untuk pengobatan pasien dengan tekanan
darah tinggi. Olmesartan sangat efektif menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi
dengan kadar renin yang tinggi seperti hipertensi renovaskular dan hipertensi esensial.(2)
2.3 Morfologi Obat
Olmesartan medoxomil memiliki rumus kimia (5-metil-2-oxo-2 H -1,3-dioxol-4-
il) metil 4 - (2-hydroxypropan-2-il)-2-propil-1-({4 - 2 [- (2 H -1,2,3,4-tetrazol-5-il) metil
fenil]} fenil) -1 H-imidazol-5-karboksilat. Molekul olmesartan mencakup satu kelompok
tetrazola (a 5-anggota heterosiklik cincin empat nitrogen dan satu karbon atom) dan satu
kelompok imidazol (a 5-beranggota planar heterosiklik aromatik cincin dua nitrogen dan
tiga atom karbon, dikelompokkan sebagai alkaloid ). Dengan struktur rantai karbon
CCCC1 = NC (= C (N1CC1 = CC = C (C = C1) C1 = C (C = CC = C1) C1 = NNN = N1)
C (= O) OCC1 = C (C) OC (= O) O1 ) C (C) (C). (3)
Nama IUPAC (sistematis) (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il) metil 5 - (2-hydroxypropan-
2-il)-2-propil-3-[[4 - [2 - (2H-tetrazola- 5-il)] fenil metil
fenil]] imidazol-4-karboksilat Pengidentifikasi CAS 144689-63-4 ATC C09 CA08 PubChem 130881 DrugBank APRD00223 Informasi kimia
Formula molekul C 29 H 30 N 6 The 6
Massa molar 558.585 g / mol Titik Lebur dan penguraian
180 º C
Farmakokinetik Bioavailabilitas 26% (olmesartan
medoxomil) Metabolisme Hepatica (tidak bisa
dihapus oleh dialisis) kehidupan Setengah
13 jam
Pengeluaran Ginjal 40%, empedu 60%
Terapi pertimbangan DL 50 ? Pemberian oralKlirens ginjal 0,6 L/jam
2.4 Farmakokinetik
Absorbsi, Obat ini diberikan secara oral sebagai prodrug, dimana akan mengalami
bioactivation cepat melalui hidrolisis ester oleh enzim arylesterase dan diabsorbsi dengan
baik melalui saluran cerna dengan bioavailabilitas sekitar 26%. Olmesartan tidak
terpengaruh oleh konsumsi makanan atau pengobatan bersamaan dengan digoksin,
warfarin atau berbasis antasida aluminium. Distribusi, Sekali dalam aliran darah
olmesartan sangat terikat (99%) menjadi protein plasma. Median konsentrasi puncak
(Cmax) terjadi pada dua jam dan eliminasi rata-rata (waktu paruh) adalah sekitar 14-16
jam, dengan durasinya hingga 24 jam. Metabolisme, Olmesartan tidak dimetabolisme
melalui sistem enzim sitokrom P450 dan tidak terpengaruh obat yang dimetabolisme
melalui mekanisme ini, termasuk beberapa obat kardiovaskular umum. Olmesartan juga
tidak bisa dibersihkan melalui dialysis. Ekskresi, Mayoritas olmesartan dihapuskan
dalam tinja (60%), sedangkan 40% sisanya diekskresikan oleh ginjal.(1,4)
2.5 Farmakodinamik
Tingkat plasma angiotensin I, angiotensin II, dan aktivitas renin plasma (PRA)
meningkat setelah dosis tunggal dari olmesartan medoxomil pada kedua subjek sehat dan
hipertensi. Dosis berulang hingga 80 mg memiliki pengaruh minimal pada tingkat
Atom Obligasi Alternatif Sudut Molekul Permukaan
aldosteron plasma. ARB yang selektif terhadap blok AT1R, memiliki afinitas beberapa
kali lipat lebih besar dibandingkan AT2R. Hal ini membuktikan bahwa blokade spesifik
AT1R dapat mengurangi efek samping, meningkatkan toleransi dan mungkin memiliki
efek menguntungkan dengan meninggalkan 'open' AT2R. Afinitas untuk AT1R bervariasi
antara ARB dan perbandingan tersebut adalah sebagai berikut valsartan> medoxomil
olmesartan> candesartan> irbesartan> telmisartan> losartan> eprosartan. Studi pada
pasien dengan kerusakan ginjal menunjukkan bahwa tidak ada pengurangan dosis
(bersihan kreatinin> 30 ml/menit) tetapi harus dipertimbangkan pada pasien dengan
penyakit ginjal lebih lanjut. Pengurangan dosis juga diperlukan untuk pasien dengan
gangguan hati sedang.(5)
Olmesartan bekerja dengan mencegah aksi hormon dalam tubuh yang disebut
angiotensin II. Olmesartan menghalangi pengikatan angiotensin II pada reseptor AT 1
dalam otot vaskuler, yang karena itu independen dari sintesis jalur angiotensin II, seperti
inhibitor ACE. Dengan ini membuat penghambatan umpan balik negatif pada sekresi
renin. sehingga olmesartan mengurangi vasokonstriksi dan sekresi aldosteron dan hal ini
akan menurunkan tekanan darah dengan menghasilkan vasodilatasi, dan penurunan
resistensi perifer. Olmesartan juga dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat lain
yang digunakan untuk mengurangi tekanan darah, seperti amlodipine atau
hydrochlorothiazide.(2,5)
2.6 Dosis
Dosis Dewasa untuk Hipertensi
Dosis awal 20 mg oral sekali sehari, kemudian dapat ditingkatkan hingga 40 mg/hari jika
diperlukan penurunan tekanan darah lebih lanjut setelah 2 minggu. Diuretik atau agen
antihipertensi lainnya dapat ditambahkan.(6)
Dosis anak untuk Hipertensi:
Usia 6 sampai 16 tahun : 20-34 kg (44-77 pon). Dosis awal 10 mg oral sekali sehari;
Maksimum jika respon awal tidak mencukupi setelah 2 minggu, dosis dapat ditingkatkan
sampai maksimum 20 mg/hari. ≥ 35 kg (≥ 77 pon). Dosis awal 20 mg oral sekali sehari;
Untuk pasien anak yang tidak bisa menelan tablet, dosis yang sama dapat diberikan
menggunakan suspensi (untuk 200 mL 2 mg/4mL), tambahkan 50 mL air murni ke
polyethylene terephthalate kuning (PET) botol yang berisi 20 mg olmesartan. Kocok
wadah minimal 1 menit dan memungkinkan suspensi untuk tercampur selama 1 menit.
Ulangi 1 menit gemetar dan 1-menit berdiri selama empat kali tambahan. Tambahkan
100 mL Ora-Sweet (R) dan 50 mL Ora-Plus (R) untuk suspensi dan kocok dengan baik
selama minimal 1 menit. Suspensi harus didinginkan pada 2 -8°C (36-46° F) dan dapat
disimpan sampai 4 minggu. Kocok dengan baik sebelum digunakan suspensi masing-
masing dan segera kembalikan ke lemari es. Sediaan yang terdapat di Indonesia Olmetec
dari Pfizer dengan komposisi Olmesartan medoxomil, tablet salut selaput 20 mg x 30 (Rp
268.520,-) dan 40 mg x 30 (Rp 328.615,-). (6,7,8)
2.7 Efek Samping Obat
Susunan saraf. efek sistem saraf samping telah menyertakan pusing (3% vs 1%
dengan plasebo), vertigo (0,5% menjadi 1% dengan plasebo), dan insomnia (0,5%
menjadi 1% dengan plasebo). Asthenia telah dilaporkan dalam pengalaman
pascapemasaran.(6)
Pernapasan. efek samping Pernapasan telah menyertakan batuk (0,9% vs 0,7%
dengan plasebo), bronkitis, rinitis, faringitis, sinusitis, dan infeksi saluran
pernapasan atas.(6)
Gastrointestinal. efek samping gastrointestinal termasuk sakit perut, dispepsia,
gastroenteritis, dan mual telah dilaporkan dalam 0,5% menjadi 1% dari pasien.
Muntah telah dilaporkan pasca pemasaran. Diare juga dilaporkan lebih dari 1%
pasien tetapi pada kejadian yang sama atau lebih besar dari placebo.(6)
Kardiovaskular. efek samping kardiovaskular termasuk takikardia, nyeri dada,
dan edema perifer telah dilaporkan pada 0,5% sampai 1% dari pasien. Setidaknya
5 kasus edema wajah dan setidaknya satu kasus olmesartan-angioedema diinduksi
pada pemakaian olmesartan 7 sampai 10 hari.(6)
Metabolik. efek samping metabolik telah termasuk hiperglikemia dan
hipertrigliseridemia. Hiperkalemia telah dilaporkan dalam pengalaman pasca
pemasaran.(6)
Muskuloskeletal. efek samping otot termasuk arthralgia, arthritis, mialgia, dan
nyeri tulang telah dilaporkan pada 0,5% sampai 1% dari pasien. Rhabdomyolysis
telah dilaporkan selama pengalaman pascapemasaran pada pasien yang menerima
penghambat reseptor angiotensin II.(6)
Kulit. efek samping pada kulit telah menyertakan ruam (0,5% menjadi 1%),
alopecia, pruritus, dan urtikaria.(6)
Genitourinari. efek samping kemih termasuk infeksi saluran kemih telah
dilaporkan di 0,5% sampai 1% dari pasien. Hematuria telah dilaporkan dalam
lebih dari 1% dari pasien tetapi pada kejadian yang sama atau lebih besar dari
placebo.(6)
Hematologi. efek samping hematologi telah mencakup hemoglobin menurun dan
hematokrit.(6)
Hati. efek samping hati jarang termasuk enzim hati dan peningkatan serum
bilirubin.(6)
Ginjal. efek samping ginjal yang berhubungan dengan penghambat ACE telah
memasukkan peningkatan kreatinin serum atau BUN pada pasien dengan stenosis
arteri ginjal. Akut gagal ginjal dan peningkatan kreatinin serum telah dilaporkan
dalam pengalaman pascapemasaran.(6)
Hipersensitivitas. efek samping Hipersensitivitas termasuk kasus yang jarang
dari angioedema telah dilaporkan pada pasien yang menerima olmesartan.(6)
Lainnya.efek samping lainnya termasuk sakit punggung, meningkat
phosphokinase creatine, sakit kepala, mencederai, gejala seperti influenza, dan
telah dilaporkan dalam lebih dari 1% dari pasien tetapi pada kejadian yang sama
atau lebih besar dari plasebo. Kelelahan dan sakit telah dilaporkan pada 0,5%
sampai 1% dari pasien.(1,7)
2.8 Interaksi Obat
Pada orang yang memakai obat-obatan antihipertensi dapat menyebabkan
penurunan yang besar dalam tekanan darah dengan dosis pertama atau setelah setiap
kenaikan dosis, khususnya pada orang yang memakai dosis tinggi obat-obatan diuretik
seperti furosemide. Hal ini dapat menyebabkan pusing, yang biasanya dapat dikurangi
dengan berbaring. obat lain yang dapat menurunkan tekanan darah meliput alpha-blocker
seperti prazosin (juga digunakan untuk mengobati kelenjar prostat membesar); beta-
blocker seperti propanolol; kalsium channel blocker seperti verapamil, nifedipin;
clonidine; diuretik bendroflumethiazide, misalnya furosemid; nitrat, misalnya gliseril
trinitrat; antidepresan; antipsikotik; alprostadil; baclofen; benzodiazepin, misalnya
temazepam.(6)
Mungkin ada risiko peningkatan kalium dalam darah (hiperkalemia) jika salah
satu obat berikut ini diberikan bersama olmesartan, sehingga tidak disarankan untuk
digunakan dalam kombinasi dengan obat ini, diantaranya ACE inhibitor (misalnya
captopril); potassium-sparing diuretic (misalnya spironolactone, triamterene, amiloride);
garam kalium, misalnya potassium citrate; suplemen kalium; kalium-mengandung
pengganti garam (misalnya Lo-Salt); ciclosporin; heparin.(1,6)
Jika obat ini diberikan dengan obat anti-inflamasi non-steroid (NSAIDs, misalnya
ibuprofen, diklofenak, indometasin) mungkin ada peningkatan risiko efek samping pada
ginjal sehingga fungsi ginjal harus dipantau. NSAID juga dapat menurunkan efek
olmesartan. Obat ini dapat meningkatkan lithium pada darah.(6)
2.9 Kontra Indikasi(6,9)
Lansia.
Orang dengan volume cairan atau kadar garam yang rendah dalam tubuh,
misalnya akibat terapi diuretik, diet rendah sodium, diare atau muntah.
Penurunan fungsi hati.
Penurunan fungsi ginjal.
Penyakit ginjal.
Penyempitan pembuluh darah yang memasok darah ke ginjal (stenosis arteri
ginjal).
Penyempitan pembuluh darah di jantung atau otak (aterosklerosis) .
Penyempitan arteri utama yang meninggalkan jantung untuk memasok darah
ke tubuh (stenosis aorta).
Penyempitan salah satu katup di jantung (stenosis katup mitral) .
Penyakit Jantung yang ditandai dengan penebalan dari otot jantung internal
dan penyumbatan di dalam jantung (kardiomiopati obstruktif hipertrofik).
Gagal jantung .
2.10 Perhatian
Olmesartan telah ditetapkan kategori C (trimester pertama) dan D (trimester
kedua dan ketiga) oleh FDA. Obat yang bekerja langsung pada sistem renin-angiotensin
ini dapat menyebabkan morbiditas janin dan neonatal dan kematian bila diberikan selama
kehamilan. Sebuah komite dari Institut Kesehatan Nasional telah merekomendasikan
bahwa obat-obatan ini harus dihindari selama kehamilan. Ketika kehamilan terdeteksi
atau diharapkan, olmesartan harus dihentikan sesegera mungkin. Penggunaan obat-obatan
yang bekerja langsung pada sistem renin-angiotensin selama trimester kedua dan ketiga
kehamilan telah dikaitkan dengan cedera janin dan bayi, termasuk hipotensi, hipoplasia
tengkorak neonatus, anuria, gagal ginjal reversibel atau ireversibel, dan kematian.
Oligohydramnios juga telah dilaporkan, diduga akibat penurunan fungsi ginjal janin;
Oligohydramnios dalam pengaturan ini telah dikaitkan dengan tungkai janin kontraktur,
deformasi kraniofasial, dan pengembangan hipoplasia paru. Prematur, retardasi
pertumbuhan intrauterin, dan paten ductus arteriosus juga telah dilaporkan, meskipun
tidak jelas apakah kejadian itu disebabkan paparan terhadap obat tersebut. Ini efek
samping tidak tampak telah dihasilkan dari paparan obat kontrasepsi yang telah terbatas
pada trimester pertama. Hewan data telah gagal untuk mengungkapkan bukti
teratogenisitas ketika olmesartan diberikan kepada tikus hamil pada dosis oral sampai
dengan 1000 mg / kg / hari dan untuk kelinci hamil pada dosis oral sampai dengan 1 mg /
kg / hari. Namun, penurunan yang signifikan dalam berat fetus, berat anak anjing lahir,
penundaan dalam tahap perkembangan, dan meningkatkan dosis-tergantung dalam
insiden pelebaran pelvis ginjal diamati dalam studi di mana tikus dengan olmesartan pada
dosis lebih besar dari 8 mg / kg / hari.(1,2,6)
Tidak ada data tentang ekskresi olmesartan ke dalam susu manusia. konsentrasi
rendah diekskresikan ke dalam susu menyusui tikus. Karena potensi efek samping yang
serius pada bayi menyusui, pabrikan merekomendasikan bahwa keputusan harus
dilakukan untuk menghentikan menyusui atau menghentikan obat, dengan
mempertimbangkan pentingnya obat untuk ibu.(2,6)
BAB III
KESIMPULAN
ARB telah terbukti dapat ditoleransi dengan baik dan efektif dalam mengobati
hipertensi. Olmesartan medoxomil adalah anggota terbaru dari keluarga ARB.
Olmesartan medoxomil merupakan agen antihipertensi yang efektif, memiliki
bioavailabilitas oral baik, tidak dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 jalur, dan
memiliki afinitas tinggi untuk AT 1 R. Sampai sekarang, tidak banyak efek samping fatal
yang dilaporkan pada penggunaan obat ini. Penggunaan ARB sebagai first line anti-
hipertensi kemungkinan akan meningkat seiring berjalannya waktu.
DAFTAR PUSTAKA
1. Whittaker, Andrew.British Journal of Cardiology.A Review of Olmesartan
Medoxomil -- A New Angiotensin II Receptor Blocker (diakses tanggal 6 Juni
2011).2005.Cardiol J Br. 2005; 12 (2) :125-129. © 2005 Sherborne Gibbs Ltd
2. Olmesartan.http://en.wikipedia.org/wiki/Olmesartan.html. (diakses tanggal 6 Juni
2011).2010
3. Benicar.http://hypertension.emedtv.com/olmesartan/olmesatan.html. (diakses
tanggal 6 Juni 2011). 2010
4. Syarif, Amir.dkk. Farmakologi dan Terapi. Edisi V. 2008.Jakarta: Balai Penerbit
FKUI.
5. Blaney, Greg.Benicar.http://mpkb.org/home/mp/olmesartan. (diakses tanggal 6
Juni 2011). 2010
6. Olmesartan.http://www.drugs.com/mtm/olmesartan.html. (diakses tanggal 6 Juni
2011).2011
7. Olmesartan.http://kidshealth.org/parent/medications/olmesartan.html. (diakses
tanggal 6 Juni 2011).2010
8. MIMS.MIMS edisi Bahasa Indonesia, volume 10. Penerbit PT Bhuana ilmu
popular (kelompok Gramedia).2008.Jakarta.
9. Benicar. http://www.patient.co.uk/medicine/Olmesartan.html. (diakses tanggal 6
Juni 2011). 2009