Effects of Olmesartan and Pioglitazone on A ra þtý ...Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar Etkileri / Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone 2 Giriş Olmesartan,

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

r

A

a

l

þ

a

t

n

ý

i

r

j

m

i

r

a

O

O

h

r

c

i

r

g

a

i

n

e

a

s

l

e

R

1

Elif Çadırcı1, Zekai Halıcı2, Beyzagül Polat1, Irmak Ferah1 1Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ana Bilim Dalı, 2Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı, Atatürk Üniversitesi, Erzurum, Türkiye

Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar Etkileri

Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone

Effects of Olmesartan and Pioglitazone on Carrageenan Induced Inflammatory Paw Edema in Rats

Olmesartan ve Pioglitazonun Sıçanlarda Karrageninle İndüklenen İnflamatuvar Pençe Ödemine Etkileri

DOI: 10.4328/JCAM.574 Received: 05.01.2011 Accepted:18.01.2011 Printed: 01.01.2012 J Clin Anal Med 2012;3(1):72-5 Corresponding Author: Elif Çadırcı, Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ana Bilim Dalı, Atatürk Üniversitesi, Erzurum, Türkiye.T.: +90442 231 52 41 F.: +90442 236 09 62 E-Mail: [email protected]

ÖzetAmaç: Bu çalışmada bir anjiyotensin II reseptör (tip AT1) antagonisti olan

olmesartan ile peroksizom proliferatörünce etkinleştirilen reseptör-gamma

(PPAR-γ) ligandı olan pioglitazonun tek tek ve birlikte uygulanmasının inf-

lamasyonun akut fazına etkileri karragenin inflamasyon modelinde araştırıl-

dı ve standart antiinflamatuvar ajan olarak indometazinle karşılaştırıldı. Ge-

reç ve Yöntem: 5 gruba ayrılan sıçanlara sırası ile olmesartan (10 mg/kg), pi-

oglitazon (30 mg/kg), olmesartan (10 mg/kg) +pioglitazon (30 mg/kg), indo-

metazin (25 mg/kg) veya distile su (kontrol grubu) uygulandı. Daha sonra sı-

çanların pençelerine karragenin enjekte edilerek, oluşan hacim artışı pletis-

mometre ile her saat başı 5 kez ölçüldü. Bulgular: Elde edilen sonuçlar olme-

sartan ve pioglitazonın tek başlarına verildiklerinde anlamlı antiinflamatuvar

etki oluşturamadıklarını ancak iki ilacın birlikte verilmesinin standart antiinf-

lamatuvar ilaç olan indometazinle benzer etkinlik gösterdiğini ortaya koydu.

Sonuç: İki ilacın birlikte uygulanmasının güçlü antiinflamatuvar etki göster-

mesinin nedeni PPAR-γ reseptörlerinin aktivasyonu ve AT1 reseptörlerinin in-

hibisyonunun eşzamanlı olarak gerçekleşmesi ve buna bağlı olarak inflamatu-

var mediyatörlerin güçlü inhibisyonu olabilir. Ancak bu etkinin mekanizması-

nın aydınlatılması ve ilaçların birlikte kullanımının diğer inflamatuvar hasta-

lıklarda yararlı olup olamayacağının belirlenmesi için daha detaylı çalışmala-

rın yapılması gerekmektedir.

Anahtar KelimelerOlmesartan; Pioglitazon; Karragenin; İnflamasyon; Sıçan

Abstract

Aim: This study investigated effects single and combined administrations

of olmesartan, an angiotensin II receptor type I (AT1) antagonist, and pio-

glitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) ligand; on

acute phase of inflammation in carrageenan induced inflammation model.

Results were compared with that of indomethacine as standard anti-inflam-

matory agent. Material and Method: 5 rat groups received olmesartan (10

mg/kg), pioglitazone (30 mg/kg), olmesartan (10 mg/kg) +pioglitazone (30

mg/kg), indomethacine (25 mg/kg) or distilled water (control group) respec-

tively. 1 hour after drug administration carrageenan was injected to hind-

paws of rats and the increase of paw volume was measured five times at

one-hour intervals. Result: Results were showed that olmesartan and piogli-

tazone could not exert significant anti-inflammatory effect in single applica-

tions while they exerted similar efficacy to standard anti-inflammatory drug;

indomethacine. Discussion: The reason why combined administration of two

drugs has potent anti-inflammatory effects may be the simultaneous occur-

rence of PPAR-γ receptor activation and AT1 receptor inhibition resulting

in a more potent inhibition of inflammatory mediators. However more de-

tailed studies are required to clarify this effect’s mechanism and determine

whether this combination will be beneficial in other inflammatory diseases.

Keywords

Olmesartan; Pioglitazone; Carrageenan; Inflammation; Rat

| Journal of Clinical and Analytical Medicine72


Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar Etkileri / Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone

2

GirişOlmesartan, kuvvetli, oral yoldan etkili, seçici bir anjiyotensin II reseptör tip 1 (AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II’nin kaynağı veya sentez yolundan bağımsız olarak AT1’in aracılık yaptığı bütün anjiyotensin II etkilerini bloke ettiği düşünülmektedir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron (RAS) sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve AT1 reseptörleri yoluyla hip-ertansiyon patofizyolojisinde anlamlı bir rol oynamaktadır [1, 2]. RAS renal, kardiyovasküler, inflamatuvar ve adrenal fonksi-yonlara etki eden önemli bir sistemdir. Bu sistemi enzim ve re-septör düzeyinde bloke eden ilaçlar, hipertansiyonun yanı sıra; akut myokard infarktüsü ve sekonder proflaksisinde, konjestif kalp yetmezliğinde ve diyabetik nefropati-proteinüri tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır [1].Anjiotensin II’nin etkilerine aracılık eden AT1 reseptörlerinin aktivasyonu; tirozin kinazın indüklediği protein fosforilasyonu, araşidonik asit metabolit üretimi, reaktif oksidan ürün akti-vitelerinde değişme ve intrasellüler Ca+2 konsantrasyonunda artış yapmaktadır [3]. İnflamatuvar reaksiyonlarda da araşidonik asit metabolitlerinin, toksik oksijen radikallerinin, nötrofil agre-gasyon adhezyon ve kemotaksinin, oksidatif fosforilasyonun kenetsizlenmesinin, metalloproteaz, fosfodiesteraz tip IV en-zimlerinin, histamin ve sitokinler gibi inflamasyon mediyatörleri-nin ve intrasellüler Ca+2 girişinin rol aldığı bilinmektedir [4-9]. Ayrıca olmesartanın ve diğer AT1 reseptör blokerlerinin kullanım endikasyonlarından olan diyabetik nefropati de inflamatuvar reaksiyonlarla ortaya çıkan patolojik bir süreçtir ve interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekrozis faktor alfa (TNF-α) gibi inflamatuvar sitokinlerin artışı ile karakterizedir [10]. Bu bilgiler olmesartanın hayvanlarda oluşturulacak akut inflamasyon modelinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Peroksizom proliferatörünce etkinleştirilen reseptörler (Peroxi-some proliferator-activated receptors: PPAR-α ve PPAR-γ) hem glukoz hem lipid metabolizmasını düzenleyen nükleer transkripsi-yon faktörleridir [11-13]. Aynı zamanda PPAR’nin inflamasyon gibi diğer biyolojik süreçlere de katkıda bulunduğu gösterilmiştir [14-17]. Bu etkilerini sitokinler ve kemokinler gibi proinflamatu-var mediyatörlerin salınımını azaltarak ortaya koyarlar [18, 19]. Pioglitazon gibi PPAR-γ ligandı olan tiyazolidindionlar, klinikte antidiyabetik ilaç olarak kullanılmalarının yanı sıra ateroskle-rozda, insülin direncinde ve ayrıca inflamatuvar cevabın düzen-lenmesinde ilgi çekici hedefler olmuşlardır [19] ve sonuçta piog-litazonun antiinflamatuvar etkilerine dair az da olsa çalışmalar yapılmıştır [20-22]. Ayrıca, pioglitazon da olmesartan gibi di-yabetik nefropatinin tedavisinde kullanılmakta ve bu etkisine antiinflamatuvar özellikleri aracılık etmektedir [23]. Bu bilgiler pioglitazon ve olmesartanın kombine uygulanmasının güçlü an-tiinflamatuvar etki oluşturabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle çalışmamızın amacı pioglitazon ve olmesartanın tek tek ve birlikte uygulanmasının inflamasyonun akut fazına etkile-rini karragenin inflamasyon modelinde araştırmak ve muhtemel etkilerini standart antiinflamatuvar ajan olarak indometazinle karşılaştırmaktır.

Gereç ve YöntemDeney hayvanıÇalışmada, ağırlıkları 180–200 gram arasında değişen toplam 30 adet albino Wistar türü erkek sıçan kullanıldı. Kullanılan sıçanlar Atatürk Üniversitesi Tıbbi ve Deneysel Uygulama ve Araştırma Merkezi’nden temin edildi. Hayvanlar deney öncesi gruplar halinde laboratuvarda normal oda sıcaklığında (22ºC) barındırıldı ve beslendi. Hayvan deneyleri, Atatürk Üniversitesi

Yerel Etik Kurulu kararlarına uygun olarak gerçekleştirildi.

KimyasallarÇalışmamızda kullanılan karragenin Sigma (St. Louis, U.S.A.), tiyopental sodyum Abbott (Camopoverde di Aprilia, LT, İtalya), indometazin-Deva (Türkiye), olmesartan-Pfizer (Türkiye) ve pio-glitazon Zentiva (Türkiye)’den temin edildi.

Sıçanlarda Karrageninle Oluşturulan İnflamasyon ModeliBu çalışmada, anjiyotensin reseptör blokeri olan olmesartan ile insüline duyarlaştırıcı ajan olan PPAR-γ ligandı pioglitazonun antiinflamatuvar etkisi 30 adet sıçanda karrageninle oluşturulan inflamasyonlu pençe ödeminde araştırıldı [24]. Deney öncesi hayvanlar her grupta 6 hayvan olacak şekilde 5 gruba ayrıldı. İlk 2 sıçan grubuna sırası ile olmesartan (10 mg/kg) ve piog litazon (30 mg/kg) oral yoldan sonda ile verildi. 3. gruba ise olmesartanın aynı dozu 30 mg/kg dozda pioglitazonla beraber uygulandı. Uygulanan bu ilaçların antiinflamatuvar etki gücünü karşılaştırmak için sıçanların bir başka grubuna (4. grup) indo-metazin 25 mg/kg dozda oral yoldan verildi. Kontrol grubuna ise aynı hacimde çözücü olarak distile su verildi. İlaçlar verildikten bir saat sonra bütün sıçanların ayak pençesine 0,1 ml % 1’lik karragenin enjekte edildi. Karragenin enjekte edilmeden önce hayvanların ayak hacimleri diz eklemine kadar pletismometre ile ölçüldü. Karrageninin oluşturduğu inflamasyonlu pençe hacim artışı (pençe ödemi), her saat başı beş kez ölçüldü. İlaçların an-tiinflamatuvar etkileri kontrol grubundan elde edilen sonuçlarla karşılaştırılarak tespit edildi.

BulgularSıçanlarda Karrageninle Oluşturulan İnflamasyon Modeli Tablo 1 ve 2 de görüldüğü gibi, tek başına olmesartan veya pio-glitazon uygulanması pençe hacmi artışında anlamlı bir azalma oluşturmadı. Ancak olmesartan ile pioglitazon birlikte verildiğinde sıçanlarda karrageninle indüklenen pençe hacmi artışında anlamlı bir azalma görüldü (Şekil 1). Şöyle ki olmesartan ve piog litazonun birlikte uygulanması sıçan pençelerinde oluşan infla-masyonu 1, 2, 3, 4 ve 5. saatlerde kontrol grubuna göre sırasıyla %50, %43, %42, %56 ve %38 oranında azalttı. İndometazin için aynı saatlerde ölçülen antiinflamatuvar etki sırasıyla %40, %47, %45, %61 ve %52 olarak bulundu. Bu sonuçlar da olmesartan ile pioglitazonun birlikte uygulanmasının indometazinle benzer bir antiiflamatuvar etkiye sahip olduğunu gösterdi.

Tablo 1. Olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg) ve indometazin (25 mg/kg) verilen sıçan gruplarında karrageninle indüklenen pençe hacmi artışı.

İlaçlar N Pençe hacmi artışı (ml) 1. saat 2. saat 3. saat 4. saat 5. saatOLM 6 0,21±0,02 0,31±0,04 0,43±0,07 0,36±0,07 0,32±0,09PİO 6 0,26±0,07 0,35±0,07 0,44±0,05 0,43±0,07 0,40±0,12OLM+PİO 6 0,10±0,04* 0,17±0,03* 0,22±0,02* 0,18±0,05* 0,18±0,05*IND 6 0,12±0,05* 0,16±0,04* 0,21±0,06* 0,16±0,05* 0,14±0,06*KONT 6 0,20±0,08 0,30±0,09 0,38±0,11 0,41±0,10 0,29±0,10OLM: Olmesartan, PİO: Pioglitazon, IND: İndometazin, KONT: Kontrol, N: Hayvan Sayısı, * pençe hacmi artışında kontrole göre p<0.05 oranında anlamlı azalma mevcut.

Tablo 2. Olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg) ve indometazinin (25 mg/kg) karragen-inle indüklenen pençe ödemindeki antiinflammatuvar etkileri.

İlaçlar N Antiinflamatuvar etki (%) 1. saat 2. saat 3. saat 4. saat 5. saatOLM 6 - - - 12 -PİO 6 - - - - -OLM+PİO 6 50 43 42 56 38IND 6 40 47 45 61 52KONT 6 - - - OLM: Olmesartan, PİO: Pioglitazon, IND: İndometazin, KONT: Kontrol, N: Hayvan Sayısı.

Journal of Clinical and Analytical Medicine | 73




3

TartışmaÇalışmamızda, olmesartan ve pioglitazonun tek tek ve birlikte uygulanmasının inflamasyonun akut fazına etkisi sıçanlarda kar-ragenin inflamasyon modelinde araştırıldı. Ayrıca ilaçların anti-inflamatuvar etkisi, nonsteroidal antiinflammatuvar bir ilaç olan indometazinle karşılaştırıldı. Bilindiği gibi olmesartan anjiyotensin II reseptör tip 1 (AT1) an-tagonistidir ve hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Diğer anti-hipertansif ilaçlardan ayrı olarak AT1 blokerleri koroner damar hastalığı ve özellikle diyabetik nefropatiyi azaltmada yararlıdır [1]. Anjiyotensin II güçlü bir sitoplazmik transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa B (NFκB)’yi aktive eder. NFκB, TNF-α, monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) ve IL-6 gibi inflamatuvar mediatörlerin salınımını düzenler. EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atheroscle-rosis), çalışmasında olmesartanın C-aktif proteinlerin, TNF-α’nın, IL-6’nın ve MCP-1’in serum seviyelerini anlamlı bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, olmesartanın muhtemel antiaterosklerotik etkilerine antiinflamatuvar etkilerinin aracılık ettiği düşünülmektedir [25]. Ayrıca olmesartanın bir diğer kullanım endikasyonu olan diyabetik nefropati etiyopatogene-zinde de inflamatuvar reaksiyonların rolü gösterilmiştir [10]. Mi-zuno ve arkadaşları [2006] tarafından diyabetik sıçanlar üzeri-nde gerçekleştirilen bir çalışmada, olmesartanın diyabete bağlı oluşan renal hasarı önlediği görülmüştür. Bu çalışmada diyabetik sıçan böbreğinde artmış olan makrofaj infiltrasyonu ve MCP-1 ekspersyonu olmesartan uygulamasıyla azalmıştır. Bu sonuçlar ışığında, olmesartanın diyabetik nefropati tedavisindeki yararlı etkilerinin kısmen de olsa inflamatuvar cevabı azaltmasına bağlı olduğu düşünülmüştür [26]. Benzer şekilde başka bir AT1 rese-ptör blokörü olan losartan, sıçanlarda karrageninle indüklenen pençe ödeminde diklofenaktan daha güçlü bir antiinflamatuvar etki göstermiştir [27]. Bizim çalışmamızda da olmesartan ve pioglitazonun etkilerini araştırmak için karragenin inflamasyon modeli kullanılmıştır. Karragenin inflamasyon modeli, ilaçların antiinflamatuvar etkilerini incelemek amacıyla geliştirilmiş akut bir modeldir [24]. Karragenin inflamasyonu iki fazdan oluşur: bun-lar 1. saate kadar olan erken faz ve birinci saatten sonra ortaya çıkan geç faz olarak adlandırılır. Erken fazın histamin, serotonin ve bradikinin salınımına bağlı olduğu, geç fazın ise prostaglan-din (PG) oluşumuna bağlı olarak geliştiği belirtilmektedir [24, 28, 29]. Çalışmamızda, indometazin ve olmesartan+pioglitazonun

birlikte uygulaması inflamasyonun 4. saatinde en yüksek anti-inflamatuvar aktiviteyi göstermişlerdir. Yani bu ilaçların etkile-rini geç faz mediyatörlerinden olan araşidonik asit metobolitleri (PGler) üzerinden gerçekleştirmeleri muhtemeldir. Anjiotensin II’nin etkilerine aracılık eden AT1 reseptörlerinin aktivasyonu inflamatuvar reaksiyonlardaki gibi araşidonik asit metabo-lit üretiminde artış yapmaktadır [3]. AT1 reseptörlerinin olm-esartanla bloke edilmesi bu metabolitleri azaltarak antiinfla-matuvar etki gösterebilir. Ancak çalışmamızda olmesartan tek başına verildiğinde anlamlı antiinflamatuvar etki göstermezken (4. saatte %12), bir PPAR ligandı olan pioglitazon ile birlikte verildiğinde (4. saatte %56) indometazin (4. saatte % 61) kadar güçlü bir antiinflamatuvar etki ortaya koymuştur.Pioglitazon gibi PPAR-γ ligandı olan tiyazolidindionlar klinikte antidiyabetik ilaç olarak kullanılmalarının yanı sıra ateroskle-rozda, insülin direncinde ve ayrıca inflamatuvar cevabın düzen-lenmesinde ilgi çekici hedefler olmuşlardır [19]. Cuzzocrea ve arkadaşları [2004] bir başka PPAR-γ ligandı olan rosiglitazonun karrageninle indüklenen inflamasyon modelinde antiinflamatu-var etki gösterdiğini bulmuşlardır [30]. Piaglitazon ise deney-sel artrit modellerinde [31], inflamatuvar barsak sendromunda [32], miyokarditde [33], otoimmun ensefalomyelitte [34] ve ateroskleroz da [35] etkili bulunmuştur. Fröde ve arkadaşları [2009] tarafından yapılan bir çalışmada, pioglitazonun kar-rageninle indüklenen plörezi modelinde etkili olduğu, bu model-de hem nötrofillerin hem de mononükleer faktörlerin miktarını azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada elde edilen yararlı etkilerin TNF-α ve IL-1β seviyelerinin azalmasına bağlı olabileceği ve bu azalmaya PPAR-γ aktivasyonun aracılık ettiği öne sürülmüştür [36]. Ayrıca, pioglitazon da olmesartan gibi diyabetik nefro-patinin tedavisinde kullanılmakta ve bu etkisine antiinflama-tuvar özellikleri aracılık etmektedir [23]. Ko ve arkadaşları [2008] tarafından yapılan çalışmada, pioglitazonun çeşitli in-flamatuvar ve profibrotik genleri baskılayarak etki oluşturduğu bildirilmiştir [23]. Bu bilgiler pioglitazon ve olmesartanın birlikte uygulanmasının oluşturduğu antiinflamatuvar etkinin (4. saatte %56) tek başına olmesartan uygulamasından (4. saatte %12) daha güçlü olmasını desteklemektedir.Sonuç olarak, bu çalışmada olmesartan veya pioglita-zon uygulamasının tek başına anlamlı antiinflamatuvar etki oluşturmadığı ancak iki ilacın birlikte uygulanmasının in-dometazinle benzer antiinflamatuvar etki ortaya koyduğu gösterilmiştir. İki ilacın birlikte uygulanmasının daha etkili olmasının nedeni PPAR-γ reseptörlerinin aktivasyonu ve AT1 reseptörlerinin inhibisyonunun eşzamanlı olarak gerçekleşmesi ve buna bağlı olarak inflamatuvar mediyatörlerin güçlü inhibi-syonu olabilir. Ancak, bu etkinin mekanizmasının aydınlatılması ve ilaçların birlikte kullanımının diğer inflamatuvar hastalıklarda yararlı olup olamayacağının belirlenmesi için daha detaylı çalışmaların yapılması gerektiğini önermekteyiz.

Kaynaklar1. Kayaalp SO. Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar: Rasyonel Tedavi Yönünden tıbbi Farmakoloji, Ankara: Hacettepe-Taş, 2002.2. Çelebier M. Olmesartan medoksomil içeren farmasötik preparatların kapiler elektroforez yöntemi ile analizleri. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitisü Analitik Kimya Programı, Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 20073. Berry C, Touyz R, Dominiczak AF, et al. Angiotensin receptors: signaling, vascular pathophysiology, and interactions with ceramide. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;281:2337-2365.4. Kullich WC, Niksic F, Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and ma-trix degradation in osteoarthritis: A pilot clinical study. Int J Clin Pract. 2002:24-9.5. Dallegri F, Bertolotto M, Ottonello L. A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. Expert Opin Pharmaco. 2005;6:777-85. 8.6. Bevilacqua M, Vago T, Baldi G, Renesto E, Dallegri F, Norbiato G. Nimesulide Decreases Superoxide Production by Inhibiting Phosphodiesterase Type-Iv. Eur J Pharm-Molec Ph. 1994;268:415-23.

Şekil 1. Olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg) ve indometazin (25 mg/kg) verilen sıçan gruplarının pençe hacminin karragenin enjeksiyonundan sonra saatlere göre değişimi. OLM: Olmesartan, PİO: Pioglitazon, IND: İndometazin, KONT: Kontrol

| Journal of Clinical and Analytical Medicine74




4

7. Tool ATJ, Verhoeven AJ. Inhibition of the Production of Platelet-Activating-Factor and of Leukotriene B-4 in Activated Neutrophils by Nimesulide Due to an Elevation of Intracellular Cyclic Adenosine-Monophosphate. Arzneimittel-Forsch. 1995;45-2:1110-4.8. Le Filliatre G, Sayah S, Latournerie V, Renaud JF, Finet M, Hanf R. Cyclo-oxygen-ase and lipoxygenase pathways in mast cell dependent-neurogenic inflammation induced by electrical stimulation of the rat saphenous nerve. Brit J Pharmacol. 2001;132:1581-9.9. Abdollahi M, Nikfar S, Abdoli N. Potentiation by nitric oxide synthase ihibitor and calcium channel blocker of aspartame-induced antinociception in the Mouse formalin test. Fundam G clin parmacol 2001:15; 117-123.10. Goldberg RB. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its com-plications. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3171-82.11. Bishop-Bailey D, Warner TD. PPARγ ligands induce prostaglandin production in vascular smooth muscle cells: indomethacin acts as a peroxisome proliferatorac-tivated receptor-γ antagonist. FASEB J 2003;1:1–15.12. Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferators activated receptors and inflammation: from basic science to clinical applications. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:S41–5.13. Buckingham RE. Thiazolidinediones: pleiotropic drugs with potent anti-inflam-matory properties for tissue protection. Hepatol Res 2005;33:167–70.14. Li AC, Glass CK. PPAR- and LXR-dependent pathways controlling lipid metabo-lism and the development of atherosclerosis. J Lipid Res 2004;45:2161–73.15. Lehrke M, Lazar AM. The many faces of PPAR. Cell 2005;123:993–9.16. Belvisi MG, Hele DJ, Birrel MA. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists as therapy for chronic airway inflammation. Eur J Pharmacol 2006;533:101–9.17. Széles L, Töröcsik D, Nagy L. PPARγ in immunity and inflammation: cell types and diseases. Biochim Biophys Acta 2007;1771:1014–30.18. Kaplan JM, Cook JA, Hake PW, O’Connor M, Burroughs TJ, Zingarelli B. 15-de-oxy-D12, 14-prostaglandin J2 (15D-PGJ2), a peroxisome proliferator activated receptor gamma ligand, reduces tissue leukosequestration and mortality in endo-toxic shock. Shock 2005;24:59–65.19. Moraes LA, Piqueras L, Bishop-Bailey D. Peroxisome proliferator-activated re-ceptors and inflammation. Pharmacol Ther 2006;110:371–85.20. Zingarrelli B, Cook JA. Peroxisome proliferators-activated receptor-γ is a new therapeutic target in sepsis and inflammation. Shock 2005;23:393–9.21. Youssef J, Badr M. Role of peroxisome proliferators-activated receptors in in-flammation control. J Biomed Biotechnol 2004;3:156–66.22. Giaginis C, Giagini A, Theocharis S. Peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ) ligands as potential therapeutic agents treat arthritis. Phar-macol Res 2009;60:160–9.23. Ko GJ, Kang YS, Han SY, Lee MH, Song HK, Han KH, Kim HK, Han JY, Cha DR. Pioglitazone attenuates diabetic nephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabetic rats. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:2750-60.24. Winter CA, Risley EA, Nuss GW. Carrageenan induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs. Proc Soc Exp Biol Med 1962;111:544-52.25. Takai S, Miyazaki M. Effect of olmesartan medoxomil on atherosclerosis: clini-cal implications of the emerging evidence. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:363-6.26. Mizuno M, Sada T, Kato M, Fukushima Y, Terashima H, Koike H. The effect of angiotensin II receptor blockade on an end-stage renal failure model of type 2 diabetes. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;48:135-42.27. Işıkdemir F, Banoğlu ZN. Sıçanlarda karragenin ile oluşturulan akut enflama-syon modelinde anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve angiotensin reseptör blokörlerinin (ARB) etkisi. Türk Farmakoloji Derneği, 20. Ulusal Farmak-oloji Kongresi Özet Kitabı. 2009. Sayfa 185.28. O’Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol 2004; 19: 397-403.29. Gupta M, Mazumdar UK, Sivakumar T, et al. Evaluation of antiinflammatory activity of chloroform extract of bryonialaciniosa in experimental animal models. Biol Pharm Bull 2003;26:1342-1344.30. Cuzzocrea S, Pisano B, Dugo L, Ianaro A, Maffia P, Patel NS, et al. Rosiglitazone, a ligand of the peroxisome proliferator-activated receptor-γ, reduces acute in-flammation. Eur J Pharmacol 2004;483:79–93.31. Koufany M, Moulin D, Bianchi A, Muresan M, Sebillaud S, Netter P, et al. An-tiinflammatory effect of antidiabetic thiazolidinediones prevents bone resorption rather than cartilage changes in experimental polyarthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:1–16.32. Lytle CP, Tod TJBS, Vo KT, Lee JWBS, Atkinson RDMD, Straus DSP. The peroxi-some proliferator-activated receptor g ligand Rosiglitazone delays the onset of inflammatory bowel disease in mice with interleukin 10 deficiency. Inflamm Bowel Dis 2005;11:231–43.33. Yuan Z, Liu Y, Zhang J, Kishimoto C, Wang Y, Ma A, et al. Cardioprotective ef-fects of peroxisome proliferator activated receptor g activators on acute myocar-ditis: antiinflammatory actions associated with nuclear factor-кB blockade. Heart 2005;91:1203–8.34. Diab A, Hussain RZ, Lovett-Racke AE, Chavis JA, Drew PD, Racke MK. Ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and the retinoid X receptor exert additive anti-inflammatory effects on experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2004;148:116–26.

35. Hernandez-Trujillo Y, Rodriguez-Esparragon F, Macias-Reyes A, Caballero-Hidalgo A, Rodriguez-Perez JC. Rosiglitazone but not losartan preventsNrf-2 de-pendent CD36 gene expression up-regulation in an in vivo atherosclerosismodel. Cardiovasc Diabetol 2008;7:1–15.36. Fröde TS, Buss Zda S, dos Reis GO, Medeiros YS. Evidence of anti-inflamma-tory effects of pioglitazone in the murine pleurisy model induced by carrageenan. Int Immunopharmacol. 2009;9:1394-400.

Journal of Clinical and Analytical Medicine | 75


Documents

Effects of Olmesartan and Pioglitazone on A ra þtý ...Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar Etkileri / Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone 2 Giriş Olmesartan,