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Orphan Drugs: Preisregulierung & Nutzenbewertung 10. IGES Innovationskongress: „Seltene Helden“ am 17.10.2013 Dr. Markus Frick
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Orphan Drugs: Anreiz, Therapien für seltene Erkrankungen zu entwickeln
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des EU-Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden
www.wikipedia.de; Zugriff 15.10.2013
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Gesetze zur Förderung der Entwicklung von AM für seltene Krankheiten
1983
USA
2000
EU
1991
Singapur
1998
Australien
1993
Japan
USA: Orphan Drug Act Japan: Orphan
Drug Regulation
Singapur: Orphan Drugs Exemption to the Medicines Act
Australien: Orphan Drug Policy
EU: EG-Verordnung 141/2000 zu Arzneimitteln gegen seltene Leiden
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Wer entwickelt Orphan Drugs und bringt sie zur Zulassung?
0
7
566
235
67
Quelle: vfa-Recherche, August 2013; Sonstige: akademische Einrichtungen, Einzelpersonen o.a. KMU gemäß Register der EMA (http://fmapps.emea.europa.eu/SME/reg_companies.php)
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Orphanet Berichtsreihe 2013 www.orpha.net; access 10.10.2013
45,8%
20,6%
13,1%
7,5%
6,5%
6,5%
Onkologie
Stoffwechsel
Sonstige
Quelle: vfa, Stand September 2013; * einschl. 31 Wirkstoffe, deren Orphan-Status erloschen ist
101 Wirkstoffe* gegen 107 Erkrankungen
Seltene Erkrankungen und Orphan Drugs: Heterogene Erkrankungen & Charakteristika
5000-8000 rare diseases [EU 2009] Schätzungen bis 17.000
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Alle AM-Typen sollten ihre F&E-Kosten decken
„Volkskrankheit“
F&E-Kosten
Onkologie
Orphan Drug
Anzahl Patiente
n
Dauer der AM-Gabe
Beispiel Diabetes: Insulin 830 Mio. DDD in 2012
Beispiel Mucopolysaccharidose: Laronidase & Algulkosidase 9000 DDD
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Orphan Drugs: Nur geringer Anteil der GKV-Arzneimittelkosten
Anteil am GKV-AM-Budget: 2,6 %
Anteil: 1,8 %
Anteil: 1 %
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Orphan Drugs: Ein politisches Thema
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Orphans: Eine Reihe von Mythen
Der Status als Orphan sei privilegiert, ihr Zusatznutzen sei lediglich
eine gesetzliche „Nutzenfiktion“
Orphan Drugs hätten große ökonomische Bedeutung
Firmen wären versucht, den Orphan-Status durch „Slicing“ häufiger
Erkrankungen zu erreichen. Auch daraus leite sich eine enge
Verknüpfung der Themen Orphan Drugs und individualisierter
Medizin ab
Der Orphan-Status könne genutzt werden, um das AMNOG zu
umgehen
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Der Orphan-Status erfordert einen nachgewiesenen Zusatznutzen
Seltene Erkrankung: Prävalenz 5/10.000 (ggfls. mehr)
UND
Schwere Erkrankung: lebensbedrohend oder chronische Invalidität
UND
Zusatznutzen:
Nutzen bei bislang fehlender zufriedenstellender Behandlungsoption oder
„Erheblicher“ Nutzen gegenüber bestehender Behandlungsoption
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des EU-Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden
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EMA/COMP/15893/2009
< 5/10.000 < 5/10.000
Krankheit A
Krankheit B
Teilkrank- heit B
> 5/10.000
Orphan-Status ausgeschlossen!
Orphan-Status möglich
Orphan-Status entsteht nicht durch Slicing
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Sonderfall: Orphan-Status für mehrere SE
< 5/10.000
Krankheit A
Getrennte seltene Krankheiten: Doppelter Orphanstatus möglich
Krankheit B
Orphan-Drugs-Status bei zwei Erkrankungen Brentuximab vedotin
• HD(56.000)
• NHL anapl. großzell.(10.100)
Dasatinib
• ALL (36.500)
• CML (45.000)
Ponatinib
• ALL (50.000)
• CML (40.000)
Sorafenib
• Leberzellkrebs (51.000)
• Nierenzellkrebs (201.000)
Trabectedin
• Eierstockkrebs (121.000)
• Weichteilsarkom (121.000
Zugelassene Orphan Drugs in der EU
Orphan-Drug-Status bei einer Erkrankung n = 63
Stand 10.10.2013
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Orphan Drugs & Individualisierte Medizin: Zwei Paar Schuhe
n = 69 n = 34
n = 9
Individualisierte AM Orphan Drugs
Bosutinib
Brentuximab vedotin
Dasatinib
Everolimus
Mercaptopurin Nilotinib Ponatinib Ivacaftor Lomitapid
Onkologika Nicht-Onkologika
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Erstattung Innovativer Arzneimittel: AMNOG
Dossier
Beschluss
ZN = Zusatznutzen FB = Festbetrag = Gemeinsamer Bundesausschuss = GKV-Spitzenverband
Verhandlung
Schieds- stelle
& Unternehmen
Verhandlung
& Unternehmen
Ausbietung 6 Mon. 12 Mon.
Nein
Ja
Schieds- stelle
optional
Festbetrag
Zusatznutzen ?
Nein
Ja Festbetrag möglich ?
Erstattungs- betrag
Mengenbegr. (z.B. Quoten)
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Erstattung von Orphan Drugs: AMNOG
Dossier
Beschluss
ZN = Zusatznutzen FB = Festbetrag = Gemeinsamer Bundesausschuss = GKV-Spitzenverband
Verhandlung
Schieds-
stelle
& Unternehmen
Verhandlung
& Unternehmen
Ausbietung 6 Mon. 12 Mon.
Nein
Ja
Schieds- stelle
optional
Festbetrag
Zusatznutzen ?
Nein
Ja Festbetrag
möglich ?
Erstattungs- betrag
Mengenbegr. (z.B. Quoten)
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Gleich beim ersten Fall wollte das IQWiG einem OD den Zusatznutzen absprechen
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Orphan Drugs: Keine „Umgehung“ des AMNOG
Alle Orphan Drugs müssen bereits heute durchs AMNOG:
Dossier G-BA Erheblicher Zusatznutzen Beträchtlicher Zusatznutzen Geringer Zusatznutzen Nicht quantifizierbarer ZN Kein Zusatznutzen
Geringerer Zusatznutzen
GKV-SV und pU
Nutzenbewertung Verhandlung
Für Orphan Drugs ausgeschlossen, da ZN durch Zulassung belegt*
Erstattungs- betrag
Ausnahmeregelung: Ab einem GKV-Umsatz von 50 Mio.€/12 Monate erfolgt eine Neubewertung des Zusatznutzens durch den G-BA.
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ZN: Nicht qualifizieren aber quantifizieren?
Für Arzneimittel, (…) für seltene Leiden zugelassen sind, gilt der medizinische
Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt;
Nachweise nach Satz 3 Nummer 2 und 3 müssen nicht vorgelegt werden.
1. zugelassene Anwendungsgebiete,
2. medizinischer Nutzen,
3. medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie,
4. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer ZN besteht,
5. Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung,
6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung.
§ 35a SGB V
Der medizinische Zusatznutzen nach § 35a Absatz 1 Satz 3 Nummer 2 und 3 SGB V
gilt durch die Zulassung als belegt; Nachweise gemäß § 5 Absatz 1 bis 6 müssen nicht
vorgelegt werden. § 5 Absatz 7 bleibt hiervon unberührt; das Ausmaß des
Zusatznutzens ist für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein
therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, nachzuweisen.
VerfO Kap 5 § 12
?
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10%
50%
40%
0%
Zusatznutzen-Kategorien:10 Subgruppen
14%
57%
29%
Zusatznutzen-Kategorien:7 Wirkstoffe
100%
0%
Zusatznutzen ja/nein:7 Wirkstoffe
Bewertungsergebnisse Orphan Drugs (n=15)
Stand 04.10.2013 Erheblicher ZN Beträchtlicher ZN Geringer ZN Nicht quantifizierbar ZN nicht belegt
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10%
50%
40%
0%
Zusatznutzen-Kategorien:10 Subgruppen
14%
57%
29%
Zusatznutzen-Kategorien:7 Wirkstoffe
100%
0%
Zusatznutzen ja/nein:7 Wirkstoffe
10%
20%
4%66%
Zusatznutzen-Kategorien:92 Subgruppen
19%
32%
4%
45%
Zusatznutzen-Kategorien:47 Wirkstoffe
55%45%
Zusatznutzen ja/nein:47 Wirkstoffe
Bewertungsergebnisse Orphan Drugs (n=15)
Non-Orphans
Stand 04.10.2013
Erheblicher ZN Beträchtlicher ZN Geringer ZN Nicht quantifizierbar ZN nicht belegt
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Subgruppenbildung bei IQWiG und G-BA
0
2
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Anzahl
Subgruppen nach: IQWiG** G-BA-Beschluss in chronologischer Reihenfolge
* OHNE Pitavastatin, Azilsartan ** OHNE Bromfenac, Regadenoson, Pasireotid, Tafamidis, Tegafur/Gimeracil/Oteracil, Ivacaftor, Ruxolitinib, Decitabin, Brentuximab vedotin, Linagliptin (mit Insulin)
Alter 12 J Alter > 12J
NHL anapl. HD refr. CD30+ nach ASZT ASZT nicht möglich
Stand 15.10.2013, 54* Wirkstoffe
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Aussageklassierung & Konditionale Beschlüsse
Non-Orphans unbefristet
Orphan Drugs unbefristet
befristet (nur Non-Orphans)
40 (61%)
14 (26%)
7 (13 %)
1416
11
61
0
10
20
30
40
50
60
70
Beleg Hinweis Anhaltspunkt kein Zusatznutzen
[n]
Beleg Hinweis Anhaltspunkt Kein Beleg
Aussagesicherheit
60 %
14 % 16 %
11 %
G-BA: Klassierung der Aussagesicherheit G-BA: Befristung unter Auflagen
Orphans
Subgruppen
Stand 15.10.2013
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Zulassungen für Medikamente1 gegen seltene Krankheiten in der EU: Seit 2009 kein Anstieg
Seltene Krankheiten betreffen nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen in der EU
Ab 2000 europäische Orphan-Drug-Verordnung in Kraft
Stand: September 2013; Anmerkung: Diagramm umfasst auch Medikamente, die inzwischen keinen Orphan Drug-Status mehr haben oder vom Markt genommen worden sind 1 einige dieser Medikamente sind für die Therapie mehrerer seltener Krankheiten zugelassen 2 Prognose 2013
0
3
1 1 1
3
4
5
7
4
9
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5 5
10
6
0
3
6
9
12
15
22
8
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Anteil der Orphan Drugs im AMNOG: Kein Anstieg erkennbar
Abgeschlossene Verfahren (n = 54)
Alle Verfahren (n = 76)
Nicht-Orphan-AM 87 %
Nicht-Orphan-AM 88 %
Orphans 12 % Orphans
13 %
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Seite 25
AMNOG: Bedeutung von Orphan Drugs marginal
Non-Orphans
78 %
Pirfenidon (n=6000)
Tafamidis Meglumin
(n=40-104)
Pasireotid (n=160-360)
Ivacaftor (n=170)
Ruxolitinib (n=1600)
Decitabin (n=300-780)
Brentuximab vedotin
(n=75-420)
Non Orphans
Orphans
0,05%
Non Orphans
99,95%
Beschlüsse: Wirkstoffe Beschlüsse: Zielpopulation
Wirkstoff Indikation Beschluss
Pirfenidon Idiopathische pulmonale Fibrose 15.03.2012
Tafamidis Meglumin Amyloidose 07.06.2012
Pasireotid Morbus Cushing 06.12.2012
Ivacaftor Mukoviszidose mit G551D-Mutation 07.02.2013
Ruxolitinib Myelofibrosen 07.03.2013
Decitabin Akute myeloische Leukämie 02.05.2013
Brentuximab vedotin Hodgkin-Lymphome 16.05.2013
Bosutinib Chronische myeloische Leukämie 17.10.2013
Ponatinib Lymphoblastische/ myeloische Leukämie Jan 2013
Pomalidomid Multiples Myelom Feb 2013
Orphans 13 %
Stand:11.10.2013
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Seite 26
SUMMARY AND CONCLUSIONS There are no special methods for designing, carrying out or
analysing clinical trials in small populations. There are, however approaches to increase the efficiency of clinical trials. The need for statistical efficiency should be weighed against the need for clinically relevant/interpretable results; the latter being the most important. […]
In situations where obtaining controlled evidence on the efficacy and safety of a new treatment is not possible, the regulatory assessment may accept different approaches if they ensure that the patients’ interests are protected. […]
Surrogate endpoints may be acceptable but need to be fully justified. Their relation to clinical efficacy must be clear so that the balance of risks and benefits can be evaluated. […]
Patient registers may supply important information on the natural course of disease and may help in the assessment of effectiveness and safety. Furthermore, such registers can be used as a source for historical controls.
Orphan Drugs: Spezifika der Studiendesigns
EMEA-GL on Clinical Trials in Small Populations (gekürzt)
EMEA-GL on Clinical Trials in Small Populations: Summary (Auszüge)
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Seite 27
Aufschlagmodell (für Orphans) ungeeignet
http://www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/arzneimittel/rabatt_verhandlungen_nach_amnog/fragen_und_antworten_amnog/sb_rabatt_verhandlungen_fragen_und_antworten.jsp Zugriff 04.09.2013
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Das Aufschlagmodell des GKV-SV ist für die Preisbildung ungeeignet
Schiedsspruch Cannabis Sativa 14.03.2013
Die Schiedsstelle folgt der Interpretation des GKV-SV, die ZVT diene nicht nur als Nutzenreferenz, sondern gleichzeitig als Basis der Preisbildung! Potenzieller Fehlanreiz bei Auswahl (EbM) Abgeschriebene Altsubstanz als Preisreferenz Inkonsistenz (z. B. Solisten, Orphan Drugs) Fehlincentivierung: Fortschritt in „generischen“ AWG
Zusatznutzen
Intl. Preisreferenz
Natl. Preisreferenz
Jahreskosten ZVT ZVT
Jah
resko
ste
n
Lis
ten
preis
Abschlag
Aufschlag ?
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Seite 29
Zulassungsbehörden und HTA
Eichler (EMA), 2010 Nature Reviews - Drug Discovery April 2010
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Seite 30
Orphans: Reality-Check
Der Status als Orphan sei privilegiert, ihr Zusatznutzen sei lediglich eine gesetzliche „Nutzenfiktion“: Nachgewiesener Zusatznutzen ist Voraussetzung für Orphan-Status
Orphan Drugs hätten große ökonomische Bedeutung: Orphans selbstverständlich hochpreisig; Budgetary Impact 2,6 %
Firmen wären versucht, den Orphan Status durch „slicing“ häufiger Erkrankungen zu erreichen. Auch daraus leite sich eine enge Verknüpfung der Themen Orphan Drugs und Individualisierte Medizin ab: Das „Slicing“ größerer Erkrankungen in „Orphan-Subindikationen“ wird durch die EMA gezielt ausgeschlossen
Der Orphan-Status könne genutzt werden, um das AMNOG zu umgehen: Orphan Drugs müssen seit dem 01.01.2011 wie alle anderen neuen Wirkstoffe durch das AMNOG. Eine Zunahme der Orphan-Zulassungen ist nicht erkennbar
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