PATOLOGIA DELLA COAGULAZIONE
1. Emorragie che possono essere dovute a:
• alterazioni congenite o acquisite della parete vascolare
• piastrinopatie o pistrinopenie
• deficit congeniti o acquisiti di uno o più fattori della coagulazione (es. emofilia)
• eccessiva attività del meccanismo della fibrinolisi
2. Trombosi che possono essere dovute a:
• alterazione, in genere acquisite della parete vasale
• deficit congeniti o acquisiti degli inibitori naturali della coagulazione (ad esempio: deficit di AT III, di proteina C o di proteina S)
• aumento notevole e persistente delle piastrine
• deficit del meccanismo fibrinolitico
EMOSTASI
•La parete dei vasi arteriosi e venosi
•Adesione e attivazione piastrinica
•I fattori della coagulazione
Lesione alla parete di un vaso sanguigno
Contrazione Collagene Tromboplastina
tessutale
Reazioni
piastriniche Avvio alla
coagulazione
Aggregazione
piastrinica tenue Trombina
Tappo emostatico
temporaneo Tappo emostatico
definitivo
Reazioni limitanti
TROMBOSI ARTERIOSA
• l'ostruzione, parziale o completa, di una o più arterie con conseguente ischemia o necrosi (infarto) del tessuto a valle.
• E’ in genere associata alla malattia aterosclerotica
Trombo arterioso o “trombo bianco” è formato soprattutto da piastrine e leucociti in una rete di fibrina.
FATTORI DI RISCHIO Principali situazioni cliniche e non associate ad un aumentato rischio di trombosi arteriosa
Età e sesso maschile (fino a 65 anni il rischio è prevalente tra gli uomini) Familiarità (incidenti vascolari tra consanguinei occorsi prima dei 50-60 anni) Ipertensione arteriosa Dislipidemie (colesterolo e/o trigliceridi) Diabete Obesità Fumo Fattori ambientali e/o stile di vita (sedentarietà, stress) Abitudini alimentari Alti livelli plasmatici di fibrinogeno e fattore VII
ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINICA
• ADESIONE (il fattore di Van Willebrand fa da ponte fra le cellule endoteliali e la
glicoproteina IIb-IIIa presente sulle piastrine)
•VARIAZIONE CONFORMAZIONALE (da dischi lisci a sfere spinose con
pseudopodi)
•BIOSINTESI DI MEDIATORI LABILI (fattore attivatore di piastrine, trombossano
A2)
•AGGREGAZIONE PIASTRINICA (mediante ponti di fibrinogeno tra la
glicoproteina IIb-IIIa espresse durante l’attivazione)
•ESPOSIZIONE DI UN FOSFOLIPIDE ACIDO SULLA SUPERFICIE (con formazione
di trombina e quindi di fibrina)
FARMACI ANTIAGGREGANTI
•ACIDO ACETIL SALICILICO
•TICLOPIDINA
•ABCIXIMAB
Ruolo e residui chiave della attività catalitica delle cicloossigenasi-1
(COX-1).
ACIDO ACETIL SALICILICO
Inibizione dell’aggregazione
piastrinica
•300 mg ogni due giorni
•50-100 mg al giorno
Impieghi terapeutici:
•infarto miocardico
•elevato rischio di infarto miocardico:
- pazienti in fase di recupero dopo l’infarto del miocardio
- pazienti con sintomi di patologia aterosclerotica, quali angina,
attacchi ischemici cerebrali transitori.
•Dopo un intervento di bypass delle coronarie
•dopo angioplastica delle coronarie
•trombosi acuta
Le nitroaspirine.
Struttura dei composti tienopiridinici.
Meccanismo d’azione dei composti tienopiridinici.
Impieghi terapeutici:
•arteriopatia periferica
•angina instabile
•infarto miocardico
•by-pass aorto-coronarico
•malattia cerebrovascolare
Meccanismo d’azione: inibiscono l’attivazione dei recettori purinergici
P2Y12 per l’ATP importanti per l’attivazione piastrinica
Effetti indesiderati:
•neutropenia
•piastrinopenia
•nausea, vomito e diarrea
• TICLOPIDINA
Superiore ad aspirina nella
prevenzione di eventi
ischemici in pazienti con
arteriosclerosi e rischio di
infarto miocardico, oltre che
in pz rivascolarizzati con
ischemia pregressa o
diabetici.
In combinazione con aspirina
per prevenzione in caso di
impianto di stent intra-
vascolari
• CLOPIDROGREL
Effetti indesiderati:
•nausea, vomito e diarrea
•sanguinamento
ABCIXIMAB
Impieghi terapeutici:
•angioplastica delle coronarie
Meccanismo d’azione: inibisce Il recettore glicoproteico GPIIb-IIIa
Emivita: 18-24h
Frammento Fab dell’anticorpo monoclonale ibrido topo/uomo
Effetti indesiderati:
•emorragia
•aumento della pressione arteriosa
•aumento della frequenza cardiaca
Circa 6% dei pazienti che ricevono l’ abciximab generano gli anticorpi del
anti-abciximab;
Occupazione recettoriale ed effetti degli anti IIb/IIIa.
TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)
L'ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti inferiori (e /o delle vene della pelvi ) o superiori.
Trombo venoso o “trombo rosso” è costituito da una testa bianca e da una coda rossa gelatinosa simile ad un coagulo di sangue
EMBOLIA POLMONARE (EP)
è la complicanza più temibile della TVP ed è causata dalla migrazione nel circolo arterioso polmonare di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti.
Fattori di rischio Principali situazioni cliniche associate ad un aumentato
rischio di trombosi venosa profonda
Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici)
Età avanzata
Neoplasie maligne
Pillola anticoncezionale
Gravidanza (soprattutto 2° trimestre e puerperio)
Traumi (soprattutto fratture agli arti inferiori)
Situazioni che determinano prolungata immobilizzazione
(apparecchi gessati, paresi)
Infarto miocardico e scompenso cardiaco
Aritmie cardiache
Anomalie congenite dei meccanismi dell'emostasi che
predispongono allo sviluppo di trombosi venosa profonda
(Antitrombina III, Proteina C, Proteina S)
Alterazioni qualitative del fibrinogeno
Alterazioni dei meccanismi fibrinolitici
I farmaci possono influenzare l’emostasi e la trombosi con tre modalità diverse:
Modificando la coagulazione del sangue
Modificando la funzione delle piastrine
Influenzando i processi coinvolti nella
rimozione della fibrina
*
*
*
*
*
*
* : zimogeni
**: cofattore
proteico
**
**
SISTEMA FIBRINOLITICO
Trombina
Trombomodulina
Proteina C Proteina C attivata
VIIIa VIIIa inattivo Va inattivo Va
Inattiva l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno
Plasminogeno Plasmina
Trombina
Lisi della fibrina
COAGULAZIONE DEL SANGUE
Chininogeno
precallicreina
• PGI2
• Antitrombina III
• Proteine C ed S (inibiz. fattori Va e VIIIa)
• inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) (inibiz. Fattore Xa e complesso fattoreVIIa-FT)
MECCANISMI ANTICOAGULANTI NATURALI
Farmaci Anticoagulanti
•orali: derivati cumarinici
•iniettabili: eparina
Farmaci Progoagulanti
•vitamina K
TROMBOSI VENOSA
PROFONDA
Farmaci Antiaggreganti
•orali: aspirina, ticlopidina
•iniettabili: abcixmab
Farmaci Fibrinolitici
•attivatore del
plasminogeno tissutale
•urochinasi
•streptochinasi
TROMBOSI ARTERIOSA
TROMBOSI VENOSA
PROFONDA E ARTERIOSA
GLICOSAMINOGLICANO
Ac. D-glucuronico
N-acetil-D-glucosamina
ANTICOAGULANTI INIETTABILI
EPARINA
EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE (4.000-15.000 Da)
Anticoagulante naturale: granuli dei mastociti
famiglia di glicosamminoglicani (mucopolisaccaridi ) di diverso
peso molecolare (fino a 40.000 Da)
Sistema reticolo-endoteliale
ANTICOAGULANTI INIETTABILI
USO CLINICO DEGLI ANTICOAGULANTI INIETTABILI
• Prevenzione delle trombosi venose profonde (pre- e
post-operatorio)
• Prevenzione dell’estensione di una trombosi
venosa profonda già formata o della formazione di
un embolo polmonare
• Prevenzione della trombosi su protesi valvolari
cardiache
(rischio di trombosi)
(sospensione terapia + solfato di protamina)
Nome Commerciale: REFLUDAN
ANTICOAGULANTI ORALI
derivati
4-idrossicumarinici:
WARFARIN
ACENOCUMIROLO
FENPROCUMONE
(non in commercio
in Italia)
Meccanismo d’azione: inibiscono l’azione della vitamina K
• Somministrazione per via orale
• assorbimento: tratto gastrointestinale
• piccolo volume di distribuzione
• concentrazione massima nel sangue: 1h
dopo l’ingestione, effetto massimo dopo 48h
• metabolizzazione: fegato - citocromo P450
Monitoraggio:
INR: 2-4
Tempo di Quick o tempo di protrombina
(PT)
Permette di valutare il tempo necessario per
la coagulazione delle tappe finali della cascata
coagulativa. Viene misurato come INR
(=International Normalized Ratio)
Valore di INR
Quick
30-40% 2.5-1.5
25-35% 3.0-2.0
15-25% 4.5-3.5
ANTICOAGULANTI ORALI
Impieghi terapeutici:
•prevenzione delle trombosi
•prevenzione delle embolie post-operatorie
•terapia delle trombosi
•terapia delle tromboflebiti
Effetti collaterali:
•Emorragie in tutti gli organi cavi (canale gastroenterico, vie
urinarie)
•Emorragie sottocutanee
•Sanguinamento da ferite
•Azione teratogena
Interazioni con altri farmaci:
Aumento degli effetti del warfarin:
• molti antibiotici e antifungini (ciprofloxacina, metronidrazolo, ecc.)
agenti che inibiscono gli enzimi microsomiali del fegato.
• Agenti che riducono l’aggregazione piastrinica quali FANS,
moxalactam, carbenicillina
• agenti che inibiscono la riduzione della vitamina K come ad
esempio le cefalosporine
• farmaci che diminuiscono la biodisponibilità della vitamina K come
ad esempio antibiotici ad ampio spettro
• antidiabetici orali
Diminuzione degli effetti del warfarin:
• vitamina K
• farmaci che inducono gli enzimi P450 epatici aumentando la
degradazione del warfarin (rifampicina, barbiturici, ecc)
• farmaci che riducono l’assorbimento(colestiramina)
ANTICOAGULANTI ORALI
FARMACI PROCOAGULANTI
VITAMINA K
importante cofattore nella
reazione di -carbossilazione nella
formazione dei fattori II, VII, IX, X
VITAMINA K1
(FITOMENADIONE)
• somministrata per via
orale
•assorbimento nella
parte iniziale
dell’intestino tenue in
presenza di sali biliari
MENADIOLO SODIO
FOSFATO (solubile in
acqua)) PO (ONa)2
PO (ONa)2
Menadiolo sodio fosfato (composto di
sintesi analogo della vitamina K, solubile
in acqua)
USO CLINICO DELLA VITAMINA K
Trattamento e/o prevenzione:
• del sanguinamento dovuto all’uso di
anticoagulanti orali
• delle malattie emorragiche del neonato
• delle deficienze di vitamina K
Carenza di fattori della coagulazione di origine
genetica:
• emofilia classica (mancanza fattore VIII)
• emofilia B (mancanza fattore IX)
FARMACI
FIBRINOLITICI
ATTIVATORI ENDOGENI DEL
PLASMINOGENO
•attivatore del
plasminogeno tissutale
(tPA)
•attivatore del
plasminogeno tipo-
urochinasi (uPA)
•callicreina