Pneumopathie médicamenteuse
Elodie BlanchardService des Maladies Respiratoires
CHU Bordeaux
DES médecine interne7 mars 2014
Plan
Notions générales
Présentations cliniques et radiologiques compatibles
Démarche d’imputabilité
Exemples illustrés
Méthotrexate
Rituximab
Bléomycine
Autres exemples: Cyclophosphamide, carmustine …
Introduction
• « Drug-Induced Lung Disease » (DILD)• Fréquence en augmentation• Présentations cliniques/radiologiques variables• Délai variable par rapport à l’exposition
médicamenteuse• Gravité variable• Diagnostic d’exclusion• Diagnostic de certitude difficile à établir sans être
délétère
Notions générales
Matsuno, Respiratory Research, 2012
Tableaux radio-cliniques et anatomopathologiques
Tableaux radio-cliniques
• Toux isolée• Voies aériennes:
– Bronchospasme– Bronchiolite constrictive
• Pneumopathie infiltrante diffuse– Aigüe ou suraigüe– Chronique– Fibrose pulmonaire
• Pathologie pleurale– Épanchement/fibrose
• Pathologie vasculaire pulmonaire– Embolie pulmonaire– Hémorragie alvéolaire– HTAP
Lésions anatomopathologiques:
• Dommage alvéolaire diffus (DAD)
• Pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP)
• Fibrose pulmonaire dite idiopathique (UIP)
• Pneumonie organisée (OP)• Pneumopathie
d’hypersensibilité (HP)• Hémorragie alvéolaire
diffuse (AH)• Granulomatose
• Documentation de l’exposition• Eventuel bilan respiratoire pré-thérapeutique• Chronologie parfois évocatrice• Séméiologie clinique, radiologique, biologique,
anapath• Exclusion autres causes +++:
– Infections (terrain immunodéprimé)– OAP– affection sous-jacente
• Disparition ou diminution des symptômes lors de la diminution ou l’arrêt
• Episodes antérieurs similaires sous ttt
Démarche d’imputabilité
• Intrinsèque:– Critère chronologique entre l’administration du
médicament et la survenue de l’évènement respiratoire (suggestif/compatible/incompatible)
– Données séméiologiques (très vraisemblable/ vraisemblable/ compatible/ douteux/ incompatible)
• Extrinsèque– www.pneumotox.com
– Effet notoire (> 10 cas publiés de séméio identique / connu (< 10 cas publiés) / non décrit
Critères d’imputabilité
Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005
www.pneumotox.com
Facteurs de risque ?
Schwaiblmair, Open Resp Med 2012
• Ages extrêmes
• Dose
• Oxygène
• Radiothérapie
• Fumeurs, fonction respiratoire altérée
• Pré existence de pneumopathie interstitielle
LBA: une orientation
Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005
Formule normale:
150 000 cell/mm3
MC 80-90%, L < 15-20%
PNN < 5 %, Eo < 2%
Méthotrexate
• Grande variété des tableaux présentés– Pneumopathies d’hypersensibilité +++– Oedèmes pulmonaires non cardiogéniques– Dommages alvéolaires diffus– Pneumonie organisée cryptogénique (POC)– Fibrose pulmonaire– Hémorragies alvéolaires, asthme, …
• Incidence estimée 1-3.9 patients/100 000• Pas de relation avec dose administrée et durée
exposition• Souvent pendant 1ère année ttt
Bonniaud RMR 2006
Méthotrexate (2)
• Facteurs de risque:– Âge avancé– Diabète– Hypoalbuminémie– Syndrome restrictif: baisse de la TLCO x 10 risque PID– ATCD PID
• Dyspnée progressive, toux sèche, fièvre• GDS: hypoxémie• EFR: syndrome restrictif, diminution TLCO• LBA : lymphocytaire mais parfois neutrophilique/éosino
STERILE +++
Bonniaud RMR 2006
Rossi S E et al. Radiographics 2000
Méthotrexate (4)
• Proposition des pneumologues aux rhumatologues/internistes
– Le bilan initial d’une PR pourrait comporter:• EFR/TLCO• RP
permettant de dépister une atteinte pulmonaire de la PR et d’évaluer le risque de PNP médicamenteuse
– Eviter le MTX si atteinte pulmonaire de la PR OU au moins si TLCO < 50%
Bonniaud RMR 2006
Rituximab
• Méta-analyse n=45 (lymphome sauf 2 PTI)
• 15 j après perfusion (7-21)
• + fréquent après 4è cycle
• Formes aigües ou subaigües
• Formes hyperaigües: SDRA
• Formes tardives: nodules
N (%)
Clinique (n=37)TouxDyspnéeFièvreCrépitantsHypoxémiePattern radiologique (n=37)Infiltrat alvéolaire focalVerre dépoliInfiltrats alvéolaires diffusMacronodulesPattern histologique (n=11)Pneumonie organiséeNSIPFibrose pulmonaire (UIP)Dommages alvéolaires diffusHémorragie alvéolaire
16 (43)30
(85)23
(62)13
(35)15
(37)
19 (54)12
(34)3
(8.5)1
8 (5)4 (0)2 (0)2 (0)2 (0)
Lioté, ERJ 2010
Rituximab (2)
• UIP/NSIP/Hémorragie alvéolaire• LBA : lymphocytose• 6 décès (13.3%)• Mécanismes:
hyperaigües: relargage cytokineaigües/subaigües: hypersensibilitétardives: toxicité directe
Lioté, ERJ 2010
BléomycinePrincipaux tableaux décrits
• Bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée
• Pneumopathie d’hypersensibilité (éosinophiles)
• Dommages alvéolaires diffus
• Nodules/masses pulmonaires
• Pneumopathie infiltrante diffuse subaigüe
• Fibrose pulmonaire
• Pneumomédiastin
Sleijfler, Chest 2001
BléomycineOP + éosinophile
• Homme 44 ans• Séminome médiastinal• Cisplat/eto/bléo (360),
4 cycles• Rémission complète• 3 mois après fin du ttt
– Toux, dyspnée– Eosinophilie
sanguine– Pneumonie
organisée avec infiltrats éosinophiles
Sanjaykumar Hapani, J Med Case reports 2010
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
BléomycineDAD
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
BléomycineNodules
Pneumopathie induite par la bléomycine (1)
• Développement pendant ou après le traitement
• Toux sèche, dyspnée d’effort, fièvre
• Crépitants des bases
• Pathogénèse:
– Altération endothéliale et alvéolaire (cytokines/radicaux libres)
– Afflux de MC / L / PNN puis de fibroblastes
Sleijfler, Chest 2001
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Pneumopathie induite par la bléomycine (2)
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Pneumopathie induite par la bléomycine (3)
Pneumopathie induite par la bléomycine (2)
• Traitement précoce = réversibilité
• Diagnostic précoce– EFR : TLCO, CV– TDM thorax– Exclusion autres
dg• Traitement
– CTC 60-100 mg/j
• Facteurs de risqueDose cumulée
< 300 mg 3/5%> 500 mg 20%
Age > 70 ansInsuffisance rénaleFumeur actifRadiothérapie ?Oxygénothérapie ?
Sleijfler, Chest 2001
Inhibiteur des tyrosines kinases (EGFR)Gefitinib / Erlotinib• Incidence 1% (0.3-2%)• 3-7 sem après début ttt• Toux, dyspnée, fièvre• PID aigüe• Hémorragie alvéolaire• Dommages alvéolaires
diffus• TDM : Verre dépoli• Mortalité 40%• FDR: japonais, tabac,
homme, PID• CAT: arrêt ttt + CTC
Inoue A, Lancet 2003
Liu, Chest 2007
Inhibiteur des tyrosines kinases (BCR-ABL)Dasatinib
• Epanchement pleuraux exsudatifs lymphocytaires
• PID (NSIP)• Résolution souvent spontanée à l’arrêt• Traitement diurétique / CTC
Masiello, J Hematol Oncol, 2009
Shah, JCO 2007
Bergeron, AJRCCM 2007
Et bien d’autres …Ipilimumab
03/12/2013 31/12/2013
03/12/2013
31/12/2013
03/12/2013
31/12/2013
Et bien d’autres …anti-TNF (infliximab)
01/2012 06/2012
OP NSIP DAD HP FP VA Nodule Plèvre Autres
Bléomycine****
+ + + + +++ + +
Busulfan*** ++ + + DIP
Carmustine*** ++ ++ + OAP
MVO
Cyclophosphamide ***
+++ + ++ + + OAP
Gemcitabine** + + ++ + HA
MTX**** + +++ + +++ + + + +
Vinblastine*** +++ ++ OAP
Dasatinib** + +++
Fludarabine** + ++ ++ ++ +
Rituximab** + ++ + + HA
Cytarabin** ++ ++ HA
Docetaxel** ++ + OAP
Tamoxifène* ++ + OAP
• Y penser devant quasiment toutes pneumopathies infiltrantes diffuses
• Exclure les autres diagnostics possibles notamment infectieux
• Etre rigoureux sur la démarche d’imputabilité• Consulter « pneumotox »• Quoiqu’il en soit, nous contacter !
Conclusions
Mme L.Ginette 75 ans• Lymphome B diffus à grandes cellules, stade III (att gg
sus et sous-diaphragmatique, Bulk épigastrique) • COP de débulking le 30 juin puis mise en route d’une
chimiothérapie par R CHOP 21 (C1 le 8 juillet 2011).• RC après 8 cures, décision d’inclusion dans protocole
d’entretien comportant un inhibiteur m-TOR• Janvier 2012 : traitement par un inhibiteur m-TOR
Scanners thoraciques de janvier et avril 2012 normaux
• Juin 2012 apparition d'une toux séche, invalidante, associée à une dyspnée au moindre effort.
• Initialement mise sous le compte de l'OLMETEC® (symptomatologie similaire lors d’une prise antérieure, cédant à l’arrêt), persistance malgré l’arrêt
Mme L. Ginette
• Examen clinique
Toux sèche, dyspnée d’effort
Discrets crépitants des bases
• Examens complémentaires
NFS: lymphopénie 670/mm3
Fibro bronchique: macroscopiquement normal
LBA : 50 000 éléments, 53% lymphocytes (89% CD4)
Bactério, PCR virales/pneumocystis négatives
date 31/08/2012
CPT % 92
CV % 102
VEMS % 104
VEMS/CV 83
DEMM 25-75 % 95
VR % 101
PO2 78
PCO2 33
TLCO % 88
Test de marche
310m réalisés soit 69%th, dyspnée stade 4 tout au long de l'examen. Pas de désaturation
(95-98%O2),
01/2012 07/2012
07/201201/2012
Mme L. Ginette
• Aspect clinique et radiologique (NSIP) compatible• Chronologie compatible
Imputabilité intrinsèque
Mme L. Ginette
• Imputabilité extrinsèque
Daunorubicin-induced DAD in a 43-year-old man with osteosarcoma, fever, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan shows
diffuse thickening of interlobular septa and scattered areas of ground-glass opacity, findings typical of early DAD. No organisms were cultured
from transbronchial lavage specimens, and biopsy revealed findings consistent with DAD.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Figure 6b. Vincristine and adriamycin-induced NSIP in a 68-year-old woman with myeloma, dyspnea, and fever.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Cytarabine-induced pulmonary hemorrhage in a 30-year-old man with acute leukemia, severe dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution
CT scan shows scattered areas of ground-glass opacity and small bilateral pleural effusions. Transbronchial biopsy of the right upper lobe
showed organizing hemorrhage and mild interstitial fibrosis.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Acute carmustine pulmonary toxicity in a 23-year-old woman with grade 3 astrocytoma, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan filmed with narrow window settings (level, -675; window, 650) accentuates the areas of ground-glass opacity present bilaterally. Diagnosis of drug toxicity was presumed because sputum cultures were negative for infection, and the patient's symptoms resolved with cessation of carmustine therapy and administration of corticosteroids.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Carbotaxol-induced pulmonary toxicity in a 62-year-old man with small cell lung cancer, progressive dyspnea, and fever. High-resolution CT scan
shows predominantly left-sided areas of consolidation, thickening of interlobular septa, and traction bronchiectasis. Diagnosis of drug toxicity
was based on clinical history, presentation, and exclusion of infection. The patient's symptoms improved following institution of corticosteroid
therapy.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259©2000 by Radiological Society of North America
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259©2000 by Radiological Society of North America
Topotecan-induced pulmonary toxicity in a 45-year-old woman with small cell lung cancer and increasing dyspnea. Chest CT scan shows areas of ground-glass and linear opacity in the right lung and scattered opacities in the left lung. Wedge resection biopsy of the right upper lobe revealed findings of BOOP.
Figure 9b. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 72-year-old woman with malignant thymoma, fever, nonproductive cough, and dyspnea.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Figure 10. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 42-year-old man with nodular sclerosing Hodgkin disease who presented with low-grade fever and decreased DLCO. Chest CT scan
shows peripheral, poorly defined areas of focal consolidation and bronchial wall thic...
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America