Prirodni mikronizirani progesteron (pm P4) – učinak na perimplantacijsko
razdoblje i trudnoću
prof. dr. sc. Branko RadakovićKlinika za ženske bolesti i porode KBC i
Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
VIII hrvatski kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, Brijuni 2011.
P4 iz žutog tijela (CL) i posteljice ima glavnu ulogu u održavanju trudnoće
Rai, Lancet, 2006
Od prekoncepcije do poroda: prirodni progesteron (P4) je bitan!Diedrich, Devroey, Griesinger, Di Renzo, da Fonseca, IFFS, Munchen 2010
Povijest (1)
Povišena aktivnost endogenog P4 - potrebna i bitna za razvoj i održanje trudnoće
Zondek, Berlin, SV, 1931
Nadomjesna terapija egzogenim P4 – može smanjiti rizik pobačaja u trudnica s ponavljanim pobačajimaprva studija Swyer, BMJ, 1953
Uklanjanje CL prije 7. tjedna trudnoće – gubitak trudnoće – spontani pobačaj!
Csapo, AJOG, 1972
Povijest (2)
Trudnoća može biti održana poslije uklanjanja CL, nadomjesnom terapijom egzogenim P4
Csapo, AJOG, 1973 Pad razine endogenog P4 – početak trudova u
terminu ili prijevremenoCsapo, BMJ, 1974Smith, NEJM, 2007
Metaanaliza – 17 OHP-C – smanjuje broj prijevremenih poroda (PTB) i djece niske porođajne težine (LBW)
Keirse, BJOG, 1990
Fiziološka uloga P4 u luteinskoj fazi
menstruacijskog ciklusa (LP) Potiče diferencijaciju stromalnih i epitelnih stanica
endometrija Smanjuje fiziološko odumiranje stanica neposredno prije
menstruacije – priprema endometrij za implantacijuNorwitz, NEJM, 2001Lovely, JCEM, 2005
Inducira sekretornu transformaciju endometrijaBourgain, HR, 1990
Pospješuje receptivnost endometrijaKolibianakis, RBO, 2002
Potiče lokalnu vazodilataciju i relaksaciju uterusa poticanjem sinteze NO u decidui
Bulleti, COOG, 2005
Fiziološka uloga P4 u održanju trudnoće
Imunološka svojstva i učinci P4
Potiče stvaranjeTH2 citokina (IL – 3;4;10) Potiče stvaranje PIBF u TH2 limfocitima Direktno inhibira djelovanje NK stanice Potiče stvaranje LIF u limfocitima Potiče stvaranje PP14 u endometriju Povisuje omjer T-supresora (CD4) i T-
citotoksičnih (CD8) Usmjerava imunološki odgovor od staničnog (T-
L,NK st.) prema humoralnom (B-L,plazma st.)
Modulira majčin imunološki odgovor – potiče majčinu imunološku toleranciju fetusa Aktivacijom PIBF iz limfocita
Inhibira aktivnost NK st. Potiče stvaranja TH2 citokina Blokira TH1 stanični imunitet
Arck, RBO, 2008
Piccini, RBO, 2006
Podržava decidualizaciju i invaziju trofoblasta Arck, RBO,
2008 Lovely, JCEM,
2005 Liu, MAR,
2007
Ostali učinci P4 na održanje trudnoće
Smanjuje kontrakcije uterusa Chanrachakul, AJOG,
2005 Arck, RBO, 2008
Pospješuje uteroplacentalnu cirkulaciju Liu, MHR, 2007
Sprečava upalni odgovor fetusa Schwartz, AJOG,
2009 Anksioklitički učinak na majku
Bitran, JN, 1995
Indikacije za primjenu i učinak pmP4 u perimplantacijskom
razdoblju i trudnoći
1. Podržna terapija (LPS) u luteinskoj fazi (LP) stimuliranih ciklusa žena u postupcima MO
2. U trudnica s prijetećim pobačajem (TM) i ponavljanim pobačajima (RM)
3. U trudnica s prijetećim prijevremenim porodom (PTD) i visokim rizikom za prijevremeni porod
Podržna terapija u luteinskoj fazi stimuliranih ciklusa žena u MO
(LPS) 1949. god. – prijevremeni početak menstruacije zbog
deficita P4 (LPD), nadomjesna terapija egzogenim P4Jones, JAMA, 1979
Učestalost LPD u prirodnim ciklusima žena s ovulacijom i neplodnosti – 8,1%
Rosenberg, FS, 1980 LP svih stimuliranih ciklusa za IVF (GnRH-ag/ang.) –
abnormalna luteinska faza – LPD!Edwards, BJOG, 1980Fatemi, F,VV in
ObGyn,2009 Etiologija?
Suprafiziološka razina steroida u ranoj LP iz brojnih CL – inhibira oslobađanje LH ,neg. “feedback” na razini Htal.-Hfiza
Fauser, Devroey, TEM, 2003
Podržna terapija pmP4 /LP – od najvećeg je značenja za uspjeh
MO 260 radova (1984-2010 god.) Stimulacija ovulacije oštećuje
receptivnost endometrija u LP/MO pmP4 - vaginalno ili i.m.P4 – podjednaka
uspješnost MO (broj trudnoća), nema koristi od dodatka estrogena
U ciklusima za OS/MO s GnRH ang., GnRH-ag. umjesto hCG za “triggering” ovulacije – hCG + pmP4 u LF, održan broj trudnoća
Devroey, IFFS, 2010
Meta-analiza rezultata svih studija o LPS/pmP4 u žena OS/MO – broj
terminskih trudnoća i broj živorođene djece
Vaginalni pmP4 – prvi izbor! Nema dokaza da je bolji ishod s
i.m.P4, hCG, dodatkom hCG ili E2 Nema razlike u vaginalnim kapsulama
i gelu (odabrati ono što je pacijentici najugodnije, najjeftinije, najjednostavnije)
Griesinger, IFFS, 2010
Vaginalna primjena pmP4 – prvi izbor za LPS u
OS za MO Većina centara – 600 mg/d 64% centara – vaginalni pmP4 66% centara – do 10-12 tjedana
trudnoće Vodeći terapijski izbor za LPS u OS za
MO – tijekom zadnjih 20 god.www.ivf.worldwide.comOn-line Besins
Healthcare
Liječenje prijetećih (TM) i ponavljanih pobačaja (RM) pmP4
Kliničke studije više od 50 god.-P4 /o,i.m.,v rane studije
Poboljšani ishodi trudnoća uz nadomjesni P4Tho, GA, 1983, Daya,
AJOG 1988 2 meta-analize RCT – konfliktni rezultati
Primjena P4, neuspješna za održanje rane trudnoće
Goldstein, BJOG, 1989
Primjena P4 – značajno bolji ishodi trudnoća u trudnica s RM
Daya, BJOG, 1989
Meta-analiza, 14 studija, P4/placebo – RM Nema značajne razlike u riziku za pobačaj Subgrupa, tri studije (Swyer 1953,
Goldzieher 1964, Le Vin 1964) 91 žena, P4/placebo, RM Značajno manje M (OR 0,39, CI 0,17, 0,91
Studija, 180 žena, P4/hCG/bez terapije, RM Značajno manje M (13,4%-48,29%) – uz P4
Oates-Whitehead, CDSR, 2003
El Zibdeh, JSMBM, 2005
Meta-analiza, 3 RCT, P4/placebo, M/RM Nadomjesna terapija s P4 – korisna
Haas, CDBR, 2008 Meta-analiza, 4 RCT, P4/placebo,
RM,ishodi tr. (Swyer 1953, Goldzieher 1964, Le Vin 1964 i El-Zibdeh 2008)- st. značajno manje pobačaja (42-69%)
Coormarasamy, BMJ, 2011
U tijeku velika multicentrična studija RM, nepoznate etiologije – profilaksa s pmP4 – vag, 400 mg u 1.trimestru ( do 12. tj.) – broj živorođene djece? Rezultati 2013!
UK’s Health Technology Assessment program
pmP4 u prevenciji PTB
5-13% trudnoća PTB Glavni uzrok neonatalnog morbiditeta i
mortaliteta Zadnjih 50 godina nije smanjen broj PTB
Neadekvatne metode identifikacije rizičnih skupina
Neučinkovite metoda prevencije i terapije
da Fonseca, SP, 2009
Nove spoznaje i studije – nazire li se rješenje problema?
Fiziološka uloga P4 u sazrijevanju cerviksa i početku trudova Pad razine endogenog P4 – “okidač” za
početak trudova (termin, prijevremena)Csapo, BMJ, 1974
Pad razine ili prestanak djelovanja P4 – ključna uloga u sazrijevanju cerviksa
Challis, ER, 2000 Pad razine P4 – indukcija posrednika
upale – promjene u tkivu cerviksa i sazrijevanje
Elovitz, JMFNM, 2008
P4 ima protuupalni učinak – inhibira upalnu reakciju koja je povezana s PTB
Peltier, RBE, 2003 P4 protuupalnim učinkom prevenira
sazrijevanje cerviksa Xu, AJOG, 2008 Yellou, RS, 2009
P4 – potiče relaksaciju endometrija sprečavanjem ekspresije CAP gena za kontrakcijske proteine connexin43(CXN43) i oxytocin-receptor gena(OXTR) preko PR-A i PR-B
Simhan, NEJM, 2007
Zakar, NEJM, 2011
Mjerenje duljine cerviksa (CL) TVU krajem II/ početkom III trimestra trudnoće Korisna metoda probira za procjenu
vjerojatnosti prijevremenog poroda (PTB)Berghella, OG,
2007 Prevencija
Cerclage cervicis Profilaksa s P4
Znanstveni dokazi o korisnosti primjene P4 u prevenciji prijevremenih trudova i PTB- ?!
RCT – učinak pmP4 (per os) na prijevremene trudove Akutna faza – 400 mg/d, oralno/placebo Faza održavanja – 1600-2400 mg/d oralno Od 3.d. – 600 mg/d, oralno
P4 – oralno, koristan učinak, značajno smanjuje kontrakcija uterusa – bez nuspojava
Erny, AJOG, 1986 RCT – učinak pmP4 (per os) na prijeteći PTD
Akutna faza – 400 mg/d/placebo, (uz ß-mimetik) Faza održavanja – 1200-1600 mg/d Od 2.d. – 900 mg/d
P4 , peroralno – dobar tokolitički učinak uz značajnu redukciju ß-mimetika (doza, trajanje)
Noblot, EJOGRB, 1991
Studije o učinkovitosti primjene egzogenog P4 u
prevenciji PTB
Meta-analiza 17-OHP-C, placebo ili bez terapije PTB (< 37 tj.), djeca LBW (< 2500 g)
Manje PTB i djece LBWKeirse, BJOG, 1990
Nije došlo do šire primjene u kliničkoj praksi?! 10 godina niti jedna studija?! Klinička studija – prevencija prijevremenog
poroda s 17 OHP-C Meis, NEMJ, 2003
Danas – brojna RCT i meta-analize objavljene, u tijeku ili se planiraju - pmP4 (vaginalno, kapsule ili gel), 17 OHP-C i.m., razne doze
pmP4 – u prevenciji PTD Trudnice bez simptoma, kratak cerviks (<
15mm) pmP4,kapsule, 200 mg/d, vaginalno - učinkovit
Berghella, CDSR, 2008 Vaginalno – učinkovit u tercijarnoj profilaksi PTB
poslije akutne tokolize Facchinetti, MM, 2009, Borna,ANZJOG,
2008 Inhibira kontrakcije uterusa ( RCT- Ruddock )
Fonseca, AJOG, 2003, Ruddock, AJOG, 2008
pmP4, vaginalno,100-200 mg/d, prevencija PTB :
RCT - učinkovit u prevenciji PTB žena s prethodnim PTB i trudnica s kratkim cerviksom
Fonseca, AJOG 2003, NEJM 2007
Rai, JGO 2009, Majhi, JGO 2009
Cetingoz, AGO 2010 Meta-analize, pregledni članci
Koristan učinak P4 u prevenciji PTB u visokorizičnih trudnoća
Rossi, AJOG 2009, Farine, JCOG 2008
Rode, AOGS 2009
RCT – pmP4 za održavanje tokolitičkog učinka poslije zaustavljenih prijevremenih trudova (parenteralna tokoliza) 400 mg/d, vaginalno/ bez terapije – do
poroda Značajno duži period do poroda, manji
postotak djece LBW i s RDS, više s većom porođajnom težinom
Kako djeluje? Relaksira glatke mišiće miometrija (blokira
učinak oksitocina, inhibira stvaranje GJ, spriječava aktivnost PSG) i smanjuje anksioznost majke
Borna, ANZJOG, 2008
RCT, trudnice bez simptoma, CL < 15 mm, mpP4/placebo PTD (<34 tj.), 44% manje (RR 0.56, CI 0.36-
0.86) Statistički značajno manji rizik neonatalne
sepse (RR 0.28, CI 0.08-0.97) Fonseca, NEJM,
2007 RCT, trudnice bez simptoma, CL < 28
mm, pmP4 - vaginalno/placebo Manje ranih PTB (0%/29,6%, P=0,014) Manji broj primitaka (15,8%/51,9%, P=0,016)
i dana boravka u NICU (1,1/16,5 d, P=0,013) De Franco,
VOG, 2007
Novi sistematski pregled i meta-analiza :skraćen cerviks, bez simptoma, pmP4 - vag./placebo Značajno manje PTB (< 34 tj.)
Dodd, OG, 2008 RCT, trudnice sa simptomima, 25-34 tjedna, CL
<25 mm, P4 (17 OHP-C)/ bez terapije Smanjen rizik PTD (OR 0.15, CI 0.04-0.58)
Facchinetti, AJOG, 2007
Pregled literature (A-dokazi) – predlaže rutinski screening trudnica, TVU-CL-II/III trimestar i profilaktičku primjenu pmP4 ženama s jednoplodnom trudnoćom,prethodnim PTB i trudnicama-CL kraća od 28-15 mm
Fonseca, SP, 2009
Postupnici – za prevenciju prijevremenog poroda (PTB)
Trudnice bez simptoma, prethodno PTB pmP4, 200 mg/d, vag ili 17 OHP-C i.m. od II trimestra dokazano učinkovit u prevenciji PTB
Trudnice bez simptoma, jedan plod, skraćen cerviks (<15mm) pmP4 ili 17 OHP-C / placebo – smanjuje broj PTB
Trudnice, nulipare, jedan plod – uspješno zaustavljeni prijevremeni trudovi parenteralnom tokolizom pmP4, 400 mg/d,vaginalno ili 375 mg/2x tjedno i.m.
17OHP-C manji broj PTB (u odnosu na one bez terapije) (daljnje
RCT!?) U višeplodnih trudnoća – nema učinka?! pmP4 – sigurniji od 17 OHP-C ! (GDM i FD u II/III
tr.)Study Group on “Preterm birth”, ESPM, JMFNM,
2011
Značajan porast upotrebe pmP4 za prevenciju PTB (38-67%) u 2 godine
pmP4 treba preporučiti trudnicama koje su već imale prethodno PTD i onima s visokorizičnom trudnoćom (prijevremeni trudovi, skraćen cerviks)
Henderson, AJP, 2009
ZAKLJUČAK
pmP4 je terapijski izbor za: Žene u postupcima OS/MO za LPS
- Postoje znanstveni dokazi da je LP defektna, LPS s pmP4 značajno povisuje uspješnost MO
Trudnice sa simptomima prijetećeg spontanog pobačaja i one s prethodnim spontanim pobačajem- Sve je više znanstvenih dokaza, ali su
potrebne dodatne kvalitetne RCT Trudnice koje su već imale PTD ili imaju rizičnu
trudnoću (prijevremeni trudovi ili skraćen cerviks)- Postoje znanstveni dokazi, potrebne dodatne
kvalitetne RCT