23/03/15
1
Physiopathologie et traitement des Infections à Staphylococcus aureus
Place des antistaphylococciques
Pr. Tristan Ferry [email protected]
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse,
Université Claude Bernard Lyon1, Lyon
Centre International de Recherche en Infectiologie Inserm U1111, CNRS UMR5308, ENS de Lyon, UCBL1, Lyon, France
Centre Interrégional Rhône-Alpes Auvergne de Référence des IOA complexes
Les staphylocoques
• Cocci à Gram positif
• 2 grandes espèces – Staphylococcus aureus – Staphylocoques à coagulase négatif
• Staphylococcus epidermidis • Staphylococcus haemolyticus • Staphylococcus hominis • Staphylococcus lugdunensis • …
23/03/15
2
Facteur de virulence de S. aureus
Adhérence
Persistance
Virulence
Résistance
Van de Velde H. Etude sur le mécanisme de la virulence du staphylocoque pyogène. La Cellule 1894;10:403-60.
23/03/15
3
Thwaites et al. Nature Rev Microbiol 2011;9:215-222
S. aureus Pathogène
Extracellulaire ET
Intracellulaire
Mr C. 75 ans a une PTG gauche depuis 8 ans, jusque la non douloureuse. Il présente une bactériémie à S. aureus avec fièvre et hémocultures positives, mais sans porte d’entrée. Il est très douloureux au niveau de son genou gauche.
Arthrite sur PTG - Douleurs - Epanchement aigu - Inflammation - Impotence fonctionnelle
Pas de descellement
Infection aiguë de prothèse par voie hématogène
23/03/15
4
Discussion: Patients PJI Rate
This study 2010 Switzerland 30 12 40% Murdoch et al 2001 USA/NZ 44 15 34% Lalani et al. 2008 USA 29 11 38%
Conclusion: These data indicate that pat. with a PJ and SAB should be carefully
followed, since rapid diagnosis and treatment of PJI may avoid PJ exchange.
40%
Infection post-opératoire aiguë
J21 S. aureus sensible à la mé,cilline
23/03/15
5
LE BIOFILM Production d’exopolysaccharide (slime) Engainement des bactéries Vie en communauté (constitution de galeries) Résistantes aux agressions (systême immunitaire, antibiotiques) Indissociable du matériel
Etapes de la colonisation du matériel par S. epidermidis
4 h
Début de fabrication du "slime "
8 h La surface du matériel est recouverte par une couche épaisse de "slime"
24 h
Des bactéries émergent du biofilm, libres et prêtes à se fixer ailleurs
Microphotographies Olson, Ruseska, Costerton J. Biomed Mater Res 1988
2 h Fixation des staph sur des irrégularités à la surface du matériel
23/03/15
6
Biofilm et séquestre osseux Evans et al. Clin Orthop 1998: 243-249
X 2940
Variants microcolonies
Modifications phénotypiques réversiblesAdaptation à un milieu hostile (acidité, hypoxie…)Altération du transport intracellulaire en électronCroissance lentePetites colonies atypiquesRésistance accrue aux antibiotiquesSurvie accrue chez l’hôte (internalisation et persistance)
Proctor RA, Nat Rev Microbiol 2006
Relation entre présence de variants microcolonies etpersistence et/ou récurrence de certaines infections à S. aureus
(mucoviscidose, matériel étranger, os)
Sendi et al. Clin Infect Dis. 2006
Faciles à méconnaître
23/03/15
7
Variants microcolonies
24h
Quelques jours 24h
Sendi P. et al. Clin Infect Dis 2006
Infections de cathéter
Infections peau-tissu mous
Endocardites infectieuses
Sepsis sévère – choc septique
Infections de prothèse vasculaire
23/03/15
8
Généralités • S. aureus et résistance
MSSA blaZ 4 types MRSA SCCmec mecA PLP2a Clones
« Supervirulence »
• Toxines et syndromes toxiniques – Leucocidine de Panton-Valentine
• Infections récidivantes ou graves de la peau et des tissus mous
• Pneumonie nécrosante – Exotoxines superantigéniques
• Choc toxique staphylococcique
– Exfoliatines • Syndrome de ritter
23/03/15
9
Infections des tissus mous et pneumonie nécrosante
lukS-PV lukF-PV PVL
Leucotoxine à 2 composants Famille des toxines synergohyménotropes
Leucocidine de Panton-Valentine
LukS LukF Formation de pores Ouverture des canaux calciques Lyse des cellules cibles
- PNN (libération médiateurs +++) - Monocytes / Macrophages
Infections des tissus mous et PVL
Injection de PVL en intradermique Nécrose cutanée dose dépendante
23/03/15
10
Lee et al. J Microbiol Immunol Infect 2005
Furonculose
Ferry T.
« Cellulite » avec abcédation profonde
MecA -
MecA +
Fasciite nécrosante monomicrobienne Lee et al. J Microbiol Immunol Infect 2005
MecA -
20
BMJ Case Rep 2013
23/03/15
11
©2010 by National Academy of Sciences Diep B A et al. PNAS 2010;107:5587-5592
Exotoxine superantigénique
Activation (et prolifération) polyclonale Vbeta dépendante des lymphocytes T
T Lymphocyte TCR CMH II
Vbeta
Exotoxine superantigénique
Cellule présentatrice de l’antigène Lymphocyte T
- protéine thermostable
- ni internalisée ni dégradée
- deux domaines
- se fixe en dehors du site de présentation de l’antigène (CMH II et partie Vbeta du TCR)
- activation massive des lymphocytes T
- il existe 24 Vbeta majeurs chez l’homme - chaque exotoxine superantigénique fixe un ou plusieurs Vbeta
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104
23/03/15
12
Choc toxique staphylococcique
Syndrome toxinique lié à la production d’exotoxine superantigénique
1. Fièvre > 38°8 ��2. Eruption maculaire diffuse��3. Desquamation cutanée secondaire��4. Hypotension��5. Atteinte multisystémique (+ si 3/7) �
-Digestive� -Musculaire � -Hyperhémie muqueuse � -Rénale � -Hépatique � -Hématologique � -Neurologique �
�Critères paracliniques négatifs, si réalisés �
4/5 critères : Choc toxique probable 5/5 critères : Choc toxique certain
http://www.cdc.gov Critères diagnostiques
Rétrospectif…
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104
Choc toxique staphylococcique
- Colonisation vaginale par S. aureus facilitée par le port de tampon absorbant ou de stérilet
- Production locale d’exotoxine superantigénique toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) au cours des menstruations
Rétrospectif…
Choc toxique non-menstruel Choc toxique menstruel
- Colonisation ± infection locale ± bactériémie par S. aureus (infections des tissus mous)
- Production locale d’exotoxine superantigénique TSST-1 ou d’entérotoxine (SEA, SEB, etc.)
Diffusion systémique d’exotoxine superantigénique
Production de cytokines pro-inflammatoires de type Th1 médiée par l’activation Vbeta dépendante des lymphocytes T (IL-1β, TNF-α, IL-8, IFN-γ, etc.)
Signes cliniques et biologiques de choc toxique
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104
23/03/15
13
Le purpura fulminans à S. aureus
Kravitz GR et al. Clin Infect Dis 2005
Les clones MRSA concentrent les facteurs de virulence et
modifient l’épidémiologie
Clones MRSA ST8 Lyon USA 300 ST80 PVL+ ST5 Géraldine
Géographie France USA Europe, Maghreb
France
Types d’infection
HA CA CA CA et HA
Pathologies Diverses Abcès Abcès et pneumonie nécrosante
Diverses Choc toxiques
Facteurs de virulence
SEA PVL PVL EDIN
TSST-1 SEC, SED, SEL egc
Mais des MSSA sont aussi très virulents…
23/03/15
14
« Arsenal thérapeutique »
• Prévention – Prévention de l’infection de cathéter – Décontamination – Vaccination
• Thérapeutiques – Inhibiteurs d’adhésion – Anti-persisters – Inhibiteurs spécifiques de facteurs de
virulence – Inhibiteurs de la croissance bactérienne
x x x
x x x
o
Qui croire ? Que faire ?
Traitement op,mal AMM Li@érature
Recommanda,ons Françaises / Européennes
Recommanda,ons Américaines
Expérience personnelle
Contexte clinique
23/03/15
15
Chargé de projet (argumentaire chirurgical) : Dr. Thomas Bauer Président du groupe de travail : Dr. Jean Marc Ziza
Groupe de travail Groupe de lecture
Pr. Tristan Ferry Chargé de projet (argumentaire médical)
Service de Maladies Infectieuses Hospices Civils de Lyon
Centre inter-régional de Référence IOAc Rhône-Alpes Auvergne
Modalités de prise en charge thérapeutique des patients
23/03/15
16
Modalités de prise en charge thérapeutique des patients
Courtesy S. Lustig
Modalités de prise en charge thérapeutique des patients
23/03/15
17
Facteurs protecteurs en univarié -‐ ASA score ≤2 -‐ prescrip9on of adequate empirical postsurgical an9bio9c therapy -‐ use of rifampin combina9on therapy In mul,variate analysis -‐ ASA score ≤2 -‐ rifampin-‐fluoroquinolone combina9on therapy
« Bactériémie » SAB à MSSA • Pénicilline M +++ intraveineux forte dose
– Oxacilline (Bristopen®) ou cloxacilline (Orbénine®) – 15 jours à 3 semaines
• « Bactériémie simple » ou « compliquée » ? – Infection endovasculaire ? – Localisation(s) secondaire(s) ?
• Alternatives : cefazoline ou vancomycine ? • Association d’antibiotique
– Aminoside ? – Autre ?
23/03/15
18
Foyer infectieux primaire / secondaire
• Toujours le rechercher • Indispensable pour éviter la survenue de
complications sous traitement – Facteurs indépendants de bactériémie
persistante • Cathéter infecté laissé en place
Jenssen et al. Arch Int Med 2002;162:25 Johnson et al. Scand J Infect Dis 2003;35:782 Fowler et al. Clin Infect Dis 1998;27:478
• Foyer infectieux chirurgical non opéré Bradbury et al. J Arthroplasty 2009;24:101
23/03/15
19
Vancomycine dans les SAB à MSSA
Traitement par vancomycine =
facteur de risque indépendant de mortalité OR 3.3 (1.2-9.3)
Antimicrob Agent Chemoter 2008
• Souvent utilisée en alternative aux péni M
23/03/15
20
Autres béta-lactamines dans les SAB à MSSA
• Les pénicillines M ne sont pas les seuls
bétalactamines à avoir une activité antistaphylococcique in vitro • Amoxicilline - Acide Clavulanique • Pipéracilline - Tazobactam • C1G, Céfazoline • C2G, Céfuroxime (Zinnat®), Céfoxitine (Méfoxin®) • Carbapénèmes
23/03/15
21
Clin Microb Infect 2011
C3G injectables - Ceftriaxone - Céfotaxime Pénicilline – inhibiteur - Amoxicilline - Acide Clavulanique - Pipéracilline - Tazobactam
FR
23/03/15
22
« Bactériémie » SAB à MSSA
Penicilline M Cefazoline
Vancomycine Gen
tamicine ?
Hypersensibilité non-immédiate
aux béta-lactamines
Hypersensibilité immédiate
aux béta-lactamines
Effic
acité
+/-
Ne pas utiliser C3G, amoxicilline+acide clav., pipéracilline+tazobact.
=
« Bactériémie persistantes », EI complicated SAB à MSSA
• Bactériémie persistante J2-J4 • Infections endovasculaires
– Thrombophlébite septique – Endocardite infectieuse (ETT systématique)
• Localisations secondaires – Osseuses
23/03/15
23
Infection 2011;39:549-54
23/03/15
24
Genta optionnelle !
Céfazoline !
BlaZ type A BlaZ type B, C, D
23/03/15
25
AAC 2013
Penicilline M Cefazoline
Vancomycine
Gen
tamicine
Hypersensibilité immédiate
aux béta-lactamines
Effic
acité
+
Ne pas utiliser C3G, amoxicilline+acide clav., pipéracilline+tazobact.
« Bactériémie persistantes », EI complicated SAB à MSSA
BlaZ type A
23/03/15
26
« Bactériémie » à MRSA • Vancomycine
– 15 jours à 3 semaines – Optimisation, TDM
• Alternatives : linézolide? daptomycine ? Ceftaroline ? – données? AMM?
• « Bactériémie simple » ou « compliquée » ? – Infection endovasculaire ? – Localisation(s) secondaire(s) ?
• Association d’antibiotique – Aminoside ?
Glycopeptides S
R
Vancomycin ≤ 2 > 2
Teicoplanin (S. aureus) ≤ 2 > 2 Teicoplanin (SCN)
≤ 4 > 4
Breackpoints
23/03/15
27
Moise-‐Broder et al. Clin Infect Dis 2004
CMI Vancomycine et échec
• Efficacité vancomycine AUC/CMI ≥400
• Monte carlo simula9on
23/03/15
28
Antistaphylococciques et bactéricidie
• Liaison irréversible à la membrane bactérienne G+ • Bactéricide • Inhibé par surfactant pulmonaire • Exclusivement IV, pas de VVC nécessaire • Pas de veinotoxicité • Rhabdomyolyse (stop sta,nes et surveillance CPK)
Daptomycine (Cubicin®)
Flacon de 350 mg : 87,10 € Flacon de 500 mg : 123,80 € (1 injec,on 1x/j)
Peut-être Inactif sur les S. aureus résistants
à la vancomycine (épaisseur paroi)
23/03/15
29
Daptomycine (Cubicin®)
AMM
Utilisé aussi hors AMM : - Bactériémie - Infections endovasculaires - Infections de cathéter - Infections ostéoarticulaires
n Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j) n 61 patients, moyenne 8 mg/kg/j, médiane 25 j n 3 rhabdomyolyses sévères
Daptomycine en première intention ?
23/03/15
30
23/03/15
31
Pneumopathies nosocomiales à MRSA
• Vancomycine (30 mg/kg/j) + gentamicine – Total de 7-15 jours
• Linézolide – Trois études randomisées
Wunderlink RG et al. Clin Ther 2003;25:980-2 Wilcox M et al. J Antimicrob Chermoter 2004;53:335-42 Wunderink RG et al. Clin Infect Dis 2012;54:621-9 (ZEPHyR)
– Efficacité et tolérance équivalente au glycopeptides – Facilité d’utilisation avec le relais per os – AMM dans les pneumopathies nosocomiales à Gram+
23/03/15
32
Antistaphylococciques et bactéricidie
23/03/15
33
Linézolide (Zyvoxid®)
• Inhibe la synthèse protéique Se lie à la por9on 23s de la su 50s Inhibe la synthèse protéique Ac9vité an9-‐toxine
• Bactériosta,que • Actif sur les mycobactéries • Biodisponibilité orale 100% • Toxicité hématologique • Neuropathie • Ne pas le prescrire plus de 28 jours ! • Utilisé dans certaines situations : « relais oral de la vanco !! »
Flacon de 600 mg : 63,55 € Comprimé de 600 mg : 59,32 € (2 prises / j)
Linézolide (Zyvoxid®) AMM
Utilisé aussi hors AMM : - Infections ostéoarticulaires - Infections neuroméningées - Tuberculoses multirésistantes
23/03/15
34
Ceftaroline fosamil acétate (Zinforo®)
• Large spectre – Gram-positifs
• Pneumocoques • Staphylocoques • Streptocoques • Modérément actif sur E. faecalis (pas sur E. faecium)
– Gram négatifs • Haemophilus influenzae • Entérobactéries (sauf BLSE ou céphalosporinase déréprimée) • Inactifs sur :
– P. aeruginosa – Acinetobacter spp. – Stenotrophomonas maltophilia
– Anaérobies • Inactif sur Clostridium difficile, Bacteroides fragilis, Prevotella spp. • Pas assez de données sur Propionibacterium acnes et
Peptostreptococcus spp.
Céphamycines Céfoxitine
Ceftaroline fosamil acétate (Zinforo®)
• Large spectre – Gram-positifs
• Pneumocoques (y compris résistants, PLPx) • Staphylocoques (y compris MecA+, PLP2a) • Streptocoques • Modérément actif sur E. faecalis (pas sur E. faecium)
– Gram négatifs • Haemophilus influenzae • Entérobactéries (sauf BLSE ou céphalosporinase déréprimée) • Inactifs sur :
– P. aeruginosa – Acinetobacter spp. – Stenotrophomonas maltophilia
– Anaérobies • Inactif sur Clostridium difficile, Bacteroides fragilis, Prevotella spp. • Pas assez de données sur Propionibacterium acnes et
Peptostreptococcus spp.
Céphamycines Céfoxitine
+
23/03/15
35
Ceftaroline fosamil acétate
Saravolatz L D et al. Clin Infect Dis. 2011;52:1156-1163 Zhanel G G et al. Drugs. 20099;69:809-831
• Nouvelle céphalosporine (C5G)
• Prodrogue rapidement métabolisée dans le plasma
• Faible fixation protéique • t1/2 de 2,6 h (métabolite
actif) • Elimination rénale • Posologie de 600 mg en 1h/
12h • Adaptation des doses si
clairance 30-50 mL/min : 400 mg/ 12h)
• Peu d’effets indésirables
Délivrance hospitalière Flacons de 400 ou de 600 mg Prix d’un traitement journalier à 1200 mg/j : 110 USD
AMM Européenne obtenue en août 2012
23/03/15
36
Effect of antibiotics on PVL production by S.aureus Dumitrescu et al, Clinical Microbiology and Infection
inductory
inhibitory
indifferent
Growth control 1/8 MIC 1/4 MIC 1/2 MIC
Effect of antibiotics on PVL production by S.aureus Dumitrescu et al, Clinical Microbiology and Infection
inductory
inhibitory
indifferent
Growth control 1/8 MIC 1/4 MIC 1/2 MIC
23/03/15
37
Effect of combined antibiotics on PVL production by S. aureus
Dumitrescu et al, Clinical Microbiology and Infection Growth control OXAC alone OXAC+ 1/8 MIC other atb OXAC+ 1/4 MIC other atb OXAC+ 1/2 MIC other atb
OXAC + CLINDAMYCIN
OXAC + LINEZOLID
OXAC + RIFAMPICIN
OXAC + FUSIDIC ACID
Suppression of PVL induction by oxacillin
Effet antitoxinique des antibiotiques
antistaphylococcique • Intérêt potentiel de la clindamycine (à
dose thérapeutique) ou du linézolide au cours : – Pneumonie nécrosante MSSA ou MRSA PVL+ – Fasciite nécrosante MSSA ou MRSA PVL+ – Choc toxique staphylococcique MSSA ou
MRSA
23/03/15
38
75
0
20
40
60
80
100
0 15 30 45 60 90Time (min)
PBSIVIgG 0 mg/LIVIgG 0.5 mg/LIVIgG 2 mg/LIVIgG 5 mg/LIVIgG 10 mg/LIVIgG 20 mg/L
Cytotoxicity
( %
of P
MNs e
thidium bromide up
take)
Gauduchon et al. J Infect Dis 2004 Jan 15;189(2):346-53
Thérapeutiques dans la pneumonie nécrosante à S. aureus PVL+
• Symptomatiques - Hypoxie
- Etat de choc - Réanimation - ECMO
• Anti-toxiniques - antibiotiques - bactéricides - anti-toxiniques - Immunoglobulines polyvalentes
23/03/15
39
Conclusion • S. aureus est virulent avec expression de
multiples facteurs de virulence • Manque de preuve sur la stratégie d’utilisation
des « nouveaux antistaphylococciques », sur les associations d’antistaphylococciques, sur les durées optimales de traitement
• Eviter les attitudes « qui pénalisent » le patient
• Nécessité absolue d’alternatives aux antibiotiques