Proteínas y transporte de O2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función)
Dr. Luis A. Mora B.
Cátedra de Bioquímica
UCIMED
Introducción
La función de las proteínas depende de su estructura y
de los cambios conformacionales que puedan llevar a
cabo.
Ejemplo:
a)Proteínas de transporte de oxígeno: mioglobina y
hemoglobina
Pulmones
Sangre
Músculo
• Pigmentos respiratorios:
• Hemoglobina y citocromos ( rojos )-conjugadas.
• Grupo prostético: HEME : tetrapirrol cíclico
• naturaleza porfirínica
• Hemoproteínas: mioglobina,catalasa,peroxidasas,
• triptofano pirrolasa y xantina oxidasa.
• Cuatro cadenas polipeptídicas: estructura primaria origina propiedades fisicoquímicas y biológicas distintas.
• Estructura cuaternaria-forma tetraédrica.
Mioglobina
1- Función:
Células musculares
Almacena O2 y lo transporta a mitocondrias
Tensión baja de O2
Curva de disociación de O2
Mioglobina2- Estructura:
-globina•una cadena de 153 residuos de AA•aproximadamente el 75% de su estructura
-posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H)-Residuos polares en el exterior y no polares en el interior.
-heme: Se acomoda en bolsa hidrofóbica
Función: unión del O2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unión.
Estructura: hierro ferroso (unión) y proto IX (4 grupos pirrólicos)
Unión al oxígeno Valencias de coordinación o ligandos. Protección de la bolsa hidrofóbica contra la oxidación del Fe.
Metamioglobina no funcional (H2O)
Electrón extra impide formación de ligando para unión de O2
Cada bola roja es un átomo de hierro hélice se muestra como cintas rojas
En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
Heme
Oxígeno
Globina
Estructura
Hemoglobina1- Características:
Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glób. rojo sin problemas de presión osmótica
o viscosidad Hay 5 mil millones de glób. rojos/mL de sangre Cada glób. rojo tiene 280 millones de moléculas de Hb
2- Funciones: Capta O2 a altas PO2 en los pulmones Capaz de liberarlo a bajas PO2 Transporta CO2 de los tejidos a pulmones
Síntesis de la Hemoglobina
Heme
Oxígeno
Globina
Estructura
0
0 0
Cada bola roja es un átomo de hierro hélice se muestra como cintas rojas
En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina:
Curva de disociaciónSigmoidal (Hb) vrs hipérbole (Mb)
Unión del O2 es cooperativa en la Hb
3- Estructura:
Tetramérica
El Heme está contenido en bolsa hidrofóbica y
es idéntico al de la Mb
Presenta gran diversidad estructural y genética
(según: edad y necesidades de O2)
Gower 1 (Gower 2 (Portland (Fetal (A (A2 (
4- Relaciones función-estructura:
•H+, 2-3 DPG y CO2 como efectores alostéricos, refuerza el
concepto de esta relación•Hb Fetal
•a- Unión cooperativa del O2
- DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostáticos ( el Fe está 0.4A fuera del plano del heme por repulsión estérica entre histidina proximal y los átomos de nitrógeno del anillo porfirínico).Forma T: baja afinidad por O2
- Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos.Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad: X500
Forma oxigenada y desoxigenada
b-Protones H+ y CO2: El efecto Bohr describe la relación
entre la afinidad de la Hb por el O2 a dif. niveles de PCO2 y pH
• conc. de H+ Afinidad PCO2
(desvío de la curva hacia la derecha)
La unión de protones provoca que la Hbpase de la forma R a la T.En los pulmones a alta PO2
y pH 7.4 pasaa la forma R con menor afinidad por losprotones y estos son expulsados.La unión de CO2 igualmente favorece el paso a la forma T.CO2 + NH3 N - COOH +2 H Carbamato
Visión frontal de la moléc. de Hb: en gris se observan los átomos de Carbono, el Nitrógeno en púrpura, y la bola roja es el hierro
Imagen lateral con el aminoácido histidina unido al Fe
El oxígeno (naranja) se une al Fe y a la histidina
c- Papel del 2,3 BPG:
Se encuentra en los GRs en una concentración parecida
a la de la Hb
Responsable de bajar significativamente la afinidad de la
Hb por el O2 y promueve el paso a la forma T
Solo una molécula de 2,3 BPG interactúa con cada
tetrámero de Hb
Aumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia
tisular (anemia, grandes altitudes y disfunción pulmonar)
Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye
la capacidad de liberar O2 a los tejidos
Forma oxigenada y desoxigenada
Vía Glicolítica
Ciclo del 2-3 DPG
2-3 DPG
Unión del 2-3 DPG
d- Hemoglobina Fetal• Alta afinidad por el O2 (subunidades gamma no unen
bien el 2-3 DPG)• La curva de afinidad por el oxígeno de la HbF está
desviada a la izquierda comparada con la de la HbA.
Aspectos clínicos
Glicosilación HbA en diabetes mellitus.
Hemoglobinopatías:Enfermedades genéticas en las que las subunidades
de la Hb han sufrido una mutación.Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan
inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave.
Tipo de alteración:Por cambios estructuralesPor disminución o ausencia en la síntesis de cadenas
de globina (Talasemias)
Hemoglobinopatías más frecuentes(por alteración estructural)
Hemoglobinopatías
Patrones electroforéticos de algunas hemoglobinopatías
Herencia de la talasemia
Ubicación genética de lasCadenas de globina
Hemoglobinopatías
Talasemia
Definición
• Grupo de anemias hemolíticas hereditarias.
• Disminución de la síntesis de 1 ó + cadenas polipeptídicas de Hb.
• Cuadro clínico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Síndromes talasémicos)
Hb adulto:
2 + 2
Alfa talasemia: Disminución en la síntesis cadenas α
(Exceso cadenas β)
Beta talasemia: Disminución en la síntesis de cadenas β
(Exceso cadenas α)
Talasemia
Causa molecular
• Provocada por mutaciones puntuales o deleciones en en 1 o varios de los genes de la α globina y la β globina.
La producción de un tipo de proteína
Producción de otra proteína constituyente
Exceso produce Hb inestable
Desnaturalizaciónprecipitación y destrucción GR
Talasemia
Talasemia
α Talasemia Β Talasemia
B- talasemia mayor
B Talasemia menor
PortadorSilencioso
Hydrops fetalis
Enfermedad Hb H
Rasgo talasémico
B talasemia intermedia
Talasemia mayor- Anemia del Mediterráneo-Anemia de Cooley
1920:
Dr. Denton Cooley describió por 1 vez la enfermedad
Reconoció signos clínicos (niños italianos y griegos)
•Anemia
•Bazo agrandado
•Deformidades en hueso
Antonio Maccanti describía al mismo tiempo esta hemoglobinopatía
Talasemia Mayor
• Carácter recesivo
• Común en Países del Mediterráneo, Sudeste Asiático, India y el Medio Oriente.
• Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). Último caso hace 2 años.
Talasemia
Hb S
Hb E
Hb C
Figura 1. Distribución primaria aproximada de talasemia y desórdenes de B-globina en el mundo
Talasemia Mayor (Derivado de palabra griega para mar “thalassa” )
Características más importantes:• Anemia severa• Hb de 4 – 5 g/dL• Dx entre los 6 – 12 meses de edad• Hepato esplenomegalia• Eritropoyesis ineficaz• Dependientes vitalicios de transfusiones (daño de órganos)
• Patrón de electroforesis de Hb: FA2, FAA2
-+A F A2
MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS