REGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS EN URUGUAY
MARCO LEGAL
Q.F. Karina CuadraJefa Sector Evaluación
Departamento de Medicamentos Ministerio de Salud Pública Uruguay
MSP Uruguay: organigrama parcial
Departamento de Medicamentos: Organización Interna
❖ SECTOR EMPRESAS: Habilitación de Empresas Farmacéuticas
❖ SECTOR EVALUACIÓN: Registro y Autorización de Comercialización deEspecialidades Farmacéuticas y Vegetales
❖ UNIDAD DE FARMACOVIGILANCIA: Detección, evaluación, comprensión yprevención de los efectos adversos de los medicamentos
❖ VIGILANCIA DE MERCADO: Control de faltantes en el mercado
❖ SECTOR ADMINISTRACIÓN
Sector Evaluación
Marco Legal
❖ Ley 15443: Normas sobre la importación, representación,producción, elaboración y comercialización de los medicamentos ydemás productos afines de uso humano.
❖ Decreto 521/984: Reglamenta la ley 15443.
❖ Decreto 324/999: Sustituyese el Artículo 69 del Decreto 521/984por el cual se regula la importación, representación, producción,elaboración y comercialización de los medicamentos y productosafines de uso humano.
❖ Decreto 21/007: Control de Calidad de Medicamentos Importados.
❖ Decreto 38/015: Registro de Medicamentos Biotecnológicos
Solicitud de Registro y Autorización de Venta de una Especialidad Farmacéutica
REQUISITOS:❖ Formulario con datos de la empresa y del producto❖ Recibo de pago del arancel correspondiente❖ Resoluciones del MSP❖ Certificado de Cumplimiento de GMP❖ Certificado de Producto Farmacéutico en país de origen (CPP)❖ Protocolo
Formularios, Listas de Verificación e Instructivos
Protocolo❖ Nombre propuesto❖ Diseño gráfico de rotulado
- Envase primario- Envase secundario- Prospecto
❖ Fórmula cuali-cuantitativa❖ Monografías
- Materias Primas Activas: grupo terapéutico; clasificaciónATC y/o INN y/o BAN; SDS (safety data sheet); certificado análisis MPde origen y propio.
- Excipientes❖ Especificaciones material de envase
Protocolo❖ Método de fabricación
- Descripción detallada del método- Fórmula patrón- Orden de fabricación- Controles en proceso
❖ Metodología analítica del Producto Terminado- Especificaciones- Características farmacotécnicas- Identificación y dosificación del Principio Activo en el Producto
terminado- Certificado de análisis con espectros, cromatogramas, etc.- Validación de métodos (no Farmacopea)- Control microbiológico, esterilidad, pirógenos, inocuidad- Declaración del lugar en que se realizarán los análisis del producto
terminado
Protocolo❖ Estudio de estabilidad del Producto Terminado
- Envejecimiento natural- Envejecimiento acelerado- Tiempo de duración e intervalos de tiempo- Condiciones experimentales- Tamaño y número de lotes - Tipo de envase (granel, de venta)- Período de vida útil propuesto- Ensayos farmacotécnicos durante el estudio - Valoración de P.A. (método validado)- Investigación de productos de degradación-Estudio de la preparación reconstituida para medicamentos
extemporáneos
Protocolo
❖ Bases farmacológicas actualizadas con datos de actividad, potenciay toxicidad (si el producto tiene un similar registrado o tienecertificado de autorización de venta de FDA o CEE)
❖ Estudios preclínicos, bases farmacológicas del efecto terapéuticoprevisto, estudios farmacocinéticos, toxicología, estudios clínicos(si no cumple ítem anterior)
Flujograma de Registro
Registro sin comercialización
❖ Aprobada la solicitud se otorga Certificado de Registro yAutorización de Venta por 5 años (vigencia certificado 1 año).
❖ La empresa debe iniciar la comercialización durante los primeros 12meses de otorgado el registro.
❖ Puede solicitar prórroga por 6 meses adicionales.
❖ Posteriormente, para extender la vigencia del certificado, debeabonar 5 veces el valor del registro por cada año.
❖ Si no se efectuó la comercialización al vencimiento de vigencia delregistro, el mismo no puede renovarse y es anulado.
Lanzamiento❖ Con 15 días de antelación, se deben presentar las comunicaciones
de la fecha de elaboración y de análisis del lote de lanzamiento en caso de elaboradores, o de la fecha de importación y de análisis del lote de lanzamiento en caso de importadores.
❖ Previo a la comunicación de lanzamiento al Departamento de Medicamentos, se deberá entregar estándar analítico con su correspondiente Certificado de Análisis, debidamente acondicionado y rotulado, y formulario de entrega de estándar analítico en la Comisión para el Control de Calidad de Medicamentos (CCCM).
❖ El Laboratorio debe presentar la comunicación de inicio de comercialización no más de 48 horas luego de presentado el estándar a la CCCM.
❖ Un químico evaluador verifica que se cumpla con los requisitos y emite el certificado.
❖ El lanzamiento es comunicado a la CCCM para que se realice el muestreo y control de calidad.
Comunicación de Lanzamiento❖ Fotocopia del formulario de entrega de Standard Analítico en la CCCM,
fechado, firmado y sellado.❖ Carta firmada por el Director Técnico y el Representante Legal indicando
fecha de lanzamiento, con una antelación no menor a 5 días hábiles y datos del lote.
❖ DUA (si el producto es importado).❖ Fotocopia del Certificado de Registro y Autorización de Venta “Producto sin
comercialización”. ❖ Fotocopia de las comunicaciones de la fecha de elaboración y de análisis
del lote de lanzamiento en caso de elaboradores, o de la fecha de importación y de análisis del lote de lanzamiento en caso de importadores.
❖ Certificado de Análisis del lote a comercializar firmado por el Director Técnico. En caso de producto importado se deberá aportar el certificado de análisis de origen y el local.
❖ DVD con Metodología Analítica del Producto Terminado y su validación.❖ Fotocopia del rotulado completo del lote de lanzamiento
Modificación a Datos de Registro
❖ Durante la vida de una especialidad se pueden modificar,entre otros:
✓ Nombre✓ Excipientes✓ Presentación✓ Vida útil✓ Condiciones de conservación✓ Prospecto
❖ Se debe aportar el Formulario de Solicitud de Modificación aDatos de Registro y adjuntar la documentación que sustenteel cambio.
Solicitud de Renovación de Registro de una Especialidad Farmacéutica
❖ Se debe presentar previo al vencimiento del Certificadode Registro y Autorización de Venta.
❖ Con las renovaciones se admitirá el ingreso conjunto demodificaciones a datos de registro
Solicitud de Renovación de Registro de Especialidad Farmacéutica
“Registro de Medicamentos Biotecnológicos”
Marco Legal
❖ Decreto 38/015: Aprobación del Documento deRegistro de Medicamentos Biotecnológicos.
Entrada en vigencia 27/01/2015.
Clasificación y Glosario
❖ Principio activo de origen biológico:
Principio activo obtenido a partir de organismos vivos.
❖ Medicamento Biológico: Medicamento que contiene principio/s activo/s obtenido/s a partir de seres vivos.
❖ CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS:
✓ Hemoderivados: productos que contienen principio/s activo/sobtenido/s a partir de plasma humano.
Ej. Inmunoglobulinas, Factores de la coagulación, etc.
✓ Medicamentos que contienen principio/s activo/s obtenido/s de fluidos o de tejidos de origen animal. Pueden haber sufrido modificaciones químicas luego de la extracción (no incluye Hemoderivados).
Ej. Heparina, Gonadotropina coriónica humana.
✓ Medicamentos Biotecnológicos (MB):
Medicamentos que contienen principio/s activo/s obtenido/s apartir de cultivo celular, microorganismos o células vivas por latecnología del ADN recombinante o técnicas de hibridomas.
Se utilizan para prevención, tratamiento o diagnóstico in vivo deenfermedades.
Comprenden:
▪ Proteínas obtenidas por tecnología ADN recombinante,pueden ser idénticas a las existentes en la naturaleza Ej.Insulina recombinante, o proteínas que no existannaturalmente y hayan sido diseñadas con fines terapéuticas. Ej.Proteínas de fusión: Etanercept.
▪ Anticuerpos Monoclonales, Inmunoglobulinas o fragmentosde ellas con especificidad definida, derivadas de un mismo clonu organismo. Ej. Rituximab, Inflliximab, Bevacizumab,etc.
▪ Otros medicamentos biotecnológicos.
✓ Vacunas: medicamentos que contienen sustancia/santigénica/s capaces de inducir en el hombre una inmunidadactiva específica contra un agente infeccioso.
✓ Sueros hiperinmunes: productos que contieneninmunoglobulinas heterólogas, enteras o fragmentadas,purificadas, obtenidas a partir de plasma de animaleshiperinmunizados con sustancias tóxicas. Ej. Suero antiofídicoobtenido de caballos hiperinmunizados.
✓ Probióticos: productos que contienen microorganismos vivos,atenuados o muertos (excepto vacunas).
✓ Otros medicamentos biológicos no contemplados en losanteriormente citados.
El Decreto 38/015 establece los requisitos específicos para el Registro de Medicamentos
Biotecnológicos y para las Vacunas que incluyan componentes producidos por
técnicas de ADN recombinante.
Requisitos específicos para el registro de MB❖ Los MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS (MB) podrán
registrarse:✓ a partir de un PROTOCOLO COMPLETO,✓ por COMPARABILIDAD con un
Medicamento Biotecnológico de Referencia.
❖ La solicitud de registro de un MB deberá cumplir, además, con los requisitos establecidos en la normativa vigente, Decreto 324/999.
❖ La Autoridad Sanitaria siempre podrá solicitar información adicional, en el caso que lo considere necesario, aún después de autorizar el registro.
Registro por protocolo completo❖ Información general y administrativa
✓ Certificado de producto farmacéutico en el país de origen confórmula cuali-cuantitativa, vigente y debidamente legalizado oapostillado.
✓ Se deberá presentar evidencia de comercialización en el país deorigen y otros países (cantidad de unidades fabricadas ycomercializadas y período de tiempo de comercialización).
✓ Certificado de habilitación de la empresa fabricante del principioactivo.
✓ Certificado de cumplimiento de GMP de la empresa elaboradoradel producto terminado.
Registro por protocolo completo
❖ Información sobre el/los principios activos
✓ Monografía del principio activo, incluyendocaracterización, estructuras primaria, secundaria,terciaria y cuaternaria, masa molecular relativa,modificaciones post-transduccionales, actividadbiológica, pureza, impurezas, sustancias relacionadas,formación de agregados, propiedades físico-químicas einmunoquímicas.
✓ Descripción de los vectores de expresión, bancoscelulares (MCB. WCB), medios de cultivo, y toda lainformación necesaria para caracterizar el proceso deproducción del principio activo.
Registro por protocolo completo ❖ Información sobre el/los principios activos
(Continuación)
✓ Descripción del método de elaboración del principioactivo y su validación.
✓ Metodología analítica del principio activo incluyendovalidación de las técnicas analíticas.
✓ Especificaciones del principio activo para su liberación.
✓ Certificado de análisis de tres (3) lotes consecutivos(podrán ser requeridos los datos crudos).
✓ Estudios de estabilidad del principio activo.
Registro por protocolo completo ❖ Información sobre la Especialidad Farmacéutica✓ Características farmacotécnicas.✓ Fórmula cuali-cuantitativa.✓ Especificaciones de los excipientes.✓ Descripción del envase.✓ Descripción del método de elaboración y su validación. Estudios de desarrollo
de la forma farmacéutica, formulación, sistema de cierre.✓ Metodología analítica incluyendo su validación.✓ Especificaciones del producto terminado para su liberación y para su vida útil,
incluyendo las especificaciones de impurezas y sustancias relacionadas.✓ Certificado de análisis de tres (3) lotes de producción, elaborados con
distintos lotes de principio activo (podrán ser requeridos los datos crudos).✓ Estudios de estabilidad del producto terminado en condiciones naturales y
aceleradas.✓ Condiciones de conservación y validación de la cadena de transporte.✓ Rotulado de envase primario, secundario y prospecto.
Registro por protocolo completo
❖ Información Preclínica
✓ Estudios Farmacodinámicos✓ Estudios Farmacocinéticos✓ Estudios de Toxicidad
❖ Información Clínica
✓ Estudios Fase I✓ Estudios Fase II✓ Estudios Fase III✓ Estudio Fase IV (si hubiera)✓ Estudios de Inmunogenicidad
Registro por protocolo completo
❖ Farmacovigilancia y Plan de Gestión de Riesgos
✓ La empresa, a través de su responsable en FV y su DT, presentará el
plan de FV que ha definido para cada MB, y su Plan de Gestión de
Riesgos, que le permita informar la aparición de eventos adversos
esperados o imprevistos, y evaluar el perfil de seguridad y efectividad
del medicamento a lo largo de su ciclo de vida. Se deberán presentar
informes anuales, que deben incluir las acciones llevadas a cabo ante la
Unidad de Farmacovigilancia comunicando las reacciones adversas a
los medicamentos (RAM) según la reglamentación vigente.
❖ MEDICAMENTO BIOTECNOLÓGICO DE REFERENCIA (MBR):Es un producto innovador, cuyas indicaciones fueron autorizadas sobre labase de datos completos de calidad, seguridad y eficacia… y ha sido admitidocomo comparador de un MB, con el fin de demostrar similaridad entérminos de calidad, seguridad y eficacia en los estudios de comparabilidad.
❖ MEDICAMENTO BIOTECNOLÓGICO SIMILAR (MBS):MB que ha demostrado ser similar en cuanto a calidad, seguridad y eficaciarespecto a un MBR, mediante los criterios definidos por estareglamentación.
Registro por comparabilidad con un MBR
Registro por comparabilidad con un MBR
❖ Implica la presentación de:
✓ EJERCICIO DE COMPARABILIDAD: comparación en igualdad de condiciones entre un MB y el MBR, en el mismo estudio, con el fin de determinar su similaridad en cuanto a calidad, seguridad y eficacia.
▪ Protocolo de Comparabilidad de Calidad
▪ Protocolo de Comparabilidad Preclínica
▪ Protocolo de Comparabilidad Clínica
✓ Información general y administrativa, Información sobre el/los principio/s activo/s, Información sobre la Especialidad Farmacéutica.
Registro por comparabilidad con un MBR
❖ Protocolo de Comparabilidad de Calidad:
✓ Se deberá presentar un protocolo donde se realice lacaracterización de varios lotes del MBR, y el diseño deun proceso de fabricación que produzca un MBS decaracterísticas similares en cuanto a calidad.
✓ La información requerida en este protocolo dependeráentre otros, del producto a comparar y del estado de laciencia, y su evaluación será caso a caso.
Registro por comparabilidad con un MBR
❖ Protocolo de Comparabilidad de Calidad:
Lista no exhaustiva de la información a presentar:
✓ Elección del MBR. La ARN evaluará la pertinencia de esta elección.
✓ Aislación del principio activo del MBR (si fuera necesario), ydemostración que el mismo no se afecta por el proceso.
✓ Caracterización completa de las características fisicoquímicas,biológicas e inmunoquímicas del MBS y su comparación enigualdad de condiciones con el MBR. Perfil de impurezas.
✓ Estudio y evaluación del impacto clínico de las diferencias debidas,entre otros, a perfiles de glicosilación u oxidación, excipientes,cantidad y tipo de impurezas, y su impacto desde el punto de vistade seguridad y eficacia.
✓ Otra que el estado de la ciencia así lo determine.
Registro por comparabilidad con un MBR❖ Protocolo de Comparabilidad Preclínica
✓ El tipo y extensión de los estudios a realizar dependerá entreotros, del tipo de producto, del estado de la ciencia, y de lasimilaridad demostrada en el protocolo de comparabilidadde Calidad, y será evaluado caso a caso.
✓ Los estudios se deben realizar utilizando la formulación finaldel MBS.
✓ La información a presentar comprende:• Estudios in vitro• Estudios in vivo de actividad biológica y de
toxicidad
Registro por comparabilidad con un MBR
❖ Protocolo de Comparabilidad Clínica
✓ Los estudios clínicos se deben realizar utilizando laformulación final del MBS.
✓ El tipo y extensión de los estudios a realizar dependeráentre otros, del tipo de producto, del estado de laciencia, y de la similaridad demostrada en losprotocolos de comparabilidad de Calidad y Preclínica, yserá evaluado caso a caso.
Registro por comparabilidad con MBR
❖ Protocolo de Comparabilidad Clínica
✓ La información a presentar comprende:• Estudios Farmacocinéticos• Estudios Farmacodinámicos• Estudios Farmacocinéticos y
Farmacodinámicos comparativos• Estudios de Eficacia• Estudios de Seguridad• Estudios de Inmunogenicidad• Extrapolación de los datos de eficacia y
seguridad a otras indicaciones clínicas
Registro por comparabilidad con un MBR
❖ Farmacovigilancia y Plan de Gestión de Riesgos✓ Ídem anterior
❖ Rotulación y Prospectos de MBS✓ El MBS debe ser claramente identificable mediante un
nombre comercial único.✓ En el rotulado secundario se debe indicar que se trata de
un MBS.✓ La información de prospecto del MBS debe ser lo más
similar posible a la del MBR, en particular en lo que serefiere a la posología y a la información de seguridad.
✓ Si el MBS tuviera menos indicaciones que el MBR, sedebe dejar claramente establecido este hecho en lainformación de prospecto.
Requisitos para otros trámites
❖ Modificación a datos de registro
✓ No puede implementarse ninguna modificación que nohaya sido previamente autorizada.
¡¡Muchas gracias!!