Cuprins
STUDII CLINICE
1. Virginia Zanc, I. Ciuticå, Irina Brumboiu, I.S. Boc¿an, Mariana Cristea
Pneumopatii acute bacteriene la vârstnici: corela¡ii clinico-evolutive ¿i terapeutice ______ 151
2. Victoria Bîrlu¡iu, Dtru Suciu, Elena Dobrin
Afectarea pancreaticå în leptospirozå – subevaluatå? _______________________________ 158
3. C.P. Popescu, Simin Florescu, Mihaela Cotigå, Laura Rådu¡å, R. Botgros, Maria Nica,
Elena Mozes, P. Calistru, Em. Ceau¿u, L. Påun
Aspecte actuale clinico-microbiologice ale pneumoniei pneumococice _________________ 161
4. Laura Rådu¡å, Simin Florescu, Mihaela Cotigå, C.P. Popescu, Gabriela Scurtu,
P. Calistru, Em. Ceau¿u, L. Påun
Encefalita urlianå _____________________________________________________________ 164
5. Maria Nica, Tatiana Biolan, Elena Mozes, Simona Erscoiu, Dan Duiculescu, Adela Marina,
Mådålina Niculescu, Ana-Maria Macsuta, Amalia Dascålu, Loriana Mândrilå, A. Neac¿u
Studiul etiologiei micotice a infec¡iilor oportuniste la pacien¡ii infecta¡i HIV ____________ 167
REFERATE GENERALE
6. Iosefina Corciovei Constantinescu, Liliana Stanciu
Particularitå¡i farmacocinetice la copil – consecin¡e în antibioterapie _________________ 171
7. Elena Mozes, Maria Nica, Tatiana Biolan, A. Neac¿u
Coinfec¡ia HIV – TBC. Considera¡ii generale ______________________________________ 175
CAZURI CLINICE
8. Claudia Ciobanu, Ana-Maria Orban-ªchiopu, Simona Fica, Mircea Diculescu
Hepatita cronicå cu virus C asociatå cu tiroidita autoimunå _________________________ 177
9. Florentina-Alina Dumitru, Ana-Maria Orban-ªchiopu, Mircea Diculescu
Anemia hemoliticå autoimunå cu anticorpi la cald asociatå hepatitei cronice cu virus
hepatitic C ____________________________________________________________________ 180
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005 151
STUDII CLINICE 1PNEUMOPATII ACUTE BACTERIENE LA
VÂRSTNICI: CORELAºII CLINICO-EVOLUTIVE ªI TERAPEUTICE
Virginia Zanc*, I. Ciuticå*, Irina Brumboiu**, I.S. Boc¿an**,Mariana Cristea*
*Catedra de Boli Infec¡ioase, UMF „Iuliu Ha¡ieganu“ Cluj-Napoca**Catedra Epidemiologie, UMF „Iuliu Ha¡ieganu“ Cluj-Napoca
REZUMATVârstnicii prezintå susceptibilitate mai mare la infec¡ii pe fond de imunosupresie fiziologicå, iatrogenå, boli cronice.Au fost lua¡i în studiu 81 de pacien¡i, interna¡i cu diagnosticul de pneumonie acutå în Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase Cluj-Napoca,urmårindu-se aspectele clinico-evolutive ¿i terapeutice în corela¡ie cu examinårile de laborator ¿i paraclinice.Îmbolnåvirile au apårut predominant la sexul masculin (60,5%), cu simptome ¿i semne clinice pu¡in intense sau atipice: febrå(82,7%), frisoane (46,9%), junghi (8,6%) sau dureri toracice (25,9%), tuse productivå (43,2%), dispnee (34,5%), matitate cumurmur vezicular inåsprit (56,8%), raluri crepitante (69,1%). Pe baza examinårilor de laborator (sindrom inflamator prezent) ¿i aradiografiei toracice s-a stabilit diagnosticul de: bronhopneumonie (18,5%), pneumonie bacterianå (44,4%), pneumonie mixtå(37,1%), cu pleurezie la 8 pacien¡i. În 2 cazuri s-a eviden¡iat agentul patogen: Neisseria spp (1 caz – în sputå) ¿i S.pneumoniae(1 caz – în hemoculturå).Tratamentul etiologic a constat în monoterapie (28,6%), asociere de 2 (66,6%) sau 3 (4,8%) antibiotice, predominând betalactaminelecu sau fårå inhibitori de beta-lactamaze (79%), fluorochinolonele (56,8%).Concluzii: Pneumonia la vârstnici evolueazå deseori atipic. Se men¡in dificultå¡ile de diagnostic etiologic. Tratamentul antibacteriancu asociere de 2-3 antibiotice se impune de obicei. Spitalizarea se poate prelungi pânå la 14-21 zile.
Cuvinte cheie: vârstnici, imunodepresie, pneumonie
ABSTRACTElderly people, have higher susceptibility to infections because of physiological or iatrogenic immunosupresion, chronic diseases.81 patients older than 65 years cases admitted for acute pneumonia in Teaching Hospital for Infectious Diseases at Cluj-Napocawere evaluated clinically and therapeutically in corelation with lab and paraclinic parameters.Predominantly the cases were of male gender (60,5%), with less intense simptoms and clinic signs: fever (82,7%), chills (46,9%),stitches (8,6%) and thoracic aches (25,9%), productive cough (43,2%), dispnea (34,5%), dullness on percution and abnormalbreath sounds (56,8%). Based on lab tests (inflamatory syndrom; 30,9% of cases had leucopenia) and thoracic X-ray exam, thediagnosis of bronchopneumonia (18,5%), bacterial pneumonia (44,4%) and mixt pneumonia (37,1%) have been established; in9,9% of cases pleuritis existed. Only in 2 cases the pathogen agent has been identified: Neisseria spp. (1), S. pneumoniae (1).Etiologic treatment has been based on monotherapy (28,6%), associated to other one (66,6%) or two (4,8%) antibiotics, mainlybetalactams with or without beta-lactamaze inhibitors (79%), fluoroquinolones (56,8%).Elderlt pneumonia has often an atipic evolution. ther are still many difficulties in establishing the etiologic diagnosis. Antibacterialtreatment with 2-3 asociated antibiotics might be usually required. The duration of admittance is increased to 4-21 days.
Key words: elderly, imunodepression, pneumonia
INTRODUCERE
Vârstnicii constituie un segment mare ¿i în
cre¿tere al popula¡iei globului datoritå:
men¡inerii în via¡å a pacien¡ilor în vârstå
gra¡ie progreselor terapeutice în unele boli
debilitante ¿i
posibilitå¡ilor actuale de recuperare a unor
pacien¡i, dupå boli altådatå letale, care råmân
cu sechele ce influen¡eazå nefast sistemul
lor imunitar.
Orice deficit calitativ sau cantitativ în unul din
mecanismele de apårare a gazdei (bariere naturale,
mijloace de apårare biologicå nespecifice ¿i apå-
rarea specificå: imunitatea celularå ¿i umoralå)
constituie un factor predispozant ¿i favorabil pentruapari¡ia infec¡iilor.(1). Ca urmare, infec¡ia råmâne
o cauzå principalå de morbiditate ¿i mortalitate la
pacien¡ii imunocompromi¿i. Imunodeficien¡ele
apårute în corela¡ie cu vârsta reprezintå factori
predispozan¡i pentru apari¡ia patologiei infec-¡ioase.(2).
Susceptibilitatea mai mare a vârstnicilor la in-
fec¡ii, în general, ¿i la infec¡ii ale ¡esutului pul-
monar, în particular, este determinatå de:
imunosupresie– fiziologicå (deprecierea imunitå¡ii umo-
rale ¿i celulare, localå ¿i generalå);
152 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
– iatrogenå (tratamente imunosupresoare,radioterapie, etc.).
modificåri de structurå ¿i a func¡iilor fizio-logice ale aparatului respirator (reflex detuse, circula¡ie, transport muco-ciliar);boli pulmonare preexistente: BPCO, astm,granulomatozå, TBC, silicozå, bron¿ite
cronice tabagice;boli cronice extrapulmonare (cardio-vasculare,neurologice, renale, hepatice, diabet zaharat,neoplasme, etilism, boli endocrine etc.);tratament anterior cu antibiotice (ce favorizeazå
apari¡ia pneumoniilor nosocomiale precoce cugermeni plurirezisten¡i la antibiotice);convie¡uirea în comun (persoane institu¡io-nalizate).
SCOPUL LUCRÅRII
Lucrarea î¿i propune prezentarea pneumoniiloracute bacteriene comunitare la vârstnici, afec¡iunicare apar, în general, cu o frecven¡å de 50 de orimai mare la indivizii de peste 75 de ani fa¡å degrupa de vârstå 15-19 ani ¿i care pun probleme
deosebite de diagnostic pozitiv, tratament, evolu¡ie¿i prognostic. (3).
MATERIAL ªI METODÅ DE LUCRU
Au fost lua¡i în studiu 81 de pacien¡i cu vârsta de
peste 65 de ani interna¡i cu diagnosticul de pneumonieacutå, în Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase Cluj-Napoca, urmårindu-se aspectele clinico-evolutive ¿iterapeutice în corela¡ie cu examinårile de laborator¿i paraclinice (radiografia toracicå).
REZULTATE ªI DISCUºII
Studiul a cuprins 81 de pacien¡i, interna¡i cu
diagnosticul de pneumopatie acutå, cu vârsta
cuprinså între 65 – 83 de ani.
Majoritatea bolnavilor, respectiv 57 cazuri
(70,4%), au avut vârsta cuprinså între 71-80 de ani.
(figura 1), în propor¡ie aproape egalå pentru gru-
pele de vârstå 71-75 de ani (35,9%), respectiv 76-
80 de ani (34,5%). (figura 1).
În cazuistica noastrå, se constatå cå îmbolnå-virile au apårut preponderent la sexul masculin,
respectiv 49 pacien¡i (60,5%). (figura 2).
Ca ¿i în cazul altor infec¡ii apårute la vârstnici,
tabloul clinic al pneumoniilor acute este, deseori,
incomplet (simptome ¿i semne clinice de afectarepulmonarå absente/discrete) sau atipic, cu predo-
minan¡a simptomatologiei provocatå de afec¡iuni
concomitente ¿i/sau preexistente ¿i, deseori, cu
tulburåri ale stårii de con¿tien¡å (confuzie, obnu-
bilare) care pot constitui repere pre¡ioase încå dela debutul unei pneumonii cu evolu¡ie severå,
amenin¡åtoare de via¡å.(2).
Febra ¿i alte fenomene generale infec¡ioase pot
fi discrete sau chiar absente. În cazuistica noastrå
67 pacien¡i (82,7%) au prezentat valori crescuteale temperaturii, respectiv 58 bolnavi (71,6%) au
avut febrå iar 9 bolnavi (11,1%) doar subfebrilitå¡i.
La restul de 14 pacien¡i (17,3%) pneumonia a
evoluat pe fond de afebrilitate (figura 3). Literatura de
specialitate relevå faptul cå febra poate fi absentå în33-60% din cazurile de pneumonie la vârstnici. (4).
Alte fenomene generale infec¡ioase au fost
prezente în propor¡ii diferite predominând alterarea
stårii generale (48,1% din cazuri) ¿i frisonete
(46,9% din cazuri) alåturi de mialgii, cefalee, tran-
spira¡ii, astenie. (figura 4).La vârstinici, simptomele ¿i semnele clinice de
suferin¡å pulmonarå sunt mai estompate (discrete)
sau, uneori, chiar lipsesc. (2, 4).
În studiul nostru s-a constatat cå doar 1/3 din
pacien¡i au prezentat dureri sub formå de junghitoracic sau dureri toracice difuze. Tusea, prezentå
doar la 62 bolnavi (76,5% din cazuri), a fost fie
productivå, cu expectora¡ie muco-purulentå sau
hemoptoicå, fie tuse seacå iritativå. Doar 11 bolnavi
(13,6%) au acuzat odinofagie cu disfagie iar 5
bolnavi (6,1%), fenomene digestive. (figura 5).
Figura 1.Vârsta
153REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Figura 2.Sexul
Figura 3.Varia¡ii ale temperaturii
Figura 4.Fenomene generale infec¡ioase
Figura 5.Simptome clinice
154 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Semnele clinice tipice pentru o pneumonie bac-
terianå au fost prezente doar la 56 (69,1%) bolnavi,
sindromul de condensare pulmonarå fiind mai mult
sau mai pu¡in exprimat: matitate (16,9%), murmur
vezicular înåsprit (56,8%), raluri crepitante (69,1%)
¿i/sau bron¿ice (27,2%), ¿i fenomene de insufi-
cien¡å respiratorie acutå, dispnee (34,5%) ¿i cia-
nozå (41,9%) (figura 6).
Concomitent, 30 bolnavi prezentau semne de
decompensare cardiacå, pe fond de suferin¡å
cardiacå cronicå, sau metabolicå (18 bolnavi cu
diabet zaharat).
Diagnosticul pozitiv a fost confirmat prin:
examinåri de laborator: sindrom inflamator
la 71 bolnavi (88,4%) cu VSH crescutå (82,2%),
leucocitozå (44,4%), neutrofilie (65,4%); de
remarcat, 25 de bolnavi cu leucopenie iar 8
bolnavi cu limfocitozå în tabloul sanghin
(figura 7), sugerând existen¡a unei infec¡ii
mixte viro-bacteriene;
radiografia toracicå care a eviden¡iat modifi-
cåri pulmonare diverse: focare bronhopneu-
monice (18,5%), focare de condensare pul-
monarå segmentare sau lobare (44,4%) cu
sau fårå intersti¡iu pulmonar accentuat (care
pledeazå pentru o pneumonie mixtå) în 37,1%
dintre cazuri, iar la 8 bolnavi s-a eviden¡iat
¿i colec¡ie pleuralå (figura 8).
Etiologia infec¡iilor pulmonare la vârstnici este
diferitå de cea a adul¡ilor tineri. În cazul pneu-
moniilor bacteriene, germenii patogeni cel mai
frecvent implica¡i la vârstnici sunt: S.pneumoniae,
bacili gram negativi, H.influenzae. La vârstnici
cre¿te riscul infec¡iilor pulmonare cu bacili gram
negativi ¿i S.aureus. Este posibilå implicarea mai
multor agen¡i patogeni, a unor germeni microbieni
secretori de betalactamaze sau rezisten¡i la multiple
antibiotice precum ¿i, deseori, apari¡ia suprain-
fec¡iei bacteriene pe un fond de pneumonie in-
tersti¡ialå în cadrul unei infec¡ii virale a tractului
respirator. (2, 4, 5).
Stabilirea etiologiei unei pneumonii bacteriene
este dificil de realizat. Examenul de sputå ¿i
hemocultura (recoltatå chiar în afebrilitate în cazul
pacien¡ilor vârstnici cu pneumopatie acutå) sunt
deosebit de importante. Sputa este deseori dificil
de recoltat iar metodele invazive (bronhoscopie
cu lavaj bronhoalveolar sau brasaj protejat – teh-
nica Wimberly; aspira¡ie traheo-bron¿icå, punc¡ie
transtrahealå sau transbron¿icå, toracotomie cu
biopsie pulmonarå) se recomandå numai atunci
când se suspecteazå alte microorganisme ca fiind
implicate în dezvoltarea pneumoniei decât pato-
genii bacterieni obi¿nui¡i. În cazuistica noastrå
doar în 3 cazuri s-a stabilit etiologia pneumoniei:
S.pneumoniae (în hemoculturå), Neisseria spp. (în
sputå), M.pneumoniae (RFC).
Tratamentul etiologic de primå inten¡ie, (2, 4,
6) ra¡ional, logic, a constat în asocierea de 2 sau 3
antibiotice în majoritatea cazurilor (71,4%) urmå-
rindu-se, astfel, ob¡inerea eficien¡ei terapeutice fa¡å
de o gamå largå de posibili agen¡i patogeni impli-
ca¡i în etiologia pneumoniilor la pacien¡ii vârstnici
(figura 9).
În studiul nostru s-a constatat cå doar 23 pa-
cien¡i (28,6%) au urmat tratament cu un singur
antibiotic constatându-se predominan¡a terapiei cu
aminopeniciline (52,2%) sau cu C3 (ceftriaxonå)
(26,1%) (figura 10).
Tratamentul cu o asociere de 2 antibiotice (la
54 pacien¡i) a constat în asocierea unei amino-
peniciline cu alte familii de antibiotice (fluoro-
chinolone, aminoglicozide, macrolide, cotrimo-
xazol) în majoritatea cazurilor (96,3%); doar în 2
cazuri s-a asociat ciprofloxacinå cu o C3 de extremå
stângå (ceftriaxonå sau cefotaxim) (figura 11).
Asociere de 3 antibiotice s-a impus doar la 4
pacien¡i (4,8%) (fie datoritå severitå¡ii formei
clinice fie prezen¡ei unor comorbiditå¡i: pielo-
nefritå acutå, suferin¡e ORL, stafilococie cutanatå)
¿i a constat în asocierea de ampicilinå + cotri-
moxazol + ciprofloxacinå.
De remarcat cå în 85,2% din cazuri s-a instituit
tratament antibacterian cu betalactamine fie ca
monoterapie fie în asociere cu antibiotice din alte
grupe iar la 56,8% din cazuri, ciprofloxacinå în
asociere cu alte antibiotice (figura 12).
Durata medie de spitalizare a fost de 9,9 zile,
cu varia¡ii între 6 ¿i 23 de zile. Majoritatea bolna-
vilor au necesitat o spitalizare de 10 – 14 zile (figura
13) în concordan¡å cu forma clinicå de boalå.
Durata prelungitå a spitalizårii (peste 14 zile în
21% din cazuri) s-a datorat evolu¡iei severe (30,9%)
sau prelungite (11,1%) a bolii pulmonare pe fondul
unor afec¡iuni cronice pulmonare (BPCO, bron¿itå
cronicå),(2, 7) sau extrapulmonare (boli cardio-
vasculare, diabet zaharat, etilism cronic, hepato-
patii cronice) care au determinat o evolu¡ie tre-
nantå, lent regresivå a pneumoniei. Se remarcå,
totu¿i, cå peste jumåtate din cazuri (58%) au
prezentat o formå medie de boalå (figura 14).
Evolu¡ia clinicå a fost favorabilå la marea
majoritate a pacien¡ilor înregistrându-se un singur
deces (bolnav de 57 ani cu bronhopneumonie pe
fond de tuberculozå pulmonarå apicalå cavitarå
¿i etilism cronic). (4, 5).
155REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Figura 6.Semne clinice
Figura 7.Sindrom inflamator
Figura 8.Aspecte radiologice pulmonare
Figura 9.Tratament etiologic
156 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Figura 10.Monoterapie cu antibiotice (23 pacien¡i)
Figura 11.Asociere de 2 antibiotice
Figura 12.Terapie cu antibiotice
Figura 13.Durata spitalizårii
157REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
CONCLUZII
Pneumoniile la vârstnici sunt afec¡iuni frecvente:
pneumonia acutå comunitarå apare de 50
de ori mai frecvent la indivizi cu vârstå de
peste 75 de ani (comparativ cu adolescen¡ii
¿i adultul tânår: 15 – 19 ani);
pneumonia nosocomialå apare de 2 ori mai
frecvent la persoanele de peste 65 de ani
(în compara¡ie cu pacien¡ii mai tineri);
Tabloul clinic: deseori incomplet, atipic sau
mascat de simptomatologia altor asocieri morbide;
Examinårile de laborator au valoare limitatå:
sindrom inflamator minim sau absent;
diagnostic etiologic dificil (în absen¡å sputei-
tratament anterior cu antibiotice);
importan¡a hemoculturii pentru precizarea
etiologiei.
Figura 14.Forme clinice de boalå
Tratamentul pneumoniilor acute bacteriene im-
plicå:
tratament etiologic, antimicrobian, care pre-
supune, de cele mai multe ori, asocierea a 2
sau chiar 3 antibiotice (fiind vorba de vârst-
nici cu numeroase comorbiditå¡i ¿i/sau trata-
mente repetate cu antibiotice în antecedente);
alåturi de terapia antimicrobianå se impune
terapia bolilor asociate, tratament patoge-
netic ¿i simptomatic;
Evolu¡ia severå sau prelungitå a bolii duce la
spitalizare prelungitå ¿i costuri de spitalizare mai mari;
Måsurile pentru prevenirea pneumoniei la
vârstnici constau în: imunizare cu vaccin pneu-
mococic polizaharidic, vaccinare antigripalå, chi-
mioprofilaxia gripei (amantadinå, oseltamivir). (2,
4) în caz de epidemie de gripå.
BIBLIOGRAFIE
1. Zhang P et al – Innate immunitz and pulmonarz host defense.Immunol Rev, 2000, 173: 39-51
2. Donowitz GR, Mandell GL – Acute Pneumonia. Mandell GL,Bennett JE, Dolin R – Mandell, Douglas, and Bennett’s. Principlesand Practice of Infectious Diseases. Sixth Ed. 2005, vol.1: 819-845
3. Granton JT, Grossman RF – Community-acquired pneumonia inthe elderly patient. Clin Chest Med 1993, 14: 537-553
4. Cohen J, Powderly WG – Infectious Diseases. Second Ed., Mosby,2004, vol. I, 369-980
5. Carr B et al – Prospective hospital study of community acquiredlower respiratory tract infection in the elderly. Respir Med, 1991, 85:586-599
6. Halm EA, Teirstein AS – Management of community – acquiredpneumonia. New Engl J Med 2002, 347: 2039-2045
7. Griffith DE, Mazurek GH – Pneumonia in chronic obstructive lungdisease. Infect Dis Clin North Am, 1991; 5: 467-484
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005158
2 STUDII CLINICE
AFECTAREA PANCREATICÅ ÎNLEPTOSPIROZÅ – SUBEVALUATÅ?
Victoria Bîrlu¡iu1, Dtru Suciu2, Elena Dobrin3
1ªef lucråri, Facultatea de Medicinå „V. Papilian“ Sibiu, Clinica Boli Infec¡ioaseSibiu; 2Prof. Univ. Facultatea de Medicinå „V. Papilian“ Sibiu,Clinica Boli Infec¡ioase Sibiu; 3Medic primar, Clinica Boli Infec¡ioase Sibiu
REZUMATPancreatita este consideratå o complica¡ie neobi¿nuitå în evolu¡ia leptospirozelor. Prin aceastå lucrare ne-am propus så notificåmobserva¡iile noastre recente privind aspectele epidemiologice particulare, asocierea unor serotipuri cu afectarea pancreaticå înformele severe de boalå.
ABSTRACTPancreatitis has been considered an infrequent complication of leptospirosis. We have noted this association in the seriousleptospirosis.
LEPTOSPIROZA-AFECTARE PANCREATICÅLEPTOSPIROSIS-PANCREATITIS
Leptospiroza este o zoonozå cu inciden¡å cres-
cutå în sezonul cald, cu evolu¡ie septicemicå ¿i
tablouri clinice variate, de la forme u¿oare, pseu-
dogripale, pânå la forme severe, cu disfunc¡ii multi-
ple de organ, dominate de afectare hepaticå, renalå,
pulmonarå, sindrom hemoragipar, CID, afectare
miocardicå, meningianå.
MATERIAL ªI METODÅ
Prin lucrarea de fa¡å ne-am propus så prezen-
tåm cazurile severe de leptospirozå diagnosticate
în clinica Boli Infec¡ioase Adul¡i, determinate de
serotipuri recunoscute în realizarea unor tablouri
clinice severe dar ¿i serotipuri considerate a fi
asociate unor forme u¿oare de boalå, prin prisma
afectårii pancreatice, necitate în literatura românå
de specialitate.
REZULTATE ªI DISCUºII
Cazul 1
Pacientul D.A, 54 ani, mediu rural, muncitor,
se interneazå prin serviciul de Urgen¡å în Clinica
Medicalå II, în 6.11. 2004, prin transfer din Spit.
Municipal M., la 7 zile de la debutul brusc, în plinå
sånåtate, prin frisoane, febrå, mialgii difuze, icter
tegumentar. La examenul obiectiv: afebril, 36,6
oC, stare generalå gravå, icter sclerotegumentar
intens, mialgii spontan ¿i la palparea maselor
musculare membre inferioare, extremitå¡i reci, puls
greu perceptibil în periferie, zgomote cardiace
ritmice, slab båtute, AV = 120/min, TA = 60/40
mmHg sub medica¡ie vasoactivå (Dopaminå),
abdomen suplu, sensibil la palpare în hipocondrul
drept, hepatomegalie 3 centimetri, sensibilå la
palpare, suprafa¡å netedå, margine inferioarå
rotunjitå; se sondeazå vezical fårå a ob¡ine urinå
pe sondå (anuric). La internare în M. prezenta: Lc
= 2 300/mm3- 10 000/mm3, Eritrocite = 4,5 mil/
mm3, Tr = 25 000/mm3, Hb = 15 g/dl, Ht = 43%,
amilazemie = 16-32 UW, TGO = 181 u/l, TGP =
100 u/l, GGT = 60 u/l, BT = 10,40 mg%, BD = 7
mg%, BI = 3,40 mg%.
Examinårile de laborator reluate în Spitalul
Jude¡ean Sibiu eviden¡iazå: Lc = 5 700 (NS 74%,
N 15%, L 6%, M 5%)-15 000- 31 400 – 4 400/
mm3; Er = 4,12-3,04; hipocromie, hematii în ¡intå,
poikilocite, rare hematii policromatofile ¿i
acantocite, Hb = 13,7-7,8-8,5-10,1 g/L; Tr = 13
000- 8 000- 23 000- 13 000- 35 000- 138 000-
157 000/ mm3; TQ = 11” (100%) – 12” (80%),-
17” (40%), TH = 228”, APTT = 31”, monomeri
de fibrinå prezen¡i ++, apoi absen¡i, Ionograma
sanguinå: Na = 132,3 – 133- 143 mEq/l, K = 3,52-
3,2- 2,9- 4,9 mEq/l, uree = 114-181- 283- 325-
379- 291- 134- 94- 72- 40 mg%; creatinina = 2,71-
3,82- 4,25-4,33- 3,62 -1,51-0,93 mg%; glicemie
= 94-217-147- 94- 32- 35- 66- 72- 94mg%;
fibrinogen = 541- 357 mg%; proteina C reactivå
159REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
< 6 mg% – la externare; VSH = 131 mm/h- 69mm/
h; CPK = 5 589- 393- 114 u/l; LDH = 1310- u/l;
Amilazemie = 571 u/l, TGO = 293- 371- 520- 144-
88- 146- 91- 54- 56 u/l; TGP = 151- 300- 139 u/l;
BT = 11,44- 31,7- 48- 58,10- 64,11-8,59- 5,35 mg/
dl; BD = 4,87- 4,96- 18,9-22,74-25,38- 14,99- 2,27
mg%; colinesteraza sericå = 2556- 3528- 4889- 3
853 u/l; GGT = 88- 161- 226 u/l; RAR cu antigen
Patoc-pozitiv, confirmare serologicå pentru
Leptospira wolffi prin aglutinare ultramicroscopicå
cu 15 antigene patogene vii de tip (RAM).
Echografie abdominalå: ficat cu diametru AP LS
9 cm, diametru craniocaudal LD 17 cm, ecostructurå
hiperecogenå difuz, omogenå, VP 12 mm, CBP 4,9
mm, ambii rinchi cu ax lung ¿i IP normal, splina cu
ax longitudinal 15 cm, omogenå sonic.
Evolu¡ie lent favorabilå [pacientul fiind preluat
în stare de comå, cu perioade de agita¡ie
psihomotorie, respira¡ie Küsmmaul, sindrom
hemoragipar (cruste hematice la nivelul cavitå¡ii
bucale, erup¡ie pete¿ialå pe trunchi, echimoze la
nivelul locurilor de punc¡ie venoaså), anurie, cu
importante dezechilibre hidroelectrolitice ¿i
metabolice], sub tratament intensiv de umplere a
patului vascular cu solu¡ii macromoleculare,
reechilibrare hidroelectroliticå ¿i acidobazicå,
medica¡ie vasoactivå, plasmå, concentrat eritrocitar,
tratament etiologic (Ampicilinå 4g/zi), corticoterapie,
for¡area diurezei cu furosemid, manitol, hepato-
protectoare, antisecretorii gastrice, simptomatice.
Se externeazå în 3 decembrie 2004, ameliorat
clinic.
Cazul 2
Pacientul S.F., mediu rural, sudor, domiciliat
în aceea¿i localitate ca ¿i cazul nr.1, se interneazå
în 5.11.2004, prin transfer din Spitalul Municipal
M. pentru investigarea unei ståri toxicoseptice cu
poartå de intrare posibil urinarå, sdr.icteric,
trombocitopenie. Debutul bolii este brusc, în plinå
sånåtate, prin frisoane, febrå, lombalgii, disurie,
simptomatologie pentru care se interneazå în sec¡ia
Boli Infec¡ioase a spitalului M. În evolu¡ie, pe
fondul persisten¡ei sindromului febril, prezintå
cefalee, intoleran¡å digestivå (gre¡uri, vårsåturi),
sindrom hemoragipar manifestat prin hematurie
macroscopicå, epistaxis masiv în cursul transpor-
tului cu ambulan¡a în Spit.Clinic Jude¡ean Sibiu,
icter sclerotegumentar. Obiectiv la preluarea ca-
zului, stare generalå mediocru alteratå, afebril, icter
sclerotegumentar intens, echimoze membre supe-
rioare, hepatomegalie 4 cm, suprafa¡a netedå, margine
inferioarå rotunjitå, Giordano prezent bilateral.
Examinårile de laborator eviden¡iazå: L = 10 500/
mm3; FL: S = 72,2 %, Ly = 17,9%, Mo = 6,5%, Eo
= 2,6%, Ba = 0,8%; Er = 3,8 mil/mm3; Tr = 33
000- 105 000-245 000/mm3; Hb = 13-12-12 g/dl;
VSH = 119/mm3; Fibrinogen = 609 mg%; TQ =
12” (80%); glicemie = 255- 113 mg/dl; TGO =
77-105 u/l; TGP = 96-179 u/l; BT = 6,43-7,35-
5,91 mg/dl; uree = 44-29-34 mg/dl; creatinina =
1,13-0,5-0,63 mg/dl; LDH = 300 u/l; CPK = 39 u/
l, amilazemie = 314 u/l. Reac¡ia de aglutinare cu
antigen Patoc este pozitivå, Institutul Cantacuzino
confirmând o leptospirozå icterohaemorrhagiae.
Echografia abdominalå eviden¡iazå minimå
dilatare a cåilor biliare intrahepatice, ficat cu dia-
metru LS 9,6 cm, LD 16 cm, intens hiperecogen,
relativ omogen.
Evolu¡ie favorabilå sub tratament cu Ampicilinå,
fiind externat la 14 zile, ameliorat clinic.
Cazul 3
Pacientul V.M., 41 ani, mediu rural, paznic, se
interneazå în 23 noiembrie 2004 în Cl.Infec¡ioase
Adul¡i prin Serviciul de Urgen¡å, la 5 zile de la
debutul prin frisoane, febrå, mialgii generalizate,
scaune diareice apoase, urini hipercrome, icter
sclerotegumentar. Din antecedentele heredoco-
laterale de men¡ionat cå mama are diabet zaharat
tip 2. Pacientul consumå apå dintr-o fântânå deza-
fectatå.
Examenul obiectiv la internare eviden¡iazå: pa-
cient cu stare generalå alteratå, febril, 38,5 oC, icter
sclerotegumentar intens, nepruriginos, hiperemie
conjunctivalå bilateralå, hipertrofie parotidianå
constitu¡ionalå, mialgii cu impoten¡å func¡ionalå
membre inferioare, tuse iritativå, stetacustic
pulmonar MV prezent, fårå raluri, AV= 76/min, TA=
100/80 mmHg, limba saburalå, abdomen suplu,
nedureros la palpare, hepatomegalie 1 cm, tranzit
intestinal accelerat, fårå semne de irita¡ie menin-
geanå.
Examinårile de laborator eviden¡iazå la internare:
L=17 ooo/mm3, Hb= 13,5 g/dl, Ht =37,2%, Tr =
72 000/mm3, glicemie= 86 mg%, uree = 49mg%,
TQ = 12” (80%), TH = 90”, amilazemie = 1290/
mm3, TGO = 210 u/l, TGP = 160 u/l, B.T = 9,83
mg%, B D = 5,40 mg%, B I = 4,43 mg%.
În evolu¡ie: Lc = 15 00/mm3; NS: 89,1%; Tr =
50 000-123 000/mm3
VSH = 53 mm/h, Fibrinogen = 605 mg%, PCR
> 192mg%; amilaze = 585 u/l- 279 u/l;
creatinfosfokinaza = 2724 u/l- 121 u/l; uree = 42-
34 mg%;BT = 19,32 mg% – 3,93 mg%; BD = 7,94
mg% – 1,56 mg%; GGT = 108 u%l; glicemie = 73
160 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
mg%- 82 mg%; examen de urinå: pH neutru,
albuminå-opalescent, puroi-prezent, urobilinogen
crescut, pigmen¡i biliari prezen¡i, sediment:
frecvente leucocite, såruri amorfe; amilazurie =
3040 u/l. Serologia pozitivå pentru Leptospira
wolffi > 1/ 800 (confirmare prin aglutinare ultrami-
croscopicå cu 15 antigene patogene vii de tip, la
Centrul Naâional de referin¡å pentru infec¡ia uma-
nå cu leptospire, Insitutul Cantacuzino). Echogra-
fie abdominalå: fårå modificåri.
Tratament: pev de eechilibrare hidroelectroliticå,
acidobazicå, Ampicilinå 4g/zi, 10 zile, hepa-
toprotectoare, antisecretor, pansament gastric,
antitermice, eubiotice intestinale. Este externat
vindecat în 2.12.2004
DISCUºII
Leptospiroza reprezintå o boalå infec¡ioaså cu
poten¡ial evolutiv sever, cu afectare multiplå de
organe, în principal hepaticå, renalå, meningianå,
sindrom hemoragic, epidemiologic fiind întâlnitå
în sezonul cald, respectiv varå-toamnå îm zonele
temperate. Cazurile prezentate în acest articol, au
apårut în sezon rece, noiembrie-decembrie,
element epidemiologic neobi¿nuit în zona noastrå
geograficå. Un alt element important este cel
etiologic, douå fiind determinate de acela¿i serotip,
Leptospira wolffi, care a generat un tablou clinic
sever, serotipul fiind considerat în literaturå ca
fiind implicat în forme u¿oare de boalå.
Am remarcat existen¡a unei afectåri pancre-
atice exocrine, în douå cazuri, fårå manifeståri
clinice în primul caz, respectiv prezen¡a scaunelor
steatoreice în al treilea caz, paralel cu prezen¡a unor
valori importante ale amilazemiei ¿i amilazuriei,
intoleran¡å digestivå completå în al doilea caz.
În toate situa¡iile, afectarea pancreaticå a fost
evidentå de la internare, fårå a se asocia gradului
de insuficien¡å renalå acutå a¿a cum se consem-
neazå în unele sesizåri interna¡ionale. Afectarea
pancreaticå, este cu siguran¡å subevaluatå, nefiind
incluså nici în tratatele de specialitate ca o
localizare posibilå în evolu¡ia leptospirozei, motiv
pentru care adresåm rugåmintea colegilor no¿tri
infec¡ioni¿ti de a o cerceta în toate cazurile de
leptospirozå severå pentru evaluarea corectå a
inciden¡ei acesteia, în special la pacien¡ii cu acuze
algice abdominale, vårsåturi, scaune diareice.
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005 161
STUDII CLINICE 3ASPECTE ACTUALE CLINICO-
MICROBIOLOGICE ALE PNEUMONIEIPNEUMOCOCICE
C.P. Popescu, Simin Florescu, Mihaela Cotigå, Laura Rådu¡å, R. Botgros,Maria Nica, Elena Mozes, P. Calistru, Em. Ceau¿u, L. Påun
Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr.V.Babe¿“ Bucure¿ti
INTRODUCERE
Streptococcus pneumoniae (SP) este un coc
gram pozitiv care colonizeazå nazofaringele, fiind
izolat la 5-10% din adul¡ii sånåto¿i ¿i la 20-40%
dintre copiii sånåto¿i (1). Afectarea clinicå de tip
pneumonic apare odatå cu depå¿irea mecanis-
melor protective antiinfec¡ioase locale ¿i generale
ale organismului. Studii recente au aråtat cå aproa-
pe to¡i pacien¡ii cu pneumonie pneumococicå au
douå sau mai multe condi¡ii predispozante: fu-
matul, boli pulmonare obstructive cronice, etilis-
mul cronic, boli neurologice, neoplasme, afec¡iuni
hepatice (hepatite ¿i ciroze), administrare de
droguri iv, insuficien¡å cardiacå congestivå, diabet
zaharat sau infec¡ia HIV (2). Dacå în anii ’70 rezis-
ten¡a pneumococului la antibiotice era aproape
inexistentå (posibila excep¡ie tetraciclinå), în
ultimile douå decade pneumococii au câ¿tigat o
rezisten¡å tot mai mare la Penicilinå (PEN) ¿i alte
antibiotice. În func¡ie de CMI la PEN tulpinile de
SP sunt clasificate în: sensibile la PEN (CMI
<0,06mg/ml), intermediar rezistente la PEN (CMI
0,1-1mg/ml) ¿i rezistente la PEN (CMI>2mg/ml)
(3,4,5). Tulpinile de SP sensibile sau cu sensibilitate
reduså (CMI<1mg/ml) sunt implicate în special în
localizåri pulmonare ¿i mai rar în cele otice sau
meningeale (6). Nu s-au raportat încå tulpini de
pneumococ rezistente la Vancomicina ¿i Ketolide
(Telitromicina) ¿i de asemenea existå o rezisten¡å
scåzutå la Quinolone (Levofloxacinå, Moxifloxa-
cinå, Gatifloxacinå, Gemifloxacinå), Ceftriaxonå,
Imipenem, Meropenem (1). Evolu¡ia este favorabilå,
complica¡iile fiind rare ¿i mortalitatea reduså
(acestea fiind înså considerabil influen¡ate de
comorbiditate) (7). Pneumonia cu SP råmâne în
actualitate prin polimorfismul formelor clinice ¿i
în special prin modificarea permanentå a rezis-
ten¡ei la antibiotice.
MATERIAL ªI METODÅ
Am studiat retrospectiv 25 de pacien¡i cu pneu-
monie cu Streptococcus pneumoniae interna¡i în
Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase „Dr. V. Babe¿“
Bucure¿ti în perioada 01.01.2003-31.12.2004.
To¡i pacien¡ii au avut culturi de sputå pozitive
pentru Streptococcus pneumoniae
REZULTATE
În anul 2003 s-au înregistrat 9 cazuri, iar în
2004 au fost 16 cazuri. Nici un pacient nu a fost
infectat HIV. Vârsta pacien¡ilor a fost cuprinså între
3 ¿i 81 de ani (3copii ¿i 22 adul¡i). Reparti¡ia pe
sexe indicå o afectare cu precådere a sexului mas-
culin (18 bolnavi) fa¡å de 7 bolnavi de sex feminin.
Comorbiditatea la copii (to¡i de sex masculin) a
constat în hepatita viralå acutå ¿i splenectomie câte
un caz; la adul¡i s-au asociat hepatopatii cronice
(5), etilism cronic (3), afec¡iuni cronice cardiace
(9) constând în hipertensiune arterialå (5), insu-
ficien¡å cardiacå (2) ¿i boalå cardiacå ischemicå
(2). Examenul clinic a eviden¡iat în ordinea frec-
ven¡ei: tuse la to¡i cei 25 de bolnavi, raluri bron¿ice
(13) ¿i crepitante (7), febrå ¿i subfebrå (17), frison
(12), junghi toracic (10) ¿i dispnee (4). Din sputå
s-au izolat 25 de tulpini de Streptococcus pneu-
moniae, iar în douå cazuri germenii au fost izola¡i
¿i din hemoculturi. În urma antibiogramelor efec-
tuate toate tulpinile au fost sensibile la Vanco-
micinå ¿i Rifampicinå (100%), 96% au fost
sensibile la Cloramfenicol ¿i Ofloxacinå (24
tulpini), 72% la Eritromicinå (18 tulpini), 68% la
Oxacilinå ¿i Tetraciclinå (17 tulpini) ¿i 64% la
Trimetoprim/Sulfametoxazol (16 tulpini). La cele
8 tulpini rezistente la Oxacilinå s-a efectuat
concentra¡ia minimå inhibitorie (CMI) la PEN: 5
tulpini au fost sensibile la Penicilinå (valoarea CMI
0.064), o tulpinå intermediarå (CMI = 0,75) ¿i 2
tulpini rezistente (CMI = 1,5). Au fost 22 de tulpini
162 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
sensibile la Penicilinå. În tratamentul antibioticadministrat bolnavilor cea mai frecventå combina¡ie
a fost o betalactaminå cu un aminoglicozid (11cazuri); în 4 cazuri Ciprofloxacina s-a asociat cu obetalactaminå, iar într-un caz cu Cloramfenicol.Cloramfenicolul a mai fost asociat cu obetalactaminå în 4 cazuri ¿i cu un aminoglicozid în
2 cazuri; în 5 cazuri antibioticul s-a administrat înmonoterapie (Augmentin, Cloramfenicol sauClaritromicinå). Betalactamina cea mai frecventutilizatå a fost Penicilina G (8), apoi Ceftriaxon ¿iAugmentin (5), Ampicilina (4). Evolu¡ia sub
tratament a fost favorabilå la majoritatea pacien¡ilor.Patru adul¡i au instalat pleurezii parapneumonice;un copil a instalat pleurezie ¿i altul (copilul de 8 anicu splenectomie asociatå) pneumotorax ce a
necesitat transferul în serviciul de chirurgie toracicå.
DISCUºII
Pneumonia pneumococicå este mai rar întâlnitå
la copii, ¿i se asociazå de obicei cu alte afec¡iuni
Figura 1.Reparti¡ia pe sexe
Figura 2.Comorbiditatea
Figura 3.Manifestårile clinice
Figura 4.Antibiograma
Figura 5.Sensibilitatea la penicilinå
ce tareazå organismul (în cazurile noastre splenec-
tomie ¿i hepatitå acutå viralå). La adul¡i coexistå
frecvent afec¡iuni cronice hepatice, cardiace sau
etilism cronic. Modificarea permanentå a rezisten-
¡ei la antibiotice a Streptococcus pneumoniae im-
pune izolarea germenelui ¿i efectuarea antibiogra-
mei în scopul instituirii unei terapii adecvate. Re-
cent s-a remarcat cre¿terea rezisten¡ei la Eritromicinå,
163REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Oxacilinå, Tetraciclinå ¿i Trimetoprim/Sulfameto-
xazol. În cazul rezisten¡ei la Oxacilinå se impune
efectuarea concentra¡iei minime inhibitorii la Peni-
cilinå. Dacå valoarea acesteia este >2 se impune
testarea altor antibiotice. În lotul de bolnavi studiat
cazurile de rezisten¡å intermediarå sau totalå la
Penicilinå au fost în numår de 3 (12% din total)
inferioarå celei semnalatå la toate cazurile de
Figura 6.Evolu¡ia
BIBLIOGRAFIE
1. Mandell, Douglas and Bennett’s – Principles and Practice ofInfectious Diseases, Sixth edition, 2005
2. Musher DM, Alexandra Ki I, Graviss EA, et al – Bacteriemic andnonbacteremic pneumococccal pneumonia. A prospectiv study.Medicine (Baltimore), 2000; 79:210-221
3. Spika JS, Faklam RR, Plikaytis BD, Oxtoby MJ – Antimicrobialresistance of Streptococcus pneumoniae in the United States, 1979-1987. The Pneumococcal Surveillance Working Group. J Infect Dis.1991; 163:1273-1278
infec¡ii pneumococice din spitalul nostru, cu valori
de 41,7% în 2003 ¿i 33,4% în 2004. Discrepan¡a
între cele douå date este sugeratå de procentul
mare de pneumococi rezisten¡i sau intermediari la
Penicilinå, izola¡i din exudatul faringian (inclusiv
portaj faringian), din LCR ¿i de la pacien¡ii infecta¡i
HIV. Evolu¡ia pneumoniilor pneumococice este
în general favorabilå fiind influen¡atå ¿i de pato-
logia asociatå.
CONCLUZII
1. Comorbiditatea, în special afec¡iunile cro-
nice, reprezintå un element important în
pneumonia pneumococicå.
2. Rezisten¡a la Penicilinå a pneumococilor
izola¡i de la bolnavii cu pneumonie este încå
în limite rezonabile
3. Evolu¡ia a fost favorabilå la majoritatea bol-
navilor.
4. Apellbaum PC – Antimicrobial resistance in Streptococcuspneumoniae. An overview. Clin Infect Dis. 1992; 15
5. Doern GV, Pfaller MA, Kugler K, et al – Prevalence of antimicrobialresistance among respiratory tract isolates of Streptococcuspneumoniae in North America: 1997 results from the SENTRYantimicrobial surveillance program. Clin Infect Dis. 1998; 27:764-770
6. Musher DM – Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae:Beta-lactam antibiotics. In: Rose BD, ed. Uptodate, 2003
7. Harrison’s – Principles of internal medicine, fourth edition, 1998
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005164
4 STUDII CLINICE
ENCEFALITA URLIANÅ
Laura Rådu¡å, Simin Florescu, Mihaela Cotigå, C.P. Popescu,Gabriela Scurtu, P. Calistru, Em. Ceau¿u, L. PåunSpitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr Victor Babe¿“ Bucure¿ti
INTRODUCERE
În infec¡ia cu virusul urlian afectarea sistemuluinervos central este cea mai frecventå si mai gravå
manifestare extraparotidianå. Neurotropismulvirusului urlian este demonstrat in numeroase
studii (1,2,3) care eviden¡iazå pleiocitoza LCR în
mai mult de 50% din cazurile cu parotiditå urlianå,dar fårå semne clinice de meningitå, din care doar
1-10% au prezentat ulterior meningitå urlianå. Înliteraturå se citeazå cå aproximativ 40-50% din
pacien¡ii cu meningitå urlianå, diagnostica¡i serologic
sau prin izolare viralå, prezintå ulterior parotiditå (4,5).Encefalita urlianå este raportatå ca apårînd cu
o frecven¡å cuprinså între 1 din 6000 de cazuripînå la 1 din 400 de cazuri de infec¡ie urlianå(6).
Existå o distribu¡ie bimodalå a apari¡iei simp-
tomelor: timpurie, concomitentå cu prezen¡a paro-tiditei si târzie, la 7-10 zile de la apari¡ia parotiditei,
concomitentå frecvent cu afectarea meningealå(7).
Apari¡ia timpurie în evolu¡ia bolii a encefaliteireprezintå afectarea directå a neuronilor, ca rezultat
al invaziei virale, in timp ce encefalita târzie apareca urmare a procesului de demielinizare postin-
fec¡ioaså datorat raspunsului gazdei la infec¡ie.
Simptomele clinice sînt ale unei encefalite non-focale, cu schimbåri ale nivelului de con¿tientå
asociate simptomelor neurologice ca convulsiile,pareze de nervi cranieni, afazie sau mi¿cåri
involuntare. Febra este frecvent înaltå, 40-41°C ¿i
se remite gradual împreunå cu simptomeleneurologice în 1-2 såptamîni. Surditatea tranzitorie
apare cu o frecven¡å ridicatå în perioada ence-falitei, simptomele otice survenind brusc sau gradat
asociate de obicei cu vertij, de¿i testele au eviden-
¡iat func¡ie vestibularå normalå. Au fost descrisesindroame neurologice rar asociate cu encefalita
urlianå ca ataxia cerebeloaså (8), pareze faciale(9), mielita transverså (10), sindrom Guillain-
Barre(11).
Valorile LCR sint asemånåtoare celor din me-ningita urlianå necomplicatå cu o frecven¡å mai
ridicatå a hipoglicorahiei comparativ cu alte ence-falite virale.
Sechelele postencefalitå urlianå sînt rare, dar
grave: retard psihomotor(12), convulsii, hidroce-falia internå(13,14), stenoza apeductului lui Sylvius
(15), iar uneori surditatea unilateralå råmîne ca
sechelå definitivå dupå encefalita urlianå(16,17).Încazul encefalitei timpurii o parte din pacien¡i
decedeazå, iar al¡ii pot dezvolta o reac¡ie autoimunå
datoratå produ¿ilor de degradare neuronalå.
METODOLOGIE
Studiul retrospectiv al pacien¡ilor prezenta¡i în
ultimii 3 ani în Spitalul „Dr.Victor Babe¿“ Bu-
cure¿ti cu diagnosticul de encefalitå urlianå.
REZULTATE
Au fost analizate 2372 cazuri (copii si adul¡i)
cu infec¡ii urliene având diverse localizåri pre-
zenta¡i in Clinica de Boli Infec¡ioase III a Spitalului
de Boli infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr.V.Babe¿“
Bucure¿ti în perioada ianuarie 2002-decembrie
2004, dintre care 1060 pacien¡i au necesitat spita-
lizare în clinica noastrå. Dintre cazurile internate
316 pacien¡i au prezentat meningitå urlianå ¿i 17
pacien¡i encefalitå urlianå.
Pacien¡ii lua¡i în studiu au fost diagnostica¡i cu
encefalitå urlianå pe baza examenului clinic,
inclusiv neuropediatric ¿i a fost confirmat de traseul
electroencefalografic.
Figura 1.Raportul encefalitå urlianå – total infec¡ii urliene
165REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
parotidita a apårut dupå diagnosticul encefalitei ¿i
de aceea a necesitat determinare de IgM virusurlian. Pacien¡ii au prezentat, pe lângå parotiditå
sau meningitå localizåri concomitente astfel: dintretoate cazurile de encefalitå urlianå 11 au prezentatafectare pancreticå cu modificåri de amilazemie,
în timp ce afectarea orhiticå s-a constatat într-unprocent mai mic de cazuri, respectiv 6 pacien¡i (din
10 adolescen¡i de sex masculin lua¡i în studiu).
Cazurile de encefalitå timpurie au avut la
momentul diagnosticårii LCR normal, iar cazurile
de encefalitå tardivå au asociat pleiocitozå LCR, cu
valori ale numårului de elemente/mmc cuprinse între
142 ¿i 1800 cu o medie de aproximativ 680 elemente.
Dintre cazurile de encefalitå urlianå cu pleiocitozå
LCR doar 2 pacien¡i au prezentat hipoglicorahie.
Electroencefalograma a eviden¡iat unde tetha
dominante sau suferin¡å cerebralå difuzå la to¡i
pacien¡ii.
Sechelele dupå encefalita urlianå (la o lunå de
la externare) au fost constatate la doi pacien¡i: uncaz cu crize convulsive care au necesitat tratament
anticonvulsivant, pe traseul electroencefalograficapårând tendin¡a la focalizare, altul cu hiperten-
siune intracranianå diagnosticatå la examinarea CT
cerebral.
DISCUºII
Inciden¡a cazurilor de encefalitå urlianå a fost
de 1 la 136 dar aceastå inciden¡å mare nu poate fi
comparatå cu inciden¡a raportatå în literaturå
Figura 2.Reparti¡ia pe sexe a pacien¡ilor
Limitele de vârstå au fost cuprinse între 3 ¿i 16
ani; au fost 12 pacien¡i de sex masculin ¿i 5 de sex
feminin. Au necesitat o perioadå de spitalizare între
12 ¿i 31 de zile cu o medie de 19,4 zile de spitalizare.
Majoritatea simptomelor de encefalitå urlianå
s-au instalat insidios în afebrilitate (12 cazuri din
17), doar 5 pacien¡i au prezentat debut brusc cu
febrå înaltå cuprinså între 38,2 ¿i 38,8°C.
Manifestårile clinice au fost, în ordinea frecven¡ei:
vertij ¿i tulburåri de echilibru (6), convulsii(5),
sindrom cerebelos (4), tulburåri de comportament
recent instalate (4), diplopie(4), nistagmus(3),
îngustarea câmplui vizual(2), comå (1). Manifestårile
au apårut între a 3-a si a 18-a zi de boalå (media
fiind de 10,4 zile).
Au fost 3 cazuri de encefalitå timpurie, toate
observate în a-3-a zi de boalå ¿i 14 cazuri de ence-
falitå tardivå apårute între a 6-a ¿i a 18-a zi de infec¡ie
urlianå cu o medie de 10,4 zile de la debut.
La 16 pacien¡i parotidita a precedat sau a fostconcomitentå cu encefalita. La un singur pacient
Figura 3.Manifestårile clinice în encefalita urlianå
166 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
deoarece analiza a cuprins doar cazurile prezentatecu infec¡ii urliene cu diverse localizåri în clinicanoastrå (¿i nu cazurile din toatå popula¡ia).
Toate cazurile de encefalitå urlianå au afectatcopii ¿i adolescen¡i cu vârste cuprinse între 3 ¿i
16 ani cu o medie de 10,4 ani. S-a constatat oinciden¡å crescutå a encefalitei urliene în rîndul
popula¡iei studiate la sexul masculin comparativcu sexul feminin, sex ratio B/F fiind de 12/5.
Manifestårile clinice au fost polimorfe asociind
sindroame neurologice cu semne de meningitå,to¡i pacien¡ii prezentând cel pu¡in douå pânå la
cinci simptome neurologice ¿i meningeale. Ceamai frecventå asociere a fost între sindromul cere-belos, sindromul ataxic, diplopie ¿i îngustarea
câmpului vizual.To¡i pacien¡ii au prezentat localizåri multiple.
Toate cele trei cazuri de encefalitå timpurie au pre-zentat ulterior în evolu¡ia bolii afectare meningealå.
Examinarea lichidului cefalorahidian a evi-
den¡iat concordan¡å între manifestårile clinice,stadiul bolii si aspectul lichidului cefalorahidian.
Sub tratament majoritatea pacien¡ilor a evoluatfavorabil cu ameliorarea simptomatologiei ¿i atraseului electroencefalografic la o lunå de la exter-
nare; câte un caz au evoluat cu comi¡ialitate post-encefalitå ¿i hipertensiune intracranianå; un caz a
fost pierdut din eviden¡å.Inciden¡a constatatå ¿i gravitatea sechelelor
postencefalitice pot constitui un argument în fa-
voarea vaccinårii.
CONCLUZII
1. Toate cazurile de encefalitå urlianå au afec-
tat copii ¿i adolescen¡i;
Figura 4.Reparti¡ia pacien¡ilor func¡ie de pleiocitoza LCR
2. Encefalita timpurie a asociat parotiditå ¿i
examen LCR normal, encefalita tardivå a fost
înso¡itå de meningitå cu pleiocitozå LCR.
BIBLIOGRAFIE
1. Bang HO, Bang J – Involvement of the central nervous system inmumps. Acta Med Scand. 113:487. 1993
2. McLean DM, Bach RD, Larke RPB et al – Mumpsmeningoencephalitis, Toronto, 1963. Can Med Assoc J. 90:458. 1963
3. Ritter BS – Mumps meningoencephalitis in children. J Pediatr.52:424. 2002
4. Levitt LP, Rich TA, Kinde SW et al – Central nervous systemmumps. Neurology (NY). 20:829. 1970
5. Johnstone JA, Ross CAC, Dunn M – Meningitis and encephalitisassociated with mumps infection. Arch Dis Child. 47:647. 1972
6. Centers for Disease Control and Prevention – Mumpssurveillance, January 1997 – December 2001. MMWR. 2001
7. Mandell, Douglas and Bennett‘s – Principles and Practice ofInfectious Diseases, Sixth Edition 2005
8. Davis LE, Harms AC, Chin TDY – Transient cortical blindness andcerebellar ataxia associated with mumps. Arch Ophthalmol 85:366. 2003
9. Beardwell A – Facial palsy due to the mumps virus. Br J Clin Pract.23:37. 1969
10. Silverman AC – Mumps complicated by a preceding myelitis. N EnglJ Med. 241:262. 1999
11. Ghosh S Guillain – Barré syndrome complicating mumps. Lancet.1:895. 1996
12. Lennette EH, Caplan GE, Magoffin RL – Mumps virus infectionsimulating paralytic poliomyelitis. Pediatrics. 25:788. 1960
13. Timmons GD, Johnson KP – Aqueductal stenosis and hydrocephalusafter mumps encephalitis. N Engl J Med. 283:1505 1970
14. Bray PF – Mumps: A cause of hydrocephalus? Pediatrics. 49:446. 199215. Johnson RT, Johnson KP – Hydrocephalus following viral
infection. The pathology of aqueductal stenosis developing afterexperimental mumps virus infection. J Neuropathol Exp Neurol.27:591. 1968
16. Vuori M, Lahikainen EA, Peltonen T – Perceptive deafness inconnection with mumps. Acta Otolaryngol. 55:231. 1962
17. Everberg G – Deafness following mumps. Acta Otolaryngol. 48:397. 1987
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005 167
STUDII CLINICE 5STUDIUL ETIOLOGIEI MICOTICE A
INFECºIILOR OPORTUNISTE LA PACIENºIIINFECTAºI HIV
Maria Nica*, Tatiana Biolan*, Elena Mozes*, Simona Erscoiu*,Dan Duiculescu*, Adela Marina**, Mådålina Niculescu**,
Ana-Maria Macsuta**, Amalia Dascålu**, Loriana Mândrilå**,Adrian Neac¿u***
*Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr. Victor Babe¿“ Bucure¿ti,**Medici reziden¡i an IV, Laboratorul de Microbiologie clinicå,
***Direc¡ia de Sånåtate Publicå Bucure¿ti
REZUMATDatoritå cre¿terii dramatice a inciden¡ei infec¡iilor cu fungi oportuni¿ti, ce pot pune via¡a în pericol, diagnosticul acestora reprezintåo preocupare majorå, în special la pacien¡ii imunocompromi¿i, bolnavii infecta¡i HIV. De¿i se recunoa¿te importan¡a infec¡iilormajore fungice, multe dintre ele råmân dificil de diagnosticat ¿i de tratat. Aproximativ 180 dintre cele 250.000 de specii de fungiidentificate, sunt recunoscute a fi capabile så determine infec¡ii (micoze) la om ¿i animale. Sunt considera¡i înalt patogeni fungiicapabili a determina infec¡ii la orice fel de gazdå, indiferent de nivelul imunitar, cum sunt: Histoplasma capsulatum ¿i Coccidioidesimmitis sau al¡ii cum sunt Candida ¿i Aspergillus spp., patogeni oportuni¿ti, care declan¿eazå de regulå infec¡ii doar la organismeimunocompromise. Ne-am propus studierea inciden¡ei ¿i a etiologiei infec¡iilor oportuniste, fungice la bolnavii infecta¡i HIV în SpitalulClinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr. Victor Babe¿“ în perioada ian. 2004 – iun. 2005, precum ¿i studierea rezisten¡ei laantifungice. S-au testat pentru diagnostic micologic 1954 prelevate, s-au izolat 184 levuri: Cryptococcus neoformans – 36,Candida albicans – 61, Candida spp.-85, Saccharomyces spp-2. 8 tulpini de Candida albicans au fost rezistente la fluconazol, 2la amphotericinå B, nici o tulpinå studiatå nu a prezentat rezisten¡å la voriconazol. Tulpinile cu rezisten¡å la 3 sau 4 antifungice aufost izolate din LCR, materii fecale, secre¡ii vaginale.
Cuvinte cheie: infec¡ie HIV, fungi oportuni¿ti, micoze, organisme imunocompromise, antifungigramå, concentra¡ie minimå inhibitorie-CMI.
INTRODUCERE
Diagnosticul infec¡iilor micotice constituie o
problemå atât pentru medicul clinician, datoritå unei
simptomatologii minore sau chiar lipsei acesteia,
cât ¿i pentru medicul microbiolog, deoarece multe
specii de fungi apar¡in microbiotei normale a
omului, iar atribuirea rolului lor etiologic într-un
proces infec¡ios se face prin strânså colaborare cu
medicul clinician. Este dificil de stabilit dacå fungii
observa¡i pe frotiuri sau dezvolta¡i pe medii, în
culturi, sunt prezen¡i în mod trecåtor, colonizeazå
sau invadeazå ¡esutul implicat.
Conven¡ional, infec¡iile micotice (micozele) au
fost împår¡ite în:
infec¡ii superficiale,
infec¡ii subcutanate,
infec¡ii profunde sau micoze sistemice (15).
Infec¡iile superficiale ale pielii, fanerelor, pot
fi cronice, rezistente la tratament, rareori influ-
en¡eazå starea generalå a bolnavilor. Infec¡iile
sistemice, înso¡ite de simptome minore sau absente
la majoritatea bolnavilor, sunt produse de fungi
din mediul exterior. La bolnavii cu deficien¡e ale
sistemului imun celular ace¿ti fungi sunt cauza
unor boli grave, fatale. Odatå cu cre¿terea numå-
rului de bolnavi imunodeprima¡i, în practica
medicalå curentå s-a pus accentul pe diagnosticul
rapid al infec¡iilor micotice. Identificarea pre-
zumptivå sau definitivå a unui microorganism
poate fi fåcutå în câteva minute de la primirea
prelevatului clinic în laborator.
Examinarea microscopicå în preparat proaspåt
(tus China) sau pe frotiuri colorate Gram, Giemsa,
albastru metilen sau alte colora¡ii specifice, aduce
în multe cazuri prima dovadå microbiologicå a unei
infec¡ii micotice.
Deoarece frecven¡a infec¡iilor fungice opor-
tuniste la bolnavii imunodeprima¡i a crescut în
ultimii ani, iar noi antifungice au fost introduse în
terapia acestora, inciden¡a rezisten¡ei la aceste
preparate a crescut dramatic, în special, la speciile
de Candida (7,11,14).
OBIECTIVE
Ne-am propus studierea inciden¡ei etiologiei
fungice în infec¡iile oportuniste la pacien¡ii imu-
nodeprima¡i prin infec¡ie cu virusul HIV, interna¡i
în Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale
168 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
„Dr. V. Babe¿“, în perioada ian. 2004-iun. 2005,
identificarea levurilor izolate ¿i testarea rezisten¡ei
lor la preparate antifungice.
MATERIAL ªI METODÅ
În acest interval, în Laboratorul de Microbio-
logie clinicå al Spitalului „Dr. V. Babe¿“ s-a
prelucrat un numår de 1954 produse patologice,
destinate diagnosticului micologic, recoltate de la
pacien¡ii infecta¡i HIV, adul¡i ¿i copii, interna¡i în
pavilioanele „Casa Andreea“(CA) ¿i „Casa Doru“
(CD). Prelevatele studiate au fost: 259 lichide
cefalorahidiene /L.C.R., 83 coproculturi, 361 se-
cre¡ii vaginale, 841 uroculturi, 168 secre¡ii super-
ficiale/plågi, 37 colec¡ii profunde/ganglioni, 118
secre¡ii conjunctivale ¿i 87 secre¡ii otice, 7 exudate
linguale.
Recoltarea, transportul ¿i prelucrarea produselor
patologice este cea practicatå pentru diagnosticul
bacteriologic. În func¡ie de etiologia suspectatå,
s-au efectuat: examinarea preparatului proaspåt
între lamå ¿i lamela cu tus China; a frotiurilor
colorate Gram, Giemsa, albastru metilen; înså-
mân¡area prelevatelor pe medii cu sânge berbec
(Brain Heart Infussion/BHI agar + 5-10% sange
berbec), Sabouraud agar cu cloramfenicol 0,05 mg/
ml, mediu cromogen diferential „CandiSelect 2“.
Izolarea prin metode clasice a fost completatå cu
metode moderne, rapide: în sistem automat BacT/
ALERT. Identificarea levurilor izolate s-a bazat
pe teste clasice: Tus China pentru Cryptococcus
neoformans în sediment LCR, urina, puroi, examen
microscopic colora¡ie Gram ¿i Giemsa, caractere
culturale la 25ºC ¿i 37ºC, testul filamentårii
(producere de tubi germinativi în ser sanguin) la
3 ore – pozitiv pentru Candida albicans (15) ¿i
testul ureazei rapide (4 h)-pozitiv pentru Crypto-
coccus neoformans(15).
Metodele moderne de identificare au constat
în utilizarea galeriilor ID 32 C, care sunt consi-
derate un sistem standardizat pentru identificarea
levurilor. Citirea ¿i interpretarea sunt automate, în
sistem ATB/Expression bio Merieux (mini API).
Galeriile ID 32 C con¡in 32 godeuri în care se aflå
câte un substrat carbonat, sub formå deshidratatå.
Levura de testat este suspensionatå în API
Suspension Medium; inoculul este standardizat cu
ajutorul densimatului, prin comparare cu un martor
de opacitate McFarland. Citirea galeriei se face
automat, dupå 24-48 ore de termostatare la 35ºC.
Identificarea este ob¡inutå prin încadrarea speciei
în baza de date.
Testarea rezisten¡ei speciilor izolate la prepa-
ratele antifungice, s-a efectuat cu ajutorul galeriilor
„ATB FUNGUS 2“, în condi¡ii apropiate tehnicilor
de referin¡å NCCLS. Galeriile con¡in 15 godeuri în
care sunt distribuite 4 antifungice: flucytosina /5FC,
amphotericina B/ AMB, fluconazol/ FCA, itraconazol/
ITR, în concentra¡ii diferite, ce permit determinarea
concentra¡iei minime inhibitorii/CMI. Citirea ¿i
interpretarea se efectueazå vizual sau cu ajutorul
sistemului automat ATB/Expression (mini API).
Determinarea CMI permite încadrarea în
categoria clinicå: sensibil/S, intermediar/I, rezistent/
R. Determinarea CMI s-a efectuat ¿i prin metoda
benzilor E-test (AB Biodisc Solna, Sweden), aplicate
pe mediul recomandat RPMI, conform standardului
NCCLS M 27 – A (4,5,8,9,14), pentru antifungicele
amintite, precum ¿i pentru voriconazol, la solicitarea
medicului clinician. Voriconazolul reprezintå o
alternativå interesantå ca terapie antifungicå, pentru
tratamentul speciilor rezistente la fluconazol, cum
ar fi C. krusei ¿i C. glabrata, reprezentând o op¡iune
particularå în tratamentul candidozelor fluconazol-
rezistente, la pacien¡ii infecta¡i HIV(1,10,11).
REZULTATE
În perioada ian. 2004-iun. 2005 s-au prelucrat
259 LCR pentru diagnostic micologic, fiind
pozitive un numår total de 41 (15,83%) prelevate.
Rata de pozitivitate la adul¡i/CA: 24,26%, iar la
copii/CD: 4,87%. S-au izolat 35 tulpini de Crypto-
coccus neoformans.
Cryptococcus neoformans – în LCR/pacien¡i HIV(+):
LCR – pacien¡iHIV(+)/„Casa Andreea“
„CasaDoru“
TOTALPOZITIVI
Total LCR 136 123 259Tu¿ China (-)Culturi (-)
103 106 209
Tu¿ China (+)Culturi (-)
5 10 15
Tu¿ China (-)Culturi (+)
5 1 6
Tu¿ China (+)Culturi (+)
23 6 29
Total LCRpozitive
33 17 50
Cryptococcoza este consideratå o infec¡ie umanå,
în general asociatå cu o ratå mare de mortalitate
(14): agentul responsabil este Cryptococcul neo-
formans, clasificat în 2 variante C. neoformans
var. neoformans ¿i C. neoformans var. gattii; studii
moleculare recente le separå în 2 specii diferite
(3,6,7). C. neoformans cauzeazå infec¡ii în special
la organisme imunodeprimate, în timp ce C. gattii
(restric¡ionat geografic în zonele tropicale ¿i subtro-
picale), determinå infec¡ii la persoane imunocom-
petente (2,12,13).
169REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Din prelevatele recoltate, altele decât LCR,
(coproculturi, secre¡ii vaginale, plågi superficiale
¿i profunde, secre¡ii otice ¿i conjunctivale etc) s-a
izolat un numår de 61 tulpini de Candida albicans,
85 tulpini Candida spp., 1 Cryptococcus neofor-
mans, 2 Saccharomyces spp. S-au identificat specii
oportuniste pentru bolnavii imuno-deprima¡i,
bolnavii SIDA, a cåror semnifica¡ie etiologicå a
fost deciså în colaborare cu medicul clinician,
coroborând rezultatele de laborator cu datele
clinice, imunologice (nivelul CD4): C. tropicalis, C.
krusei, C. glabrata, C. parapsilosis, C. inconspicua,
C. lusitaniae, C. sake, C. holmii, Geotrichum spp,
Sacharomyces cerevisiae ¿i kluvverii.
S-au efectuat antifungigrame pentru izolatele
al cåror tratament nu a dat rezultatul scontat prin
aplicarea antifungicului de primå inten¡ie, cunos-
cându-se accentuarea instalårii rezisten¡ei la diverse
clase de antibiotice – antifungice(5).
Rezisten¡a diferitelor izolate la preparatele anti-
fungice s-a prezentat astfel:
2 (din 36) Cryptococcus neoformans ¿i 3(din
61) Candida albicans: rezisten¡å înaltå la
amphotericina B,
8 (din 61) Candida albicans ¿i 9 (din 85)
Candida spp: rezisten¡å înaltå la fluconazol,
6 (din 61) Candida albicans, 10(din 85)
Candida spp ¿i 1(din 36)Cryptococcus
neoformans: rezisten¡å înaltå la itraconazol.
Subliniem faptul cå specia Candida krusei
prezintå rezisten¡å intrinsecå la fluconazol, deci,
sistematic se interpreteazå ca rezistentå la acest
antifungic.
Pentru Candida spp ¿i Cryptococcus neofor-
mans MIC >2 mg/ml la amphotericina B sugereazå
întotdeauna rezisten¡å.
Interpretarea spectrului de rezisten¡å la anti-
micotice se poate completa cu observa¡iile: din
totalul tulpinilor testate,
14 au fost rezistente la un antifungic (1-Cr.
neoformans , 6-Candida albicans , 6-
Candida spp, 1-Saccharomyces kluvverii),
12 au fost rezistente la 2 antifungice (asocierea
frecventå – fluconazol/ itraconazol: 9 Candida
albicans, 2 Candida spp., 1 Saccharomyces
cerevisiae),
5 au fost rezistente la 3 antifungice (asocierea
frecventå amphotericina B/fluconazol/
itraconazol: 1 Cryptococcus neoformans, 4
Candida spp),
1 tulpinå de Cryptococcus neoformans izo-
latå din LCR ¿i 1 tulpinå de Candida krusei
au fost rezistente la toate cele 4 antifungice
testate cu ATB Fungus 2, dar au fost sensibile
la voriconazol. Nici o tulpinå multirezistentå
testatå nu a prezentat rezisten¡å la voriconazol.
CONCLUZII
În perioada ian. 2004-iun. 2005 s-au testat 1954
prelevate pentru diagnostic micologic, pentru a
studia inciden¡a implicårii fungilor oportuni¿ti în
infec¡iile micotice ¿i mixte la bolnavii imunocom-
promi¿i, HIV(+), interna¡i în Spitalul Clinic de Boli
Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr. V. Babe¿“. S-au izolat
184 tulpini: 36 Cryptococcus neoformans, 61
Candida albicans, 85 Candida spp (C. tropicalis,
C.krusei, C.inconspicua, C.sake, C.lusitaniae, C.
parapsilosis, C. glabrata, C. holmii, etc), 2 tulpini
Saccharomyces spp.
8 tulpini Candida albicans, 9 Candida spp au
prezentat rezisten¡å înaltå la fluconazol.
2 tulpini au fost rezistente la flucitozinå,
amphotericina B, fluconazol, itraconazol. Nici o
tulpinå nu a prezentat rezisten¡å la voriconazol.
Cele mai rezistente tulpini au fost: 1 C. neoformans
– LCR, 1 C. krusei – materii fecale,1 C. tropicalis
– secre¡ie vaginalå.
BIBLIOGRAFIE
1. Chandrasekar, PH, and E Manavathu – 2001. Voriconazole: asecond – generation triazole. Drugs Today 37: 135-148
2. Correa, MP, EC Oliveira, RR Duarte, PP Pardal, FM Oliveira,and LC Severo – 1999. Cryptococcose em criancas no estado doPara. Rev. Soc.Bras. Med. Trop. 323: 505-508
3. Diaz, MR, T Bockhout, B Theelen, and JW Fell – 2000.Molecular sequence analyses of the intergenic spacer (IGS)associated with rDNA of the two varieties of the pathogenic yeast,Cryptococcus neoformans. Syst. Appl. Microbiol. 23:535-545
4. Espinel-Ingroff, AM Pfaller, SA Messer, CC Knapp, S Killian,HA Norris, and MA Ghannoum – 1999. Multicenter comparison ofthe Sensititre YeastOne colorimetric antifungal panel with theNational Committee for Clinical Laboratory Standards M27-A
reference method for testing clinical isolates of common andemerging Candida spp, Cryptococcus neoformans spp, and otheryeast – like organisms. J. Clin. Microbiol. 37: 591-595
5. Espinel-Ingroff A, DW Warnock, JA Vazquez, and BGAArthington-Skaggs – 2000. Invitro antifungal susceptibility methodsand clinical implications of antifungal resistance. Med. Mycol. 38:293-304
6. Kwon-Chung, KJ, and JE Bennett – 1984. Epidemiologicdifferences between the two varieties of Cryptococcus neoformans.Am. J. Epidemiol. 35: 270-272
7. Kwon-Chung, KJ, T Bockhout, JW Fell, and M Diaz – 2002.Proposal to conserve the name Cryptococcus gattii against C.hondurianus and C. bacillisporus. Taxon 51: 804-806
170 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
8. Linares, MJ, JF Munoz, F Solis, FC Rodriguez, A Valero, andM Casal – 1998. Study of susceptibility of yeast isolates of clinicalinterest to five antifungal agents using the E-test. Rev. Esp.Quimioter. 11: 64-69
9. Linares MJ, G Charriel, F Solis, M Casal – 2004. Comparison oftwo Microdilution Methods for Testing Susceptibility of Candida spp.to Voriconazole. J. Clin. Microbiol. 42: 899-902
10. Marco, F, MA Pfaller, S Messer, and RN Jones – 1998. In vitroactivities of voriconazol (UK-109, 496) and four other antifungalagents against 394 clinical isolates of Candida spp. Antimicrob.Agents Chemother 42: 161-163
11. National Committee for Clinical Laboratory Standards – 2002.Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of
yeasts; approved standard. Second edition, document M27-A.National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa
12. Sorrel TC – 2001. Cryptococcus neoformans variety gattii.med.Mycol. 39: 155-168
13. Speed B, and D Dunt – 1995. Clinical and host differencesbetween infections with the two varieties of Cryptococcusneoformans. Clin. Infect. Dis. 21: 28-34
14. Trilles L, FT Belkys, MS Lazera, W Bodo, and J Guarro – 2004.In vitro Antifungal Susceptibility of Cryptococcus gattii. J. ClinMicrobiol. 42: 4815-4817
15. Word Health Organisation – Guidelines on Standard OperatingProcedures for Laboratory Diagnosis of HIV-Opportunistic Infections.25 May 2005
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005 171
REFERATE GENERALE 6PARTICULARITźI FARMACOCINETICE LA
COPIL – CONSECINºE ÎN ANTIBIOTERAPIE
Prof. Dr. Iosefina Corciovei Constantinescu*, Dr. Liliana Stanciu***Prof. Dr. – Disciplina Farmacologie – Facultatea de Stomatologie, UMF „Carol
Davila“ – Bucure¿ti, ** ªef de lucråri, Dr. – Disciplina Farmacologie – Facultatea deStomatologie, UMF „Carol Davila“ – Bucure¿ti
REZUMATMaterialul face o trecere în revistå a principalelor particularitå¡i fiziologice ¿i biochimice pe care le prezintå nou-nåscutul ¿i copilulde diferite vârste insistând asupra consecin¡elor pe care acestea le au asupra principalelor etape ale farmacocineticii medicamentelorîn general ¿i a farmacocineticii antibioticelor în special.Cunoa¿terea diferen¡elor existente în procesele de absorb¡ie, distribu¡ie ¿i excre¡ie a medicamentelor la sugar ¿i copil ¿i amodificårilor acestor procese pe måsura cre¿terii copilului permit o dozare judicioaså a medicamentelor ca ¿i alegerea modalitå¡iloroptime de formulare ¿i administrare a acestora.
Cuvinte cheie: farmacocineticå, copil, antibiotice
ABSTRACTThe material reviews the main psysiological and biochemical particularities of the newborn and child of different ages, emphasizingtheir impact on the main stages of general pharmacokinetics and of the antibiotics‘ pharmacokinetics.The knowledge of the existing particularities in the processes of absorbtion, distribution and excretion of drugs in the child andinfant during development, admits of a judicios dosage of medication as well as choosing the best ways of formulation andadministration.
Kei words: pharmacokinetics, child, antibiotics.
Copilul nu trebuie considerat un „adult mic.“
Existå diferen¡e semnificative între adult ¿i pacientul
pediatric.
Shirkey 1973 ¿i independent Morseli 1976 ¿i
Rane si Wilson 1976 au atras aten¡ia cå procesele
fiziologice ce determinå dispozi¡ia medicamentelor
suferå modificåri radicale în cursul procesului de
maturizare biologicå.
A¿a se explicå:
diferen¡ele existente în procesele de absorb¡ie,
distribu¡ie ¿i excre¡ie a medicamentelor la
sugar ¿i copil
modificårile acestor procese pe måsura cre¿-
terii copilului
marea variabilitate individualå a caracteris-
ticilor farmacocinetice
Referitor la agen¡ii antibacterieni la copilul mic
¿i copil existå diferen¡e farmacocinetice importante
fa¡å de adult
Terapia pediatricå presupune o bunå cunoa¿tere
a dozajului medicamentelor; a modalitå¡ilor
corecte de formulare ¿i administrare a acestora; a
complian¡ei la copil; a particularitå¡ilor farmaco-
cinetice ¿i farmacodinamice la copilul de diferite
vârste.
În acest sens consideråm utilå precizarea vârstei
pediatrice în concordan¡å cu datele actuale.
Prematur – nåscut la minimum 37 såptåmâni
de gesta¡ie;
Nou-nåscut – perioada 0-27 zileIe;
Copil mic (sugar ¿i „toddler“) – perioada 28
zile – 23 luni;
Copil – perioada 2-11 ani;
Adolescent- perioada 11 – 16 ani (18 ani în
func¡ie de regiune).
Cunoa¿terea particularitå¡ilor farmacocinetice
ale medicamentelor permite: individualizarea
terapiei medicamentoase; monitorizarea tratamen-
tului asigurând un indice terapeutic optim ¿i
diminuå riscul efectelor adverse maximizând
råspunsul farmacologic la medicamente.
Farmacocinetica clinicå – studiazå etapele
succesive pe care le parcurge substan¡a medica-
mentoaså în organism din momentul administrårii
acesteia pânå la eliminarea (ca atare sau sub formå
de metaboli¡i) din organism, ¿i anume: absorb¡ia,
distribu¡ia ¿i epurarea.
172 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Trebuie subliniat faptul cå datele privind carac-
teristicile farmacocinetice ale medicamentelor la
copil sunt mai reduse ¿i uneori mai pu¡in precise
decât cele de la adult, deoarece stabilirea acestora
necesitå prelevarea repetatå a unor cantitå¡i de
sânge de ordinul mai multor mililitri, ceea ce la
copil, în special la copilul mic nu este posibil.
Absorb¡ia asigurå påtrunderea medicamentului în
organismul pacientului. Depinde de factori ce ¡in de:
medicament (greutate molecularå, grad de
ionizare, solubilitate, mod de formulare);
pacient (vârstå, stare patologicå).
Absorb¡ia la pacientul pediatric prezintå o serie
de particularitå¡i ¿i este influen¡atå în bunå parte
¿i de calea de administrare.
În cazul administrårii medicamentelor pe cale
oralå, absorb¡ia este diferitå de cea de la adult întrucât:
la copil existå varia¡ii mari ale pH-ului
gastrointestinal. Astfel pH-ul sucului gastric
este neutru la na¿tere, scade în urmåtoarele
2-3 zile ca apoi så creascå din nou cåtre
sfâr¿itul primei såptåmâni; ajunge la valori
normale cåtre vârsta de 2 ani. În aceste
condi¡ii biodisponibilitatea medicamentelor
acido-labile dupå administrare oralå este
crescutå – exemplu: penicilinele (în special
ampicilina) prezintå o absorb¡ie crescutå;
suprafa¡a de absorb¡ie gastrointestinalå
este mai mare la copil (raportat la greutate
¿i suprafa¡å corporalå) ceea ce de asemenea
cre¿te disponibilitatea;
în primele 6 luni de via¡å golirea stomacului
este întârziatå ¿i peristaltica intestinalå lentå;
la copilul mic secre¡ia biliarå este reduså
ceea ce face ca absorb¡ia medicamentelor
liposolubile så fie reduså;
la copilul mic sucurile digestive sunt defi-
citare. Subliniem îndeosebi lipsa hidrola-
zelor pancreatice, element ce împiedicå
eliberarea unor antibiotice sub formå activå.
În acest cotext se justificå ¿i eficacitatea slabå
a cloramfenicolului palmitat în primele zile
dupå na¿tere.
cantitatea mai mare de â-glucuronidazå în
intestin care explicå capacitatea crescutå de
desfacere a deriva¡ilor glucuronoconjuga¡i
ai diferitelor molecule care se eliminå prin
bilå, ceea ce poate cre¿te reabsorb¡ia intestinalå;
flora colicå la copil este reduså;
copilul mic poate prezenta frecvent epi-
soade de vomå.
În cazul administårii pe calea rectalå absorb¡ia
este incompletå ¿i relativ reduså la nou-nåscut.
Calea intramuscularå asigurå o absorb¡ie
imprevizibilå deoarece:
masa muscularå este reduså la copilul mic;
fluxul sanguin este redus la copilul mic;
contrac¡iile musculare sunt ineficiente;
existå o pronun¡atå instabilitate vasomotorie
cu tendin¡å la vasoconstric¡ie
Calea percutanå asigurå o absorb¡ie sporitå
deoarece:
la copilul mic barierele epiteliale sunt in-
complet formate;
suprafa¡a corporalå raportatå la greutate este
superioarå celei a adultului
pielea este bine hidratatå.
Distribu¡ia prezintå la copil diferen¡e semni-
ficative fa¡å de adult determinate de o serie de
particularitå¡i caracteristice vârstelor mici. Astfel:
Figura 1.Etapele farmacocineticii
173REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
volumul apei totale la copil este superior
celui al adultului, fiind de 94% – la fetus,
92% – la prematur, 75% – la nou-nåscut,
60% – la copil. Reamintim cå la adult aceastå
valoare este în jur de 50% cu varia¡ii
determinate de vârstå ¿i sex.
volumul lichidului extracelular (%) este de
asemenea crescut. El scade rapid pânå la1
an, apoi lent pânå la 12 ani. Valorile acestuia
sunt de: 40% din apa totalå la nou-nåscut;
25% din apa totalå la 1 an; 20% din apa totalå
la adult.
proteinele plasmatice, în special albumi-
nele, sunt în cantitate reduså la copilul mic,
ceea ce se repercutå asupra legårii atât a
medicamentelor acide cât ¿i a celor bazice.
A¿a se explicå de ce cloramfenicolul, nafci-
lina, ampicilina se leagå mai pu¡in de pro-
teine la copil, frac¡ia liberå fiind la acesta
mai crescutå.
disponibilitatea reduså a locurilor de legare
a moleculelor de medicamente pe suprafa¡a
macromoleculelor proteice, acestea fiind
ocupate în bunå parte de metaboli¡i endo-
geni – exemplu – sulfamidele pot deplasa
bilirubina.
legarea de proteinele tisulare diferå de adult
pentru unele medicamente, a¿a de exemplu-
digoxina se leagå de 5 ori mai mult de
proteinele miocardice la copil mic ¿i de circa
2 ori mai mult de proteinele din mu¿chii stria¡i.
volumul de distribu¡ie (Vd) este crescut la
nou-nåscut ¿i copil pentru medicamentele
ce se distribuie mult în apa extracelularå.
A¿a de – exemplu – volumul de distribu¡ie
pentru gentamicinå la nou-nåscut este de
0,35-0,78 l/kgc fa¡å de 0,2 l/kg la adult, de
unde nevoia utilizårii unor doze mai mari.
¡esutul adipos este redus la copil, explicând
de ce medicamentele liposolubile nu se pot
redistribui cåtre ¡esutul adipos, fapt ce
justificå prelungirea efectului (ex. fenobar-
bital). Propor¡ia ¡esutului adipos este de 3%
la prematur, 12% la nou-nåscut, 30% la 1
an, 18% la adult.
Epurarea medicamentelor se face prin
metabolizare (hepaticå, în peretele intestinal, în
plåmân, sânge) ¿i eliminare (renalå, biliarå, pul-
monarå).
Metabolizarea medicamentelor la copi este
diferitå cantitativ ¿i calitativ fa¡å de adult; are loc
prioritar hepatic, fiind mai reduså ca la adult ¿i cu
mari varia¡ii individuale. Clearance-ul metabolic
este: în primele 2-3 luni – 1/3-1/2 din cel al adul-
tului; la 2-3 ani este de 2-6 ori mai mare ca la
adult; la 10-11 ani are valori similare celui de la
adult.
Metabolizarea hepaticå a medicamentelor se
face în 2 faze (Faza I ¿i faza II).
În faza I – se produc modificåri structurale ale
moleculelor de medicament (oxidåri, hidrolize,
reduceri, metilåri, demetilåri, dehidrogenåri), cel
mai adesea cu participarea sistemului enzimatic
citocrom P450 localizat în reticulul endoplasmic al
hepatocitului.
La nou-nåscut ¿i copilul mic sunt reduse: reac-
¡iile de oxidare (ating valori normale cåtre vârsta
de 1 an; reac¡iile de hidroxilare; activitatea
esterazelor care cre¿te progresiv cåtre 12 luni).
În faza II au loc reac¡ii de conjugare (glicincon-
jugare, glucuronoconjugare, sulfat conjugare) cu
formarea unor metaboli¡i hidrosolubili ¿i în general
mai pu¡in activi, care se excretå u¿or în urinå.
La copil sunt reduse reac¡iile de glucuronocon-
jugare (nu ¿i sulfo sau glicino conjugare), care se
normalizeazå cåtre vârsta de 3 ani. A¿a se explicå
de ce este întârziatå epurarea cloramfenicolului ¿i
acidului nalidixic ¿i de ce se impune aten¡ie în
utilizarea la copilul mic a ceftriaxonei ¿i rifampi-
cinei.
Eliminarea renalå se face prin filtrare glo-
merularå, reabsorb¡ie tubularå ¿i secre¡ie tubularå.
Filtrarea glomerularå are la copil urmåtoarele
particularitå¡i: la nou-nåscut func¡ia renalå
reprezintå numai 30% din cea a adultului (raportat
la suprafa¡a corporalå); aceasta cre¿te rapid în
primele luni, apoi mai lent, atingând la 6-12 luni
(dupå al¡ii la 3 ani) valorile de la adult. Consecutiv
apar niveluri plasmatice crescute pentru unele
medicamente ¿i timp de înjumåtå¡ire crescut, ceea
ce impune pruden¡å în dozarea medicamentelor
ce se excretå predominant renal ¿i justificå de ce
aminoglicozidele trebuie administrate la intervale
mai mari.
Secre¡ia tubularå este scåzutå la na¿tere ¿i
necesitå timp îndelungat pentru a atinge valorile
adultului. Aceasta justificå de ce la nou-nåscut ¿i
copilul mic penicilinele ¿i cefalosporineletrebuie
administrate la intervale mai mari pentru a preveni
atingerea unor concentra¡ii toxice.
Capacitatea tubularå renalå, måsuratå prin
clearance-ul renal atinge valoarea de la adult la 7-
8 luni. A¿a se explicå de ce gentamicina ¿i
ampicilina care se eliminå prioritar renal au timp
de eliminare mai mare la nou-nåscut ¿i copilul
mic.
174 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Farmacocinetica antibioticelor poate fi
influen¡atå de: malabsorb¡ie; modificarea concen-
tra¡iei proteinelor; modificarea volumului de
distribu¡ie (ex. edeme); disfunc¡ii hepatice sau
renale. Un exemplu concludent în acest sens îl
constituie copiii cu fibrozå chisticå la care
farmacocinetica medicamentelor este modificatå
datoritå cre¿terii volumului de distribu¡ie, scåderii
concentra¡iei proteinelor plasmatice, cre¿terii
eliminårii renale ¿i extrarenale a unor medica-
mente ca antibiotice beta-lactamice, aminogli-
cozide, chinolone.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVÅ
1. Assael BM – Pharmakokinetics and drug distribution duringpostnatal development. Pharmac.Ther. 18:159-197 (1982)
2. Avery GB, Randolph JG, Weaver T – Gastric acidity on the firstday of life. Paedriatics, 37:1005-1007 (1966)
3. Baciu I – Fiziologie, Editura Didacticå ¿i Pedagogicå, Bucure¿ti,1976
4. Besunder JB, Reed MD, Blumer JL – Principles of drugbiodisposition in the neonate; a critical evaluation of thepharmakokinetic-pharmacodynamic interface (part I). ClinicalPharmacokinet, 14:261-286 (1988)
5. Besunder JB, Reed MD, Blumer JL – Principles of drugbiodisposition in the neonate; a critical evaluation of thepharmakokinetic-pharmacodynamic interface (part II). ClinicalPharmacokinet, 14:261-286 (1988)
6. Brodersen R, Friis-Hansen B, Stern L – Drug/induceddisplacement of bilirubin from albumin in the newborn.Dev.Pharmacol.Ther., 6:217-229 (1983)
7. Charlod L. Baer, Bradely R Wiliams – Clinical pharmacology andnursing (Third edition) – Springhous Corporation, 1996
8. Cephalosporins child pharmakokinetics – A monthly Review forHealth Care Professionals of the Children‘s Medical Center, volume2, number 6, June 1996
9. Conroy S., McIntyre J., Choonara I., Stephenson T – Drugtrials in children: problems and the way forward. Br. J. Clin.harmacol., 2000, 49.93-7
10. Craig WA – Pharmakokinetic/pharmacodynamic parameters:rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin.Infect.Dis.,1998, 26:1-12
11. de Hoog M, Mouton JW, vand der Anker JN – The use ofaminoglycosides in newborn infants. Paedriat.Perinat. Drug Therapy,1998, 2, 48-56
12. Dutton GJ – Developmental aspects of drug conjugation, withspecial reference to glucuronidation. Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,18:17-35 (1978)
13. Ecobichon DJ, Stephens DS – Perinatal development of humanblood esterases. Clin.Pharmacol.Ther. 14:11-14 (1973)
14. Friis-Hansen B – Body composition during growth: biochemicaldata in vivo measurements. Paedriatics 47:264-274 (1971)
15. Gilman J – Therapeutic drug monitoring in the neonatal andpaedriatic age group: problems and clinical pharmakokineticimplications. Clin.Pharmacokinetics, 1990, 19, 1-10
16. Gilman JT – Therapeutics drug monitoring in the neonate andpaedriatic age group. Clin. Pharmakokinet, 19:1-10 (1990)
17. Hayani KC, Hatzopoulos FK, Frank AL, Thummala MR,Hantsch MJ, Schatz Bm, John EG, Vidyasaqar D –Pharmacokinetics of once daily dosing of gentamicin in neonates. J.Pediatr., 1997, 131:76-80
18. Hook JB, Hewitt WR – Development of mechanisms for drugexcretion. Amer.J.Med, 62: 497-506 (1977)
19. Horning MG, Butler CM, Nowlin J, Hill RM – Drug metabolismin the human neonate. Life Sciences 16:651-672 (1975)
20. Lindsay CA, Bosso JA – Fundamentals of pharmacokinetics,antiinfective pharmacodynamics and therapeutic drug monitoring. In:Feigin RD, Cherry JD (eds.): Textbook of Pediatric InfectiousDisease. 4th edition, Philadelphia, PA, WB Saunders, 1997: 2604-2613
21. Lipuma JJ, Stull Tl – Antibacterial agents in pediatrics.Infect.Dis.Clin.North.Am., 1995; (3):561-74
22. Marcia L Buck – Doxycycline for Pedriatic Infections in PaedriaticPharmacolotherapy, vol.9, number 10, October 2003
23. Morselli PL, Franco-Morselli R, Bossi L – Clinicalpharmakokinetics in newborns and infants, age-related differencisand therapeutic implications. Clin.Pharmacokinet, 1980,5, 485-527
24. Morselli PL – Clinical pharmacokinetics in neonates, ClinPharmakokinetic 1:81/98 (1976)
25. Morselli PL – Clinical pharmacology of the perinatal period andearly infancy. Clin.Pharmakokinet. 17:13-28 (1989)
26. Murphy GM, Signer E – Progress report: bile acid metabolism ininfants and children. Gut 15:151-163 (1974)
27. Neims AH, Warner M, Loughan PM, Aranda JV –Developmental aspects of the hepatic cytochrome P450monooxygenase system. Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol 16:427-445(1976)
28. Nightingale Ch – Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofnewer macrolides. Pediatr. Infect. Dis. J., 1997; 16(4):438-43
29. Phelps SJ, Evans WE, Chesney RW – Advances in paedriaticpharmakokinetics and therapeutics. J. Paedriat. 117:996-1001 (1990)
30. Prandota J – Clinical pharmacology of antibiotics and other drugs incystic fibrosis. Drugs, 1998; 35(5):542-78
31. Rane A, Wilson JT – Clinical pharmakokinetics in infants andchildren. Clin Pharmacokinet, 1:2-24 (1976)
32. Reed MD – Clinical pharmacokinetics of amoxicilin and clavulanate.Pediatr.Infect.Dis.J., 1996; 15:949-54
33. Rodvold KA, Everett JA, Pryka RD – Pharmacokinetics andadministration of vancomycin in neonates, infants and children.Clin.Pharmacokinet., 1997; 33(1): 32-51
34. Routledge PA – Pharmacokinetics in children.J.Antimicrob.Chemother., 1994; 34 (suppl.A): 19-24
35. Seigner E, Fridrich R – Gastric emptying in newborns and younginfants. Acta Paedriatr.Scand, 64:525-530 (1975)
36. Silverio J, Poole JW – Serum concentrations of ampicilin innewborn infants after oral administration. Paedriatics, 51:578-580(1973)
37. Soldin OP, Soldin SJ – Review: – Therapeutics drug monitoring inpaedriatics. Ther Drug Monit., 2002, 24: 1-8
38. Stowe CD, Farrar HC – Pharmacokinetics of antimicrobial agents.In: Long SS, Pickering LK, Prober Cg (eds.). Principles and practiceof paedriatic infectious diseases. New York, Churchill Livingston,1997:1599-1604
39. Stroescu V – Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. VI-aEd. Medicalå, Bucure¿ti, 1998
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005 175
REFERATE GENERALE 7COINFECºIA HIV – TBC.
CONSIDERAºII GENERALE
Dr. Asist. Univ. Elena Mozes*, Dr. Maria Nica, Dr. Tatiana Biolan*,Dr. Adrian Neac¿u**
*Clinica de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr.Victor Babe¿“ –UMF „Carol Davila“ Bucure¿ti, **Direc¡ia de Sånåtate Publicå Bucure¿ti
REZUMATCoinfec¡ia HIV-TBC reprezintå o problemå imediatå ¿i gravå de sånåtate publicå ¿i o amenin¡are socio-economicå, în particular în¡årile în curs de dezvoltare. Apari¡ia epidemiei de SIDA a venit så modifice datele epidemiologice ¿i cele clinice ale bolii TBC.
Cuvinte cheie: tuberculozå, HIV/SIDA, coinfec¡ie HIV/TBC, infec¡ii oportuniste
TBC tinde så revinå în ultimii ani în prim plan
al actualitå¡ii impunându-se drept o serioaså pro-
blemå de sånåtate publicå în numeroase ¡åri ale
globului, inclusiv în cele industrializate din Europa
¿i America.
Declinul endemiei tuberculoase, semnalat încå
de la începutul secolului ¿i accelerat în anii post-
belici de generalizarea chimioterapiei antitu-
berculoase, a fåcut loc în anii ’80 stagnårii urmatå
de cre¿terea semnificativå ¿i continuå a indica-
torilor såi epidemiometrici.
Dinamica magnitudinii în pandemia HIV/AIDS
nu poate fi în¡eleaså fårå considerarea interac¡inii
între HIV ¿i TBC. Aceastå rela¡ie este sinergicå.
HIV multiplicå problemele tuberculozei pentru
indivizi ¿i comunitate iar tuberculoza complicå
dezvoltarea infec¡iei HIV. (1)
În multe ¡åri dezvoltate ¿i în curs de dezvoltare,
TBC-ul este cea mai frecventå boalå oportunistå
asociatå cu HIV. Imunodeficien¡a provocatå de
HIV reprezintå cel mai important factor de risc
pentru infectarea sau reactivarea TBC.
Riscul de a dezvolta TBC pulmonarå la primo-
infecta¡ii cu BK este de 0,01 – 0,1%. Acest risc
cre¿te la 20 % în caz de asociere a infec¡iei cu HIV
(3). În plus, Mycobacterium tuberculosis este mai
virulent decât al¡i agen¡i patogeni oportuni¿ti din
cadrul infec¡iei cu HIV ¿i cunoscu¡i ca agen¡i
etiologici ai unor infec¡ii latente (de exemplu:
Pneumocystis carinii, Toxoplasma-gondii). De
aceea tuberculoza reprezintå una dintre cele mai
frecvente asocieri clinice în SIDA.
Progresia TBC poate avea loc numai în prezen¡a
unui råspuns imun celular inadecvat infec¡iei (1).
Infec¡ia cu HIV-1, asociat cu tuberculozå, este
acompaniatå de o activare imunå ce poate avea
drept rezultat o cre¿tere a exprimårii HIV ¿i pro-
gresia acceleratå spre AIDS. Infec¡ia cu HIV-1,conferå cel mai mare risc cunoscut de reactivare a
unei tuberculoze latente ¿i o progresie rapidå a
bolii într-o infec¡ie dobânditå recent (2).La pacien¡ii HIV pozitivi, mycobacteriile pre-
zintå atât localizåri pulmonare, care atunci cândapar, îmbracå forma miliarå sau pneumonicå
(atipicå) cât ¿i localizåri extrapulmonare, frecvent
în: splinå, ficat, sânge ¿i måduva osoaså. TBCmiliarå poate fi o cauzå de deces în SIDA.
Tuberculoza pulmonarå – implicarea pulmonarå
apare la 70-93% dintre pacien¡ii cu TBC infecta¡iHIV (3).
Radiografia pulmonarå este adesea atipicå –limfadenopatie hilarå ¿i mediastinalå, infiltrate
difuze de lob inferior, ¿i infiltrate miliare. Infiltra-
tele clasice TBC de lob superior ¿i leziunile cavi-tare sunt de asemenea utile diagnosticului, dar ele
sunt pu¡in frecvente la pacien¡ii sever imunosu-
presa¡i HIV. În stadii avansate de imunodeficien¡åeste caracteristic TBC-ul diseminat, asociat cu un
sindrom Wasting (3).
TBC-ul extrapulmonar apare la 34-72% din
pacien¡ii cu tuberculozå infecta¡i HIV cu forme
diseminate ¿i limfatice (1). Implicarea måduveiosoase, a tractului genito-urinar ¿i SNC-ului, sunt
de asemenea frecvente printre pacien¡ii imunosu-
presa¡i HIV. Deoarece TBC-ul apare ca o mani-
festare precoce în cursul infec¡iei cu HIV ¿i deter-
minå un amplu råspuns imun celular, ac¡ioneazåca un cofactor important în accelerarea evolu¡iei
HIV spre SIDA (2).
Efectul favorizant asupra multiplicårii virusului
¿i lizei limfocitare se datoreazå stimulårii multi-
plicårii limfocitare prin antigenele mycobacteriene,
eliberårii viru¿ilor laten¡i din macrofagele pulmonare
176 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
în urma citolizei acestora prin mecanismele dehipersensibilitate celularå (în leziunile tubercu-
loase) ¿i citochinele implicate în patogenia lezi-unilor specifice (1). Riscul îmbolnåvirii de TBC
se manifestå precoce în infec¡ia cu HIV ¿i se am-
plificå propor¡ional cu depresia imunå.În cazul coinfec¡iei, TBC poate fi, cronologic,
primul semn al deteriorårii imune.Mycobacteriile atipice în cadrul infec¡iei cu HIV
survin într-un stadiu tardiv al bolii CD4<100/mc (2).
Mycobacterium avium – intracelulare (MAI),Mycobacterium xenopi sau M.Kansasii, pot fi
responsabile în stadii avansate ale maladiei depneumopatii alveolare difuze, înså localizarea
pulmonarå apare frecvent în contextul unei myco-
bacterioze generalizate (4).MAI, determinå frecvent o infec¡ie diseminatå ¿i
este rezistent la majoritatea antibioticelor (4).Diagnosticul TBC la persoanele HIV pozitive este
mult mai dificil în condi¡iile cre¿terii frecven¡ei testelor
cutanate la tuberculinå fals negative, a sputei negative¿i a manifestårilor radiologice atipice.
Impactul infec¡iei HIV asupra evolu¡iei TBCse manifestå prin douå mecanisme posibile prin
care modificå istoria naturalå a acestei boli:
primul mecanism ar fi, contractarea unei
infec¡ii HIV în cursul unei infec¡ii cu M.
tuberculosis, când depresia imunitå¡ii me
diate celular induså de virus, favorizeazå
progresia tuberculozei, de la infec¡ie la boalå,
cu posibilitatea reactivårii ulterioare (3);
cel de al doilea mecanism ar fi contactul unei
persoane HIV pozitive cu bacili tuberculo¿i,
care datoritå preexisten¡ei unei imunosu-
presii induse de HIV, va contracta cu mare
probabilitate o nouå infec¡ie progresând cå-
tre boalå în faza timpurie.
CONCLUZII
1. Prin coinfec¡ia HIV/SIDA – TBC se reali-
zeazå o amplificare a morbiditå¡ii ¿i a morta-
litå¡ii.
2. Tuberculoza apare ca o manifestare precoce
în cursul infec¡iei cu HIV ¿i ac¡ioneazå ca
un factor important în accelerarea evolu¡iei
HIV spre SIDA.
3. Infec¡ia cu mycobacterii atipice este frec-
ventå când nivelul limfocitelor CD4<100/
mm3.
4. Mycobacterium (MAI) avium intracelulare
este unul din principalii agen¡i ai infec¡iilor
oportuniste la bolnavii cu HIV.
BIBLIOGRAFIE
1. La tuberculose an 1999 – Dossier realise sam la direction desPr.B.Drutzenberg, service de pneumologie, groupe hospitalier Pitie-Salpetriere, Paris. Impact medicin – No.177-29- Janvier 1999
2. Infectioness of Mycobacterium Tuberculosis in HIV-1. Infectedpatients with tuberculosis: a prospective study. The Lancet, vol.355,Jan. 22, 2000
3. Transmission of Mycobacterium Tuberculosis from TuberculosisPatients with HIV Infection or AIDS. American Journal ofEpidemiology, vol.144, Nr.1, 1998
4. Précis de Bacteriologie clinique – Jean Frency, Francois Renaud,Wiely Hansen et Claude Bollet 2000, p.1041-1057, 1095-1102
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005 177
CAZURI CLINICE 8HEPATITA CRONICÅ CU VIRUS C ASOCIATÅ
CU TIROIDITA AUTOIMUNÅ
Claudia Ciobanu1, Ana-Maria Orban-ªchiopu1, Simona Fica2,Mircea Diculescu3
1Clinica de Gastroenterologie, Hepatologie ¿i Endoscopie Digestivå Elias,2Clinica de Endocrinologie, Boli de Nutri¡ie ¿i Diabet Elias,
3Centrul de Gastroenterologie ¿i Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni
INTRODUCEREInfec¡ia cronicå cu virusul C este adesea asociatå cu o serie de manifeståri extrahepatice incluzând: crioglobulinemia mixtå,glomerulonefrita membranoproliferativå, sindromul Sjogren, porfiria cutanea tarda, ulcerul cornean, lichenul plan. Pacien¡ii cuhepatitå cronicå cu virus C dezvoltå un spectru larg de autoanticorpi ¿i/sau boli autoimune fårå o asociere aparentå cu severitateabolii hepatice, acestea contribuind în mod semnificativ la morbiditatea ¿i mortalitatea infec¡iei virale persistente. Tiroidita Hashimotoa fost raportatå în asociere cu infec¡ia VHC fie ca o complica¡ie a tratamentului cu Interferon (IFN), fie ca manifestare extrahepaticåizolatå.Vom prezenta cazul unei paciente de 72 de ani cu hepatitå cronicå cu virus C, ce a dezvoltat tiroiditå autoimunå Hashimoto dupåo evolu¡ie îndelungatå a infec¡iei virale (aprox. 25 de ani) în absen¡a tratamentului cu IFN.
INTRODUCTIONThe chronic infection with hepatitis C virus can be associated with extrahepatic manifestations: mixed cryoglobulinemia,membranoproliferative glomerulonephritis, Sjogren sindrome, porfiria cutanea tarda, cornean ulcer or lichen planus. The patientswith chronic hepatitis C are frequently diagnosed with various autoimmune diseases. Autoimmune antibodies are also detected,even without clinical expresion. Autoimmune diseases are not dependent on the severity of the hepatic involvement. Hashimotothyroiditis is usualy secondary to an antiviral treatment, but it can be also an isolated extrahepatic manifestation.We present in this paper a 72-year old patient diagnosed 25 years before with chronic hepatits C who developed a Hashimotothyroiditis in the absence of the IFN treatment.
PREZENTAREA CAZULUI
Pacienta este în vârstå de 72 de ani. Din ante-
cedentele personale patologice re¡inem: colecistec-tomie (1974) pentru litiazå vezicularå, hepatitå
cronicå cu virus C (1975), HTAE std. II, car-diopatie ischemicå cronicå dureroaså – angor de
efort. Bolnava a avut numeroase internåri pentru
monitorizarea bolii hepatice.Motivele internårilor au fost: fatigabilitate extre-
må, astenie fizicå, prurit tegumentar tranzitor, stårilipotimice cu cre¿teri ale valorilor tensionale.
Frecvent examenul clinic a fost normal. Probele
biologice au indicat valori constant crescute aletransaminazelor (de 2-3 ori fa¡å de limita superioa-
rå a normalului), leucopenie, trombocitopenie,anemie hemoliticå autoimunå cu test Coombs
direct ¿i indirect pozitiv, sindrom inflamator im-
portant, hipergamaglobulinemie. Prezen¡a pancito-peniei încå de la diagnosticarea infec¡iei hepatice
a contraindicat tratamentul antiviral cu INF ¿iRibavirinå. Evolu¡ia bolii hepatice a fost lent
progresivå, în anul 2000 fiind diagnosticatå cu
cirozå hepaticå clasa Child A.
În decembrie 2003 pacienta este diagnosticatåcu neoplasm mamar stîng stadiul T4N0M0, pentrucare a urmat trei ¿edin¡e de radioterapie cu
ameliorare localå impresionantå.În februarie 2004, revine în Clinica de Gastro-
enterologie prezentând: obosealå, apatie, u¿oarådezorientare, somnolen¡å, bradipsihie, bradilalie,crampe musculare, constipa¡ie, simptomatologie
debutatå relativ brusc, cu câteva zile înaintea pre-zentårii. Examenul clinic a identificat tegumenteuscate, infiltrate la nivelul fe¡ei ¿i membrelor,bradicardie (50 b/min), edeme gambiere, ROTdiminuate bilateral. Probele de laborator au indicat
valori crescute ale TGO (113UI/L), pancitopenie(L=3200/mm3, Tr=60000/mm3, Hb=9,2g/dl).Examenul ecografic a exclus eventuale ¿unturiporto-cave, iar la examinarea endoscopicå nu s-au eviden¡iat varice esofagiene.
Pentru a elucida etiologia stårii subcomatoasestadiul I-II conform clasificårii Glasgow au fostluate în considerare câteva eventualitå¡i:
1. encefalopatia hepaticå – a fost excluså deoa-rece boala hepaticå nu era într-un episod de
agravare, amoniacul seric avea valori normale
178 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
¿i nu au fost prezen¡i factori implica¡i în de-clan¿area ei: abuz de diuretice, hemoragie di-
gestivå, exces de sedative, infec¡ii intercurente2. sindromul de hipertensiune intracranianå ¿i
accidentul vascular cerebral având în vederecå pacienta noastrå era veche hipertensivå;examenul neurologic complet a exclus a-
ceste condi¡ii patologice3. comele metabolice: uremicå, diabeticå,
hipoglicemicå, ce au fost excluse prin pro-bele de laborator.
Examenul clinic al pacientei a sugerat coma
mixedematoaså din mixedemul sever (tabelul 1).
Ecografia tiroidianå a aråtat cre¿terea simetricåa lobilor tiroidieni cu ecostructurå neomogenå ¿i
hiperecogenå. Dozarea anticorpilor anti-pero-xidazå cu un titru de peste 1000 UI/mL (N: 0,0-12,0 UI/mL), împreunå cu celelalte date clinice ¿ide laborator au condus la diagnosticul de mixedem
prin tiroiditå cronicå autoimunå Hashimoto.
DISCUºII
Unii autori atribuie virusului hepatitic C (VHC)
un efect citopatic direct asupra hepatocitelor infec-
tate [1], înså un rol crucial în apari¡ia ¿i persisten¡a
leziunilor hepatice au mecanismele mediate imu-
nologic, rolul de placå turnantå revenindu-i celulei
T helper (Th) [2].
Antigenele virale legate ca peptide de mole-
culele complexului major de histocompatibilitate
de clasa II (MHC cls II) de pe suprafa¡a celulelor
prezentatoare de antigen (APC) sunt recunoscute
de celulele Th ¿i se diferen¡iazå în douå subtipuri
Th1 ¿i Th2, care prin secre¡ia de citokine intervin
în reglarea råspunsului imun antiviral [3]. Celulele
Th1 sunt responsabile de induc¡ia råspunsului imun
celular (RIC) prin stimularea limfocitelor T citotoxice
(CTL) CD8+ care recunosc specific antigenele virale
prezentate pe suprafa¡a hepatocitelor de MHC cls I
¿i atacå direct celulele infectate [4,11].
Rolul Lf B stimulate de celulele Th2 în patogeneza
infec¡iei VHC råmâne neclar, înså un råspuns
imunologic al acestora poate fi important [5].
Prin stimularea persistentå a sistemului imun
urmatå de proliferarea unor clone de celule B sau
TCL, VHC poate induce anomalii imunologice,
pacien¡ii cu infec¡ie viralå persistentå prezentând un
spectru larg de autoAc ¿i/sau boli autoimune [6].
Se cunoa¿te faptul cå tratamentul cu INF poate
precipita dezvoltarea unor veritabile afec¡iuni tiroi-
diene, incluzând tiroidita autoimunå [6]. Pacienta
noastrå înså, a dezvoltat mixedem autoimun, fårå
så fi primit tratament cu INF.
De asemenea, s-a constatat cå anticorpii anti-
VHC pot da o reac¡ie încruci¿atå cu peroxidaza
tiroidianå datoritå secven¡ei comune la nivelul epi-
topilor imunodominan¡i ai PO cu proteina virusului
C. Sunt 6 aminoacizi comuni cu VHC tip 1a ¿i 1b,
5 aminoacizi comuni cu VHC tip 2a ¿i 4 aminoacizi
comuni cu VHC tip 2b [7].
Dar pacienta noastrå are mixedem autoimun,
cu TSH foarte crescut ¿i ATPO cu valori foarte
mari. Cu mare probabilitate, virusul C persistând
(datoritå lipsei terapiei antivirale) a indus o tiroiditå
Hashimoto, cu mixedem secundar prin varii meca-
nisme autoimune ce implicå atât verigi ale imu-
Dozårile hormonilor tiroidieni au indicat:TSH 94µUi/mL (N: 0,4-5,5µUI/mL);
triiodotironina liberå 0,5pg/mL (N: 2,2-4,0pg/mL);tiroxina 0,4 ng/mL (N: 0,7-1,8ng/mL).
Deoarece valorile TSH erau crescute, au fostexcluse ca posibile cauze ale mixedemului sever
afec¡iuni ale hipotalamusului ¿i/sau ale hipofizei.De asemenea, datele din anamnezå (manifestaretardivå la o pacientå vârstnicå) ne-au permis såeliminåm ca posibile cauze de hipotiroidism: age-nezia congenitalå, defectele de sintezå hormonalå,
hipotiroidia induså medicamentos, ca ¿i tiroiditasubacutå (tabelul 2).
Tabelul 1.Date clinice
Tabelul 2.Cauze de hipotiroidism
179REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
nitå¡ii umorale (limfoproliferarea clonelor B cusintezå de autoanticorpi), cât ¿i tisulare (infiltrarea
tiroidei cu limfocite) [8,9].
TH face parte din bolile autoimune organ-spe-
cifice, la baza ei stând un råspuns imun autoreactiv
combinat (umoral ¿i celular) cu specificitate fa¡å
de anumite autoantigene tiroidiene ¿i se traduce
atât prin apari¡ia de auto-Ac antimicrozomali (anti-
peroxidazå tiroidianå), auto-Ac antitiroglobulinå
¿i auto-Ac blocan¡i antireceptor pentru TSH ce sunt
responsabili pentru hipofunc¡ia tiroidianå ¿i induc
leziuni locale prin mecanism de tip II (reac¡ie
citotoxicå), cât ¿i prin infiltrarea limfocitarå a
glandei (mai ales cu CTL CD8+) ¿i apari¡ia de
foliculi limfoizi [10]. Distruc¡ia imunå a foliculilor
limfoizi determinå evolu¡ia bifazicå a tiroiditei –
hipertiroidism cu eliberare crescutå de T4 liber ¿i
T3, urmat de hipotiroidism când depozitele hor-
monale se epuizeazå [6]. Interac¡iunea dintre
factorii de mediu, factorii genetici ¿i endogeni
poate juca un rol important în ini¡ierea, progresia
¿i expresia clinicå a acestei boli [11].
Datele din literaturå recunosc implicarea în
etiopatogenia TH doar a virusului rubeolic [6] ¿i
posibil a retrovirusurilor [12]. Aceasta înså nu
exclude posibila implicare a virusului C în dez-
voltarea leziunilor tiroidiene prin mecanisme
autoimune date fiind multitudinea manifestårilor
extrahepatice la ace¿ti pacien¡i. Se estimeazå cå
5% din pacien¡ii cu infec¡ie VHC prezintå în istorico afec¡iune tiroidianå, majoritatea acestor disfunc¡ii
apårând la femei [13]. Este recunoscutå, de
asemenea, implicarea virusului C alåturi de alte
virusuri în producerea unei tiroidite subacute,
entitate total diferitå din punct de vedereanatomopatologic ¿i fiziopatologic de TH [6].
Tratamentul cu INF α la pacien¡ii cu hepatitå
cronicå cu virus C poate induce afectare tiroidianå
cu apari¡ia tranzitorie a Ac antitiroidieni în principal
anti-TPO, un risc mare avându-l femeile (de 4 orimai mare) ¿i pacien¡ii cu susceptibilitate geneticå
[13]. Unele studii au sugerat cå infec¡iile virale
capabile så inducå cre¿tere secre¡iei endogene de
INF α prin accentuarea råspunsului imun poate
determina la pacien¡ii susceptibili disfunc¡iitiroidiene autoimune [11,13].
PARTICULARITźILE CAZULUI
1) Cazul prezentat aduce în discu¡ie posibila
legaturå dintre infec¡ia cronicå cu virusul C ¿i
dezvoltarea ulterioarå a tiroiditei autoimune.Datoritå pancitopeniei prezente încå de la debutul
bolii hepatice pacienta nu a beneficiat de tratament
antiviral cu INF ¿i Ribavirinå ¿i am considerat cå
este posibil ca infec¡ia persistentå cu virusul hepatic
C så solicite sistemul imun al gazdei ¿i så-l modificefavorizând evenimente „secundare“ similar cu cele
întâlnite în „overlap sindrom-ul“ din colestazå, iar
tiroidita Hashimoto så se dezvolte într-un aseme-
nea viraj al imunitå¡ii.
Se poate considera cå persisten¡a infec¡iei VHCa indus evenimente autoimune exprimate prin ane-
mie, leucopenie ¿i trombocitopenie, care s-au men-
¡inut în cursul evolu¡iei hepatitei cronice antedatând
sindromului de hipertensiune portala. Dealtfel,
pacienta nu are splenomegalie, deci nu putem atri-
bui pancitopenia hipersplenismului hematologiccu sechestrarea splenicå ¿i distrugerea elementelor
figurate sangvine.
2) Cu mare probabilitate, tiroidita autoimunå
evolua de mult timp, dar mixedemul sever s-a
instalat postiradiere pentru tumora mamarå, acestafiind momentul când hipotiroidia a devenit clinic
manifestå.
3) Deoarece mecanismele etiopatogenice ale TH
¿i hepatitei C prezintå verigi similare, a¿a cum se
citeazå ¿i în literaturå, putem considera TH ca ocomplica¡ie autoimunå a infec¡iei cronice cu virus C.
BIBLIOGRAFIE
1. Terrault NA, Wright TL – Viral Hepatitis A Through G, inSleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, WBSaunders Company, 1998, 6th ed, 2:70
2. Chang K-M, Reherman B, Chisari FV – Imunopatology ofhepatitis C. Springer Imunopatol 1997; 19:59
3. Lechman M, Rainer PW, Langhans B et al – Decreased frecveccyof HVC core-specific peripheral blood mononuclear cells with typr 1cytokine secretion in chronic hepatitis C
4. Rehermann B, C hisari FV – Cell mediated immune response tothe hepatitis C virus. Curr Top Microbiol Immunol. 2000;242:229-300
5. Kuby J – Immunology, W. H. Freeman and Company 19986. Herrison’s – Principles of Internal Medicine 15th edition, pg. 2065-
20747. Bogdanos DP, Okamoto K, Lenzi M, Ma Y, Muratori L,
Williams R – Thyroid autoimmunity in hepatitis virus C infection ingenotipe dependent AASLD annul meeting, oct 2000, Hepatology2000, 32 suppl.:abstract no 841.
8. Clinical medicine. Fifth edition, ed. By Parveen Kuman and MichaelClark, W.B.Saunders, 2000, pg. 1037.
9. Ståniceanu Florica, Zurac Sabina, Streinu-Cercel A – Modificåriimunologice în hepatitele cronice cu virus hepatitic C si G. Tera-peutica, Farmacologie ¿i Toxicologie clinicå, 2000, martie vol. VI,nr.1-33
10. Olinescu A – Introducere în Imunologie, Editura Medica, 2004, pg.365-366
11. Stelios Fountoulakis, Agathocles Tsatsoulis – On thePathogenesis of Autoimmune Thyroid Disease: A UnifyingHypothesis, Clin Endocrinol 60 (4:397-409), 2004
12. Ciampolillo A, Marini V, Mirakian R, Buscema M, Schulz T,Pujol-Borrell, et al – Retrovirus-like seguences in Graves’disease:implication for human autoimmunity. Lancet 1999;1096-100
13. Mark F. Prummel, Peter Laurberg – Interferon-alpha andAutoimmune Thyroid Disease, Thyroid 13 (6):547- 551, 2003
REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005180
9 CAZURI CLINICE
ANEMIA HEMOLITICÅ AUTOIMUNÅ CUANTICORPI LA CALD ASOCIATÅ HEPATITEICRONICE CU VIRUS HEPATITIC C
Florentina-Alina Dumitru1, Ana-Maria Orban-ªchiopu1, Mircea Diculescu2
1Clinica de Gastroenterologie, Hepatologie ¿i Endoscopie Digestivå Elias2Centrul de Gastroenterologie ¿i Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni
INTRODUCEREInfec¡ia cronicå cu virus hepatitic C (VHC) se asociazå deseori cu anomalii imunologice ¿i hematologice diverse (1,2), dintre care,cel mai frecvent întâlnite sunt: crioglobulinemia mixtå, glomerulonefrita membrano-proliferativå, trombocitopenia autoimunå, porfiriacutanea tarda, vasculitele leucocitoclastice, lichenul plan ¿i limfoamele non-Hodgkiniene. Anemia hemoliticå autoimunå (AIHA)este o complica¡ie frecventå a tratamentului hepatitei cronice cu interferon (INF) ¿i ribavirinå (RIBA), dar este rar întâlnitå camanifestare extrahepaticå izolatå a hepatitei cronice cu VHC. In lucrarea curentå prezentåm cazul unei paciente care asociazåanemie hemoliticå autoimunå cu anticorpi la cald unei hepatite cronice cu VHC posttransfuzionale, în lipsa tratamentului antiviral.
INTRODUCTIONChronic hepatitis C is associated frequently with immunological and hematological abnormalities (1,2). The most common onesare: mixed cryoglobulinemia, membranoproliferative glomerulonephritis, autoimmune trombocytopenia, porfiria cutanea tarda,leukocytoclastic vasculitis, lichen planus and non-Hodgkin lymphoma. The autoimmune hemolytic anemia is a common complicationof the antiviral treatment for chronic hepatitis C, but sometimes it could be an isolated manifestation of the chronic infection withhepatitis C virus. In this paper we present the case of a patient diagnosed with warm antibody immunohemolitic anemia as acomplication of a chronic hepatitis C, in the absence of the antiviral specific treatment.
MATERIAL ªI METODÅ
Pacienta C.L. în vârstå de 70 ani a prezentat în
1997 ocluzie intestinalå prin neoplasm colonic
stâng, pentru care s-a intervenit chirurgical prac-
ticându-se hemicolectomie stângå. Interven¡ia
chirurgicalå a necesitat transfuzii sangvine. Ulte-
rior, terapia neoplasmului a fost completatå cu
chimioterapice (5-Fluorouracil ¿i Vincristinå)
pentru o perioadå de un an.
În clinica noastrå s-a prezentat prima datå în
1999, cu hepatomegalie ¿i sindrom citolitic
persistent. S-au determinat markerii virali; anticorpii
anti-VHC fiind prezen¡i s-a stabilit diagnosticul de
hepatitå cronicå cu VHC posttransfuzionalå.
Concomitent, s-a efectuat ecografie abdominalå,
CT abdominal, colonoscopie ¿i s-au determinat
markerii tumorali (AFP, CEA, CA19-9) excluzându-
se reactivarea neoplaziei sau prezen¡a unui
neoplasm hepatic. Vârsta înaintatå a pacientei a
constituit o contraindica¡ie pentru tratamentul anti-
viral, recurgându-se la asocierea dintre Isoprinosin
(imunomodulator) ¿i acid ursodeoxicolic (Ursofalk).
Dupå câteva luni, pacienta se reinterneazå cu
fatigabilitate extremå ¿i stare generalå alteratå,
apårute la scurt timp dupå o infec¡ie respiratorie
intercurentå. Examenul obiectiv a pus în eviden¡å:
icter sclerotegumentar, hepatosplenomegalie ¿i
urini hipercrome. Hemoleucograma a aråtat:
anemie (Hb= 8,5g/dl) cu reticulocitozå (26,2%) ¿i
u¿oara trombocitopenie (126.000/mmc). Testele
biochimice au eviden¡iat: sindrom citolitic (ALT
=3xN), bilirubina totalå cu frac¡iunea indirectå
crescute (3,6mg/dl ¿i respectiv, 2,6mg/dl) ¿i
sideremie u¿or scåzutå (69γ). Frotiul din sângele
periferic prezenta poikilocitozå cu sferocitozå.
Datele clinice ¿i paraclinice indicå diagnosticul de
anemie hemoliticå. Pentru a preciza dacå anemia
hemoliticå este de cauzå imunå s-au fåcut
urmåtoarele determinåri: imunelectroforeza (Ig G
crescute), testul Coombs direct ¿i indirect pozitive
(++++) ¿i anticorpii la cald prezen¡i. În paralel,
s-au efectuat unele determinåri (crioglobuline,
factor reumatoid, C3 seric, anticorpii antitiroidieni)
cu rezultate negative sau normale pentru a exclude
alte manifeståri conexe infec¡iei cu VHC ¿i pentru
a preciza contextul etiologic (tabel 1) al anemiei
hemolitice cu anticorpi la cald (celule lupice
absente, CT abdominal ¿i radiografie toracicå fårå
modificåri).
181REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
Coroborând datele clinice cu rezultatele para-
clinice s-a stabilit diagnosticul de anemie hemoliticå
autoimunå cu anticorpi la cald (AHAI). Excluzând
alte cauze posibile ale acesteia, am luat în considerare
asocierea dintre boala hepaticå cronicå cu VHC ¿i
AHAI. Aceastå asociere a ridicat probleme în
alegerea conduitei terapeutice. Astfel, am continuat
terapia hepatitei cronice cu Isoprinosin ¿i Ursofalk
iar în episodul de hemolizå s-a administrat corti-
coterapie în doze descrescânde, pentru o perioadå
scurtå de timp, cu rezultate excelente: normalizarea
Hb (13,6g/dl), a reticulocitelor (2%) ¿i a bilirubinei
(0,9mg/dl).
Evolu¡ia pacientei a fost grefatå de repetate episoade
de hemolizå exacerbate de infec¡ii respiratorii
intercurente, pe fondul unul sindrom hepatocitolitic
moderat persistent. Fiecare episod de hemolizå a fost
rezolvat prin cure scurte de corticoterapie.
În paralel, absen¡a tratamentului antiviral ¿i
corticoterapia repetatå au favorizat persisten¡a infec¡iei
cu VHC (replicarea viralå continuå) ¿i evolu¡ia bolii
cronice spre cirozå, cu un episod de decompensare
asciticå la ¿apte ani de la momentul infectant.
DISCUºII ªI CONCLUZII
Modificårile hematologice autoimune pot apårea
în cursul (3,4) sau dupå tratamentul hepatitei cronice
cu IFN ¿i Ribavirina (5). Studii recente au raportat
prezen¡a unei citopenii autoimune severe la pacien¡i
cu infec¡ie cronicå cu VHC, în lipsa tratamentului
antiviral (6,7,8,9,10). Acest fenomen poate fi
explicat prin efectele modulatoare ale VHC asupra
sistemului imun al gazdei. Astfel, VHC exercitå un
stimul cronic asupra sistemului imun facilitând
dezvoltarea ¿i selec¡ia unor clone self-reactive de
celule B producåtoare de autoanticorpi. Pe de altå
parte, cunoscându-se limfotropismul virusului
hepatitic C ¿i capacitatea sa de a determina expan-
siunea clonalå a limfocitelor B, se poate afirma cå
VHC poate fi implicat în dezvoltarea unor boli
limfoproliferative. Date epidemiologice (11) sus¡in
implicarea VHC în patogeneza limfoamelor non-
hodgkiniene, în particular, în dezvoltarea limfo-
mului limfoplasmocitic. Astfel, nu întâmplåtor,
VHC este inclus printre agen¡ii infec¡io¿i cauzatori
ai limfoamelor maligne (tabel 2).
Tabel 1.Cauze posibile ale anemiei hemolitice autoimune cu
anticorpi la cald (12)
IdiopaticåLimfoame - Leucemia limfaticå cronicå
- Limfoame nonhodgkiniene- Limfoame Hodgkin – rareori
Boala lupicå ¿i alte boli de colagenMedicamente - α Metildopa
- Penicilina- Chinidina
Post infec¡ii viraleTumori – foarte rar
Tabel 2.Agen¡ii infec¡io¿i asocia¡i cu dezvoltarea limfoamelor
maligne (13)
Agent infec¡ios tip de limfom malignVirusul Epstein-Barr
- limfomul Burkitt- limfoame post transplant de organ- limfomul Hodgkin- limfomul extranodal NK/T – tipulnazal
HTL V-I limfomul cu cellule T al adultuluiHIV - limfomul difuz cu cellule B mari
- limfomul BurkittVirusul hepatiticC
limfomul limfoplasmocitic
Helicobacterpylori
limfomul gastric MALT
Virusul herpeticuman
Boala Castleman multicentricå
Rela¡ia de cauzalitate dintre VHC ¿i AHAI poate
fi directå sau poate fi intermediatå de prezen¡a unei
boli limfoproliferative – limfomul limfoplasmocitic,
atâta timp cât limfoamele non-hodgkiniene
reprezintå una dintre cauzele anemiilor hemolitice
autoimune cu anticorpi la cald.
În cazul pacientei noastre, am suspectat asocierea
unui limfom indus de infec¡ia cronicå cu VHC care,
la rândul såu, ar fi putut asocia anemia hemoliticå
autoimunå. Rezultatele investiga¡iilor paraclinice au
exclus prezen¡a unei boli limfoproliferative, înså
riscul dezvoltårii acesteia în timp, face necesarå
monitorizarea clinicå ¿i paraclinicå (Rx torace, CT
torace ¿i abdomen, fenotipare din sângele periferic)
pe o lungå perioadå de timp.
În concluzie, eliminând alte cauze posibile ale
anemiei hemolitice cu anticorpi la cald (vezi tabelul
1) s-a presupus asocierea directå a acesteia la infec¡ia
cronicå cu VHC, în lipsa tratamentului antiviral.
BIBLIOGRAFIE
1. Ignatova TM, Aprosina ZG et al – Extrahepatic manifestation ofchronic hepatitis C. Ter.Arkh. 1998; 70(11): 9-16
2. Zignego Al, Brechot C – Extrahepatic manifestation of HCVinfection:facts and controversies. J. Hepatol. 1999; 31:369-376
3. Rizzi R, Lucarella FP et al – Autoimmune hemolytic anemiapresenting during tratament of chronic C hepatitis with interferonalpha. Ann. Ital. Med Int. 2003; 18:107-109
4. Hirashima N, Mizokami M, Orito E et al – Chronic hepatitis Ccomplicated by coombs-negative hemolytic anemia during interferontreatment. Intern. Med. 1994; 33:300-302
182 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. VIII, NR. 4, AN 2005
5. De-la-Serna Higuera C, Barcena-Maruga R, Sanz de VillalobosE – Hemolytic anemia secondary to alpha-interferon treatment in apacient with chronic C hepatitis. J. Clin. Gastroenterol. 1999;28:358-359
6. Ramos Cosals M, Garcia Carrasco M, Lopez Medrano et al –Severe autoimmune cytopenias in treatment-naïve chronic hepatitisC virus infection: clinical description of 35 cases. Medicine 2003;82(2): 87-96
7. Srinivasan R – Autoimmune hemolytic anemia in treatment naivechronic hepatitis C infection. J. Clin. Gastroenterology 2001; 32: 245-247
8. Ihab I Elhajj, Ala I Sharara, Ali T Taher – Chronic hepatitis Cassociated with coombs-positive hemolytic anemia. The HematologyJournal 2004; 5: 364-366
9. Fellermann K, Stange EF – Chronic hepatitis C, common variableimmunodeficiency and autoimmune hemolytic anemia. Coincidence
by chance or common etiology? Hepatogastroenterology. 2000; 47:1422-1426.
10. Chao TC, Chen CY, Yang YII et al – Chronic hepatitis C virusinfection associated with primary warm-type autoimmune hemolyticanemia. J Clin. Gastroenterol. 2001; 33: 232-233
11. Javier P Gisbert, Luisa Garcia-Buey, Jose Maria Pajares,Ricardo Moreno-Otero – Prevalence of hepatitis C virus infectionin B-cell non-hodgkin’s lymphoma: Systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003; 125: 1723-1732
12. Kasper et al – Warm antibody immunohemolitic anemia. Harrison’s16th edition- Principles of Internal Medicine. 2005; table 93-7; 612
13. Kasper et al – Infectious agents associated with the development oflymphoid malignancies. Harrison’s 16th edition- Principles of InternalMedicine. 2005; table 97-4; 643
14. Kumar and Clark – Antiglobulin (Coomb’s) test. Clinical Medicine-15th edition.2004; Fig.8-21,435
INSTRUCºIUNI PENTRU AUTORI
Revista Românå de Boli Infec¡ioase, publica¡ie trimestrialå a Societå¡ii Na¡ionale Române deBoli Infec¡ioase, acceptå manuscrise din urmåtoarele categorii:
EditorialeReferate generaleLucråri originale: cercetare clinicå sau de laborator, profilaxia bolilor infec¡ioase. Articolele voravea maximum 5000 de cuvinte, iar rezumatele, în limba românå ¿i englezå, maximum 200 cuvinte.Note privind rezultatele preliminare ale unor cercetåri de specialitate.Opinii despre articolele care au fost publicate în revistå (maximum 400 cuvinte)Recenzii de cår¡i.
PREGÅTIREA MANUSCRISULUI
Manuscrisele vor fi trimise în dublu exemplar (format A4, margine liberå de 2,5 cm, litere demårime 10-12, la douå rânduri), format electronic pe dischetå sau CDROM ¿i vor respectaurmåtoarele capitole:
Pagina de titlu – numele autorului (autorilor), titulatura profesionalå ¿i academicå. Dacåmanuscrisele au fost prezentate cu ocazia unor congrese, conferin¡e sau simpozioane, vor fimen¡ionate data ¿i locul desfå¿urårii acestora.Rezumatul – maximum 200 de cuvinte, redactat în limba românå ¿i englezå, structurat în patruparagrafe: obiective, material ¿i metodå, rezultate, concluzii. La finalul rezumatului vor fimen¡ionate trei pânå la zece cuvinte cheie. Pagina de rezumat va con¡ine ¿i titlul manuscrisului.Referin¡ele bibliografice vor fi trecute în ordinea citårii în text.Tabele ¿i figuri – în dublu exemplar, pe pagini separate, numerotate în ordinea apari¡iei în text¿i cu titlul inserat dupå numår.Vå rugåm så evita¡i folosirea abrevierilor, cu excep¡ia situa¡iilor în care abrevierea este men¡ionatådupå termenul in extenso ¿i folositå ulterior în text. Se acceptå abrevierile standard ale unitå¡ilorde måsurå interna¡ionale.Sunt de preferat denumirile generice ale medicamentelor; cele comerciale vor fi folosite numaicând este cazul.Pentru materialele care au fost deja publicate va fi men¡ionat dreptul de copyright.Materialele pentru publicat vor fi trimise pe adresa Clinicii de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale
«Dr.Victor Babe¿», ¿os. Mihai Bravu Nr. 281, Sector 3, Cod-30303, Bucure¿ti.
Stima¡i Colegi,
Revista Românå de Boli Infec¡ioase, publica¡ie trimestrialå a Societå¡ii Na¡ionale Române de
Boli Infec¡ioase, are plåcerea de a vå invita så colabora¡i la publicarea de articole în paginile sale.
În cadrul programului pentru educa¡ie medicalå continuå, publicarea unui articol în paginile
Revistei Române de Boli Infec¡ioase este creditatå de Colegiul Medicilor din România cu:
75 credite pentru primul autor.
25 credite pentru coautori.
Revista este disponibilå gratuit pentru membrii Societå¡ii Na¡ionale Române de Boli Infec¡ioase,
iar înscrierea se poate face pe baza unui formular pe care îl ata¿åm prezentei scrisori.
Medicii abona¡i la aceastå publica¡ie sunt credita¡i cu 2,5 credite CMR.
De curând, revista a primit din partea Ministerului Educa¡iei ¿i Cercetårii – Consiliul Na¡ional
al Cercetårii ªtiin¡ifice din Învå¡åmântul Superior – confirmarea cå Revista de Boli Infec¡ioase va
fi recomandatå Consiliului Na¡ional de Atestare a Titlurilor ¿i Diplomelor Universitare ¿i se va
afla pe lista revistelor ¿tiin¡ifice acreditate.
Vå trimitem alåturat ¿i instruc¡iunile de redactare a materialelor pentru autori.
Colegiul de redac¡ie