UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO
Univerzitetni študijski program KEMIJA
Sinteza triazolov iz (heteroaril)metil azidov in fenilacetilenov
Aljoša Bolje
Mentor: prof. dr. Janez Košmrlj
Ljubljana, september 2011
3
ZAHVALA
Mentorju prof. dr. Janezu Košmrlju za pomoč in usmeritev pri samem eksperimentalnem
delu, NMR spektrometrične meritve, kot tudi pri pisanju ter razvijanju diplomskega.
K nastanku dela so mi bile v veliko pomoč naslednje osebe, katerim se iskreno zahvaljujem:
dr. Damijani Urankar za masnospektrometrične meritve;
Katji Klun za pomoč pri IR spektrometričnih meritvah;
Tini Drčar za pripravo in izolacijo (heteroaril)metil azidov;
Tatjani Stipanovič za vse opravljene elementne analize vzorcev (C, H, N).
V veliko pomoč so mi bili tudi vsi domači, ki so mi študij omogočili in me podpirali.
Iskreno se zahvaljujem tudi punci Lučki za razumevanje tekom študija in pisanja diplomske
naloge.
4
POVZETEK
Ligandi lahko vplivajo na številne lastnosti kompleksov kot so stabilnost, katalitske in
hidrolitske lastnosti ter mnoge druge. Pripravili smo sklop 1,4-disubstituiranih-1,2,3-triazolov,
potencialnih ligandov nekaterih kovin prehoda. Za učinkovito študijo vpliva ligandov
potrebujemo serijo podobnih ligandov z različnimi strukturnimi elementi. Substituent na 1,4-
disubstituiranem 1,2,3-triazolu bi lahko s svojimi elektronskimi efekti vplivali na izboljšanje
lastnosti celotnega kompleska, zato smo se tudi odločili pripraviti triazole iz primerno izbranih
fenilacetilenov in nekaterih (heteroaril)metil azidov. Triazole smo pripravili z 1,3-dipolarno
cikloadicijo med terminalno acetilensko skupino fenilacetilenov in azidno skupino
(heteroaril)metil azidov, katalizirano z bakrom(I). Kot katalizator smo uporabili
[Cu(PPh3)3Br]. Omenjeni katalizator smo uporabili predvsem zaradi enostavne uporabe in
dobre katalitske aktivnosti. Vse reakcije smo izvajali pod pogoji brez topila. Za prikaz
koncepta uporabe smo v enem primeru izbrani triazolski ligand vezali v rutenijev(II)
kompleks in s pomočjo 2D NMR spektroskopije opazovali spreminjanje elektronske gostote
na dušikih v ligandu.
Ključne besede: triazoli, klik kemija, kataliza, ligandi
ABSTRACT
Ligands can tune the properties of the complexes, such as stability, catalytic and hydrolytic
properties and many others. We synthesized a series of 1,4-disubtituted-1,2,3-triazoles,
potencial ligands for certain transition metals. It is expected that different substituents at
1,4-disubtituted-1,2,3-triazoles should greatly influence some complex properties. Thus we
decided to prepare triazoles from selected functionalized phenylacetylenes and some
(heteroaryl)methyl azides. Triazoles were prepared by copper(I) catalyzed 1,3-dipolar
cycloaddition between terminal alkyne group of selected phenyacetylenes and azide group of
the (heteroaryl)methyl azides. We used [Cu(PPh3)3Br] as a catalyst, for its easy use and
great catalytic activity. All reactions were conducted under solvent-free reaction conditions.
In one example, to demonstrate the scope of this work, selected ligand was coordinated to
ruthenium(II). Using 2D NMR spectroscopy we explored how the electronic density on
nitrogen atoms changed upon coordination.
Keywords: triazoles, click chemistry, catalysis, ligands
5
KAZALO
Povzetek / Abstract ....................................................................................................... 4
Kazalo .......................................................................................................................... 5
Seznam uporabljenih simbolov in okrajšav ...................................................................... 6
Uvod .............................................................................................................................. 8
1,4-Disubstituirani 1,2,3-triazoli, potencialni ligandi kovin prehoda ................................. 10
Namen ......................................................................................................................... 12
Rezultati in diskusija .................................................................................................. 13
1,3-Dipolarne cikloadicije med azidi in alkini ................................................................. 13
Mehanizem z bakrom(I) kataliziranih 1,3-dipolarnih cikloadicij ....................................... 14
Uporaba Cu(I) ionov kot katalizatorjev za 1,3-dipolarno cikloadicijo ............................... 16
Primerjava možnih vnosov Cu(I) ionov ......................................................................... 16
1,3-Dipolarne cikloadicije med izbranimi (heteroaril)metil azidi in fenilacetileni ................ 20
Reakcije z 2-(azidometil)piridinom (1) ...................................................................... 20
Reakcije z 2-(azidometil)pirazinom (2) ...................................................................... 21
Reakcije z 4-(azidometil)pirimidinom (3) ................................................................... 23
Asignacija resonanc s pomočjo 2D NMR tehnike ........................................................... 26
Primerjava kemijskih premikov triazolskih dušikov ......................................................... 27
Sinteza rutenijevega kompleksa s triazolskim ligandom ................................................. 30
Zaključek .................................................................................................................... 33
Eksperimentalni del .................................................................................................... 34
Sinteza 2-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina ..................................................... 36
Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina .................................... 37
Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina ...................... 38
Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina ........................................ 39
Sinteza 2-((fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ....................................................... 40
Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ................................... 41
Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ..................... 42
Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ........................................ 43
Sinteza 4-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina ................................................. 44
Sinteza 4-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina ................................ 45
Sinteza 4-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina .................. 46
Sinteza 4-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina ..................................... 47
Sinteza rutenijevega kompleksa z ligandom P1b ............................................................ 48
6
SEZNAM UPORABLJENIH SIMBOLOV IN OKRAJŠAV
η izkoristek reakcije δ kemijski premik 13C NMR (DMSO-d6)
13C NMR spekter, posnet v devteriranem dimetil sulfoksidu 13C NMR (CDCl3)
13C NMR spekter, posnet v devteriranem kloroformu 1H NMR (DMSO-d6) protonski spekter, posnet v devterirnem dimetil sulfoksidu 1H NMR (CDCl3) protonski spekter, posnet v devteriranem kloroformu COSY homonuklearna korelacijska spektroskopija 1D enodimenzionalno 2D dvodimenzionalno d dublet dd dublet dubleta HR MS masni spekter visoke ločljivosti HSQC heteronuklearna eno-kvantna korelacijska spectroskopija HMBC heteronuklearna več-vezna korelacijska spektroskopija IR infrardeči spekter J sklopitvena konstanta m multiplet m/z razmerje masa : naboj MS (ESI+) masni spekter, posnet z elektrosprej ionizacijo PE petroleter Ph fenil Rf retenzijski faktor
7
rd razširjen dublet rs razširjen singlet s singlet t triplet TLC tenkoplastna kromatografija Ttal. temperatura tališča
8
Uvod
V kemiji kompleksov so poleg kovin pomembni tudi ligandi, ki se lahko nanje koordinirajo.
Ligandi lahko vplivajo na lastnosti kompleksa, kot so stabilnost, hidrolitske lastnosti,
katalitske lastnosti in še mnoge druge.1
S svojo strukturo in elektronskimi efekti lahko ligandi močno vplivajo na stabilnost
kompleksa. Iz nestabilnega kompleksa lahko po zamenjavi obstoječega liganda z novim
dobimo nov, stabilnejši kompleks, kot tudi obratno. Pri tem je potrebno upoštevati lastnosti
celotnega kompleksa oziroma vseh ligandov, ki kovinski atom koordinirajo.1
Ligandi imajo pomemben vpliv tudi na katalitske lastosti kompleksov. Za platino, paladij in
nekatere druge kovine prehoda so značilne izredno dobre katalitske zmogljivosti, predvsem v
kombinaciji s primernimi ligandi. S primerno izbiro ligandov, ki kovino koordinirajo, je možno
katalitske lastnosti kompleksa znatno izboljšati.1
Poleg stabilnosti in katalitksih lastnosti so za večino koordinacijskih spojin pomembne tudi
hidrolitske lastnosti, ki se pogosto razlikujejo prav zaradi vplivov ligandov. Primerna izbira
ligandov lahko hidrolizo izboljša, pri ostalih pa vpliva na hidrolizo ni, ali pa se celo hidrolitske
lastnosti poslabšajo. Da so hidrolitske lastnosti koordinacijskih spojin izrednega pomena,
priča na primer protitumorska učinkovina cisplatin, prikazana na sliki 1.2
Slika 1: Strukturna formula cisplatina.3
1 D. Urankar, A. Pevec, I. Turel, J. Košmrlj, Pyridyl Conjugated 1,2,3-Triazole is a Versatile Coordination Ability
Ligand Enabling Supramolecular Associations. Crystal Growth & Design 2010, 10, 4920–4927. 2 I. Bratsos, D. Urankar, E. Zangrando, P. Genova-Kalou, J. Košmrlj, E. Alessio, I. Turel, 1-(2-Picolyl)-substituted
1,2,3-triazole as movel chelating ligand for the preparation of ruthenium complexes with potential anticancer
activity. Dalton Trans. 2011, 40, 5188–5199. 3 D. Urankar, Doktorska disertacija. Sinteza substituiranih diazenov in njihova uporaba kot reakcijskih intermediatov. Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani, 2009.
9
Ključnega pomena za delovanje te učinkovine je hidroliza, ki poteka znotraj celične
membrane. Kloridni ioni se izmenjajo z vodo in nastanejo mono- in di-akva derivati, ki se
lahko naprej deprotonirajo v hidroksi analoge. Tako akva kot hidroksi oblike cisplatina so
mnogo bolj reaktivne in lažje koordinirajo tumorsko DNK ter s tem vplivajo na preživejte
tumorskih celic.3 Nehidroliziran cisplatin je neaktiven. Hidroliza cisplatina je prikazana na sliki
2.
Slika 2: Reakcijska shema tvorbe mono- in di-akva ter hidroksi derivatov cisplatina.4
Drugi primer koordinacijske spojine, kjer so hidrolitske sposobnosti tudi pomembne za
biološko aktivnost, so spojine rutenija, prikazane na siki 3.
A B C
Slika 3: Slika prikazuje tri rutenijeve komplekse s triazolskim ligandom, potencialne protitumorske učinkovine.2
4 J. Kai-Chi Lau, D. V. Deubel, Hydrolysis of the Anticancer Drug Cisplatin: Pitfalls in the Interpretation of Quantum Chemical Calculations. J. Chem. Theory Comput. 2006, 2, 103–106.
10
Vsem trem spojinam je skupen triazolski ligand, ki je predmet moje diplomske naloge.
Spojina A je pokazala odlične citotoksične lastnosti, kar so povezali z dejstvom, da ta spojina
v primerjavi z B in C najhitreje hidrolizira.2
Kot lahko vidimo, so ligandi ključnega pomena za lastosti kompleksa. Z menjavo kovinskih
ionov in/ali ligandov lahko spreminjamo tako strukturo kot tudi lastnosti kompleksov. Ker
imajo koordinacijski spojine s triazolskimi ligandi lahko širok spekter uporabnosti, in so poleg
tega potencialne učinkovine proti tumorksim obolenjem, sem želel pripraviti serijo različnih
triazolov, ki bi jih lahko nato koordiniral na kovine. Pred kratkim je bilo ugotovljeno, da so
prav 1,4-disubstituirani-1,2,3-triazoli ligandi Cu(II), Ru(II), Pd(II), Ag(I), Pt(II) in drugih
kovin prehoda.1
1,4-Disubstituirani 1,2,3-triazoli, potencialni ligandi kovin prehoda
Moje eksperimentalno delo je obsegalo pripravo in izolacijo triazolskih ligandov, ki bi jih lahko
nato vezali na različne kovinske ione in opazovali morebitne spremembe v stabilnosti in
hidrolitskih lastnostih nastalih kompleksov.
Slika 4: Prikazani so pripravljeni 1,4-disubstituirani-1,2,3-triazoli. Navpično si sledijo uporabljeni azidi: 2-(azidometil)piridin, 2-(azidometil)pirazin in 4-(azidometil)pirimidin.
11
Strukture produktov sem potrdil s pomočjo NMR spektroskopskih tehnik. Priprava je temeljila
na 1,3-dipolarni cikloadiciji med (heteroaril)metil azidom in fenilacetilenom, katalizirani z
Cu(I) ioni.5,6
Pripravljeni ligandi vsebujejo 1,2,3-triazol, ki ima na mestu 1 (heteroaril)metilni substituent,
na mestu 4 pa para-substituirane benzenove obroče. Pri koordinaciji dušikovega liganda na
kovinski ion sodeluje njegov nevezni elektronski par. Za triazole iz slike 4 lahko pričakujemo
različne monodentatne vezave z različnimi dušikovimi atomi. Pričakujemo pa lahko tudi
kelatno koordinacijo, v kateri sodelujeta oba, pet- in šestčlenski obroč. Z izbiro
heteroaromatskega obroča in 4-fenilnega substituenta dobimo spekter elektronsko različnih
ligandov. Ti bi lahko vplivali na hidrolitske lastnosti kompleksa ter na njegovo stabilnost.7
5 C. W. TornØe, C. Christensen, M. Meldal, Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cyclo¬additions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057–3064. 6 Rostovsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B., A stepwise Huisgen cycloaddition process: Copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 2596–2599. 7 D. Urankar, B. Pinter, A. Pevec, F. De Proft, I. Turel, J. Košmrlj, Click-Triazole N2 Coordination to Transition-Metal Ions Is Assited by Pendant Pyridine Substituent. Inorg. Chem. 2010, 49, 4820–4829.
12
Namen Namen moje diplomske naloge je bil pripraviti 1,4-disubstituirane-1,2,3-triazole, potencialne
ligande kovin prehoda. Med sintezo sem optimiziral pogoje reakcije in produktom določil
strukture. Triazole sem pripravil s pomočjo katalizatorja, bakra(I) v obliki kompleksa
[Cu(PPh3)3Br], iz (heteroaril)metil azidov in fenilacetilenov. Kot (heteroaril)metil azide sem
uporabil nabor treh; 2-(azidometil)piridin, 2-(azidometil)pirazin in 4-(azidometil)pirimidin. Pri
fenilacetilenih pa je bil izbor omejen na štiri: fenilacetilen, 4-etinilanizol, 4-etinil-N,N-
dimetilanilin in 1-etinil-4-nitrobenzen. Z naštetimi izhodnimi spojinami sem dobil sklop novih
1,2,3-triazolskih ligandov, ki se na eni strani razlikujejo v strukturi heteroaromatskega
substituenta na mestu 1, na drugi pa v fenilni substituenti na mestu 4. Za slednje lahko
pričakujemo, da bodo s svojimi elektronskimi efekti vplivali na celotno razporeditev
elektronske gostote liganda. Ligandi bodo pripravljeni za koordinacijo na izbrane kovine
prehoda. S primerno izbiro ligandov bomo vplivali na lastnosti nastalih koordinacijski spojin,
kot so stabilnost, hidrolitske in katalitske lastnosti.
13
Rezultati in diskusija
1,3-Dipolarne cikloadicije med azidi in alkini
1,4-Disubstituirane-1,2,3-triazole sem pripravili iz dveh reagentov in sicer iz (heteroaril)metil
azidov in fenilacetilenov. Rolf Huisgen je reakcijo nastanka triazolov iz azidov in acetilenov
odkril že v 70-ih letih prejšnjega stoletja.8 Pri omenjeni reakciji gre za 1,3-dipolarno
cikloadicijo. 1,3-Dipol je 4π-elektronski sistem dušikov azidne skupine, delokaliziran preko
vseh treh atomov dušika, 1,3-dipolarofil pa terminalna acetilenska skupina, alkin. Reakcija
sicer pripelje do želenih triazolov, vendar ima nekatere pomanjkljivosti. Zahteva ostre
reakcijske pogoje, segrevanje do 100 °C in precej dolg reakcijski čas, nekje do 20 ur. Drugi
problem je slaba regioselektivnost, saj nastaneta oba regioizomera, 1,4- in 1,5-
disubstituirana triazola (slika 5).
Slika 5: Prikaz 1,3-dipolarne cikloadicije pod termičnimi pogoji.8
Glavni mejnik v pripravi triazolov je zagotovo odkritje iz leta 2002, da reakcijo katalizira
baker(I) pod milimi pogoji, izključno regioselektivno do 1,4-izomera (slika 6).5,6 S tem se je
uporaba reakcije pod termičnimi pogoji skoraj povsem opustila.
Slika 6: 1,3-Dipolarna cikloadicija, katalizirana z bakrom(I). Nastane izključno 1,4-regioizomer.5,6,9
8 R. Huisgen, Cycloadditionen – Begriff, Einteilung und Kennzeichnung. Angew. Chem. 1968, 80, 329–337. 9 M. Steinbücher, Diplomsko delo. Sinteza izbranih diazenkarboksiamidov iz propargilamina. Fakulteta kemijo in
kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani, 2006.
14
Katalitske sposobnosti bakra(I) v omenjeni reakciji sta odkrili neodvisno raziskovalni skupini
K. Barry Sharplessa ter P. Morten Meldala. Sharpless je po odkritju te reakcije uvedel termin
»klik« reakcija.10 Ta pojem opisuje hitre rekacije, ki potekajo pod milimi pogoji in z visokimi
izkoristki. Izolacija in priprava nista zapleteni, predvsem pa niso potrebne kromatografske
izolacijske metode. Take reakcije potekajo brez stranskih produktov, so stereospecifične,
termodinamsko vodijo do enega samega produkta in po možnosti brez uporabe topil ali pa se
topila z lahkoto odstranijo. Kot reakcijski medij je zelo zaželjena voda. Med reakcije, ki sodijo
v »klik« kemijo, uvrščamo tudi z bakrom(I) katalizirano 1,3-dipolarno cikloadicijo med azidi in
alkini.
Reakcija z Cu(I) poteka le s terminalnimi alkini in je neuporabna za notranje alkine, kar je
njena edina večja pomanjkljivost. Kot je že navedeno vodi izključno do enega od obeh
regioizomerov, t.j. 1,4-izomera, ni občutljiva na večino organskih funkcionalnih skupin,
poteka v različnih topilih, v širokem pH in temperaturnem območju. Za sam potek reakcije je
potrebna šibka baza. Za bazo lahko uporabimo tudi vodo, acetonitril ali pa vodo v kombinaciji
z drugimi topili. Če pa želimo sintetizirati izključno 1,5-disbustituiran-1,2,3-triazol, bomo kot
katalizator uporabili rutenij.
Mehanizem z bakrom(I) kataliziranih 1,3-dipolarnih cikloadicij
Termična Huisgenova 1,3-dipolarna cikloadicija poteka po sočasnem mehanizmu, ki pa je
glede na kvantnomehanske izračunane zelo neugoden v primeru katalizirane reakcije. Na
osnovi teorije in kinetičnih eksperimentalnih meritev je bil predlagan stopenjski mehanizem,
prikazan na sliki 7. Baker(I) v prvi stopnji tvori π-kompleks s trojno vezjo terminalnega
alkina.
V omenjenem π-kompleksu baker zniža pKa alkinskega vodika fenilacetilena iz 28.8 do 9.8,
zato ga lahko odcepimo tudi z uporabo nekoliko šibkejših baz. Kot baza lahko deluje voda,
acetonitril in v našem primeru uporabljeni (heteroaril)metil azidi kot tudi triazoli, ki nastajajo
med samo reakcijo. Po odcepu vodika nastane bakrov acetilid.
10 H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2004–2021.
15
S kinetičnimi študijami je bilo dokazano, da je reakcija drugega reda glede na baker. Zato je
bilo predlagano, da v prehodnem stanju sodelujeta dva atoma bakra, eden je vezan v
acetilid, drugi pa je potreben za aktivacijo azida.
Slika 7: Po teoretičnih in kinetičnih študijah predlagani mehanizem 1,3-dipolarne
cikloadicije, katalizirane z barkom(I).11, 12
Azid izpodrine enega od ligandov, da tvori baker-azid-acetilid kompleks. Na tem mestu pride
do ciklizacije, kateri sledi protoniranje. Z disociacijo nastane produkt, bakrov kompleks pa se
regenerira za nov katalitski cikel. Pri nekatalizirani reakciji je alkin slab elektrofil, zato se
energijska bariera zviša. To vodi do upočasnitve reakcijskih stopenj.5,6,11,12
11 F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, Copper(I)-Catalyzed
Synthesis of Azoles, DFT Study Predicts Unprecedented Reactivity and Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 2005,
127, 210–216. 12 V. D. Bock, H. Hiemstra, J. H. van Maarseveen, CuI-Catalyzed Alkyne–Azide “Click” Cycloadditions from a
Mechanistic and Synthetic Perspective. Eur. J. Org. Chem. 2006, 51–68.
16
Uporaba Cu(I) ionov kot katalizatorjev za 1,3-dipolarno cikloadicijo
Bakrovi(I) ioni, ki katalizirajo 1,3-dipolarno cikloadicijo, so relativno neobstojni pri normalnih
reakcijskih pogojih, se pravi v raztopinah ob prisotnosti zračnega kisika. Bakrov(I) ion
spontano disproporcionira v bakrov(II) ion in elementarni baker.3 V prisotnosti oksidantov se
oksidira v bakrov(II) ion. Zadostuje že zračni kisik.
Prisotnost nekaterih ligandov poveča stabilnost bakrovih(I) ionov. Dodatek nekaterih
dušikovih heterocikličnih spojin, ki lahko tvorijo kelatno koordinacijo z barkovim(I) ionom,
ugodno vpliva na hitrost 1,3-dipolarnih cikloadicij. Koordiniran bakrov(I) ion je stabiliziran z
ligandi, zato se njegova dejanska koncentracija v reakcijskem mediju ne spreminja. Kot
ligande se pogosto uporablja aminotriazole, še posebej uspešen je TBTA, tris-
(benziltriazolometil)amin. Z uporabo ligandov lahko znižamo količino bakrovih katalizatorjev,
inertna atmosfera ni potrebna, kot tudi ni obvezujoč vodni medij ter presežna količina
dodanega reducenta pri generiranju bakrovih(I) ionov in situ. Slaba stran uporabe ligandov
je njihova odstranitev iz reakcijskega medija, kar otežuje izolacijo produkta.
Pred kratkim so v literaturi objavili bakrov(I) kompleks s trifenilfosfinom, [Cu(PPh3)3Br],13,14,15
ki ga tako močno stabilizira, da ga lahko pripravimo, hranimo in uporabljamo v prisotnosti
kisika. Ta katalizator sem uporabil pri mojem eksperimentalnem delu.
Primerjava možnih vnosov Cu(I) ionov
Bakrove(I) ione lahko generiramo in situ. Možnih je več alternativ, ki jih bom navedel in
opisal njihove prednosti oziroma slabosti.
Bakrovi(I) ioni lahko nastanejo z redukcijo bakrovih(II) ionov. Ta metoda je tudi ena izmed
najbolj uporabljenih pri tvorbi triazolov z 1,3-dipolarnimi cikloadicijami. Večinoma se
uporablja bakrov(II) sulfat(VI) pentahidrat, možna pa je tudi uporaba bakrovega(II) klorida,
predvsem zaradi njegove boljše topnosti v organskih topilih.
13 D. Urankar, neobjavljeni rezultati. 14 R. Gujadhur, D. Venkataraman, J. T. Kintigh, Formation of aryl-nitrogen bonds using a soluble copper(I) catalyst. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4791–4793. 15 S. Lal, S. Diez-Gonzalez, [CuBr(PPh3)3] for Azide-Allkyne Cycloaddition Reactions under Strict Click Conditions. J. Org. Chem. 2011, 76, 2367–2373.
17
Zelo primeren reducent je natrijev askorbat, oziroma askorbinska kislina, v nekajkratnem
presežku glede na bakrove(II) ione. S tako generiranim katalizatorjem se izognemo uporabi
inertne atmosfere, brezvodnega medija in celo uporabe dušikovih baz za stabilizacijo
bakrovega(I) iona, saj presežek reducenta omogoči zadostno koncentracijo le-tega skozi
celotno reakcijo.
Bakrove(I) ione lahko generiramo tudi s pomočjo koproporcionacije, reakcije med
bakrovimi(II) ioni in elementarnim bakrom (slika 8).9
Slika 8: Reakcija koproporcionacije elementarnega bakra in bakra(II) v baker(I).
Bakrove(I) ione lahko vnesemo v reakcijski medij tudi z uporabo bakrovih(I) soli, predvsem
bakrovih(I) halogenidov (CuBr ali CuI), vendar je njihova uporabnost omejena. Večinoma je
potrebno reakcijo izvajati v odsotnosti kisika, z uporabo aminske baze ali povišane
temperature.
Presenetljivo dobro so se v primeru heterogene katalize obnesle bakrove(I) koordinacijske
spojine, kot je [Cu(PPh3)3Br].13-15 Tega sem tudi sam uporabil za katalizo 1,3-dipolarnih
cikloadicij. Za razliko od mnogih bakrovih(I) spojin v tem primeru uporaba inertne atmosfere
ni potrebna. Reagenti za pripravo kompleksa bakrovih(I) ionov s trifenilfosfinskimi ligandi so
dostopni, priprava in izolacija pa nista zahtevni. Produkt izoliramo v obliki belega prahu. Zelo
dobro deluje ta katalizator v reakcijah 1,3-dipolarne cikloadicije tudi brez uporabe topila.
Baker(I) je v kompleksu stabilen zaradi prisotnih trifenilfosfinskih ligandov.
V začetku eksperimentalnega dela sem testiral uporabo metanola kot topila za reakcijo med
fenilacetilenom in 2-(azidometil)piridinom, vendar se ta ni obnesel. Reakcija ni potekla, na
TLC sem opazil zgolj liso za izhodni 2-(azidometil)piridin in nobene za produkt. Čeprav sem
pustil teči reakcijo tudi do 24 ur, se produkt ni pojavil. Zato sem se odločil poskusiti
optimizirati reakcijo tako, da bi le-ta potekla brez uporabe topila.
18
Reaktanta sem dodal v bučko in med mešanjem pri sobni temperaturi dodal katalizator.
Uporabil sem 1 mol% katalizatorja glede na reaktante (1 mmol 2-(azidometil)piridina, 1
mmol fenilacetilena). Reakcijska zmes je takoj potemnela in se segrela ter se po slabih
desetih minutah strdila. Po opravljeni TLC analizi sem ugotovil, da je reakcija potekla
kvantitativno. Katalizator sem od produktov ločil s prekristalizacijo iz primernih topil (slika 9,
tabela 1).
1 a P1a
Slika 9: Primerjave reakcij 1,3-dipolarne cikloadicije z dvema različnima bakrovima spojinama.
Za primerjavo sem izvedel analogno reakcijo med fenilacetilenom (a, 1 mmol ) in 2-
(azidometil)piridinom (1, 1 mmol), le da sem tokrat kot katalizator uporabil bakrov(II)
sulfat(VI) pentahidrat v kombinaciji s trikratnim presežkom reducenta, natrijevega
askorbata.6 Za topilo sem vzel zmes metanola in vode v razmerju 1 : 1. Glede na to, da sem
tudi bakrovih(II) ionov dodal približno 1 mol%, lahko trdim, da sta katalizatorja primerljiva
glede aktivnosti. Upoštevati moramo, da sem reakcijo z bakrovim(I) kompleksom
[Cu(PPh3)3Br] izvajal pod pogoji brez topila, zato se je tudi reakcijski čas skrajšal (slika 9,
tabela 1).
Tabela 1: Primerjava dveh katalizatorjev na rezultat cikloadicije med azidom 1 in acetilenom a.
Uporabljeni katalizator
Topilo Reducent R. čas η Čiščenje
a) [Cu(PPh3)3Br] brez brez 7 min 78% prekristalizacija iz
EtOAc (10 mL)
b) CuSO4×5H2O MeOH : H2O =
1 : 1 Na-
askorbat 50 min
90%
(brez
prekristalizacije)
ločevanje v ločniku (50 mL
CH2Cl2, 3×20 mL vode )
Izkoristek za primer a) je podan po prekristalizaciji; reakcija poteče kvantitativno glede na TLC.
19
Pri uporabi bakrovega(II) sulfata(VI) pentahidrata sta topilo in reducent, natrijev askorbat,
nujno potrebna.6 Bakrov(II) sulfat(VI) pentahidrat in natrijev askorbat namreč nista topna v
azidu. Pri uporabi katalizatorja [Cu(PPh3)3Br] pa topilo ni potrebno, saj se kompleks z
bakrom(I) lepo topi v azidu. Ker je v kompleksu že prisoten baker(I), tudi reducent ni
potreben. S tem se znebimo tako enega od reagentov, kot tudi topila, saj reakcijski medij
predstavlja kar azid v kombinaciji z acetilenom (slika 9, tabela 1).
Zato menim, da je izbira kompleksa z bakrom(I) optimalna, predvsem zaradi izredno majhne
porabe katalizatorja, od 0.3 mol% do 1 mol%, kot tudi manjšega števila reagentov in topil.
Reakcijski časi ne presegajo nekaj desetih minut, sama izolacija ni zahtevna, poraba topila se
zreducira na nekaj ml oz. nekaj deset ml pri slabše topnih triazolih in nenazadnje tudi
izkoristki so primerljivi tistim, za reakcije z bakrovim(II) sulfatom(VI) pentahidratom (tabela
1).6
Čeprav so bili na prvi pogled izkoristki res nekoliko nižji, moramo vedeti, da so za primere s
katalizatorjem [Cu(PPh3)3Br] navedeni izkoristki po prekristalizaciji, za bakrov(I) sulfat(VI)
pentahidrat pa ne. Poleg tega je potrebno dodati, da so z uporabo bakrovega(I) kompleksa
vse reakcije potekle kvantitativno (tabela 1).
Za enako množino reagentov je bila poraba topila za čiščenje (prekristalizacijo) v primeru
uporabe bakrovega(I) kompleksa neprimerno nižja, kot pri uporabi katalizatorja bakrovega(I)
sulfata(VI) pentahidrata, kjer je bilo potrebno produkt izolirati z ločevanjem v ločniku (tabela
1).
Zaradi navedenih prednosti in enostavne uporabe sem tudi vse ostale reakcije izvedel z
izbranim katalizatorjem [Cu(PPh3)3Br], pod pogoji brez topila. Ker so bili vsi azidi v tekočem
agregatnem stanju, je bilo možno vse reakcije izvesti brez topila. Opazil sem tudi, da je
potrebno dodati ves katalizator na začetku in ne postopoma, saj je reakcijski čas v slednjem
primeru občutno daljši. V primeru reakcije med 4-(azidometil)pirimidinom in fenilacetilenom
se je reakcijski čas iz 15 minut podaljšal na 2 uri, ob dodajanju katalizatorja postopoma.
20
1,3-Dipolarne cikloadicije med izbranimi (heteroaril)metil azidi in fenilacetileni
Reakcije z 2-(azidometil)piridinom (1)
Prvo skupino 1,4-disubstituiranih-1,2,3-triazolov sem sintetiziral iz 2-(azidometil)piridina in
izbranih fenilacetilenov (slika 10, slika 11).
Slika 10: Reakcija med 2-(azidometil)piridinom in izbranimi fenilacetileni.
Pri vseh sintezah sem v bučki zmešal azid in ustrezni acetilen ter med mešanjem pri sobni
temperaturi dodal katalizator, [Cu(PPh3)3Br]. Pri vseh reakcijah dodatek topila ni bil
potreben, saj se je acetilen dobro topil v azidu, razen v primeru d.
Slika 11: Prikazani so uporabljeni fenilacetileni: fenilacetilen (a), 4-etinilanizol (b), 4-etinil-N,N-dimetilanilin (c), 4-etinilnitrobenzen (d).
21
Slednji se zaradi slabše topnosti v azidu 1 ni povsem raztopil, zato sem dodal nekaj kapljic
metanola, da sem reakcijsko zmes spral s sten bučke in tako omogočil boljše mešanje.
Razredčenje, verjetno pa tudi slaba topnost acetilena d, je povzročilo nekoliko daljši
reakcijski čas (20 min). Vse ostale reakcije so bile končane v 5–7 minutah (tabela 2).
Ker so bili produkti kristalinični, sem jih ločil od katalizatorja s prekristalizacijo. V 1H NMR
spektrih sledov katalizatorja po čiščenju ni bilo več. Za produkta P1a in P1d je bil izkoristek
nekoliko slabši. V primeru sinteze produkta P1a sem pred prekristalizacijo naredil kolonsko
kromatografijo, v primeru produkta P1d pa je k slabšemu izkoristku pripomogla njegova
slabša topnost v topilu.
Tabela 2: Sinteza triazolov iz 2-(azidometil)piridina in izbranih fenilacetilenov.
a Reakcije so glede na TLC potekle kvantitativno. Podani so izkoristki po čiščenju.
Reakcije z 2-(azidometil)pirazinom (2)
Podobno, kot pri reakcijah z azidom 1, sem tudi tokrat uporabil prej omenjene fenilacetilene
(slika 11, slika 12). Reakcijski časi za vse reakcije ob enaki količini katalizatorja (0.3 mol%),
kakor v primerih z azidom 1, so bili občutno daljši (tabela 3). Šele po 2- do 3-kratnem
povečanju količine katalizatorja so se reakcijski časi zmanjšali na vsega nekaj 10 minut.
Počasnejšo reakcijo sem opazil pri uporabi acetilena d, verjetno iz istega razloga, kot pri
sintezi P1d. Reakcija je počasnejša zaradi razredčenja in slabše topnosti acetilena.
Acetilen mol% kat.
R. čas Produkt ηa Čiščenje Oblika
produkta
fenilacetilen (a) 0.3 7 min P1a 70%
1.) kolonska kromatografija
(etil acetat)
2.) prekrist. iz MeOH
bel prah
4-etinilanizol (b) 0.3 5 min P1b 78% prekrist. iz
EtOAc oražno-rjav
prah
4-etinil-N,N-dimetilanilin (c)
0.3 5 min P1c 78% prekrist. iz
EtOAc zlato-beli kristali
4-etinil- nitrobenzen (d)
0.3 20 min P1d 73% prekrist. iz
EtOAc oranžen
prah
22
Tabela 3: Sinteza triazolov iz 2-(azidometil))pirazina in izbranih fenilacetilenov.
a Reakcije so glede na TLC potekle kvantitativno. Podani so izkoristki po čiščenju.
Slika 12: Reakcije med 2-(azidometil)pirazinom in izbranimi fenilacetileni.
Za primerjavo sem naredil reakcijo med acetilenom a in azidom 2 z 0.3 mol% in 1.0 mol%
katalizatorja (tabela 4). Ugotovil sem, da je v prvem primeru reakcija potekla po 2.5 h, ne da
bi se reakcijska zmes segrela. V drugem primeru je reakcija potekla po 10 minutah,
reakcijska zmes pa se je tokrat takoj po dodatku katalizatorja opazno segrela.
Sklepam, da bi za optimalen reakcijski čas moral uporabiti 1.0 mol % katalizatorja. Vse
reakcije sem izvajal pri sobni temperaturi.
Acetilen mol% kat.
R. čas Produkt ηa Čiščenje Oblika
produkta
fenilacetilen (a) 0.3 2.5 h P2a 60% prekrist. iz
MeOH svetlo-rjav
prah
4-etinilanizol (b) 0.5 1.5 h P2b 68% prekrist. iz
MeOH rjav prah
4-etinil-N,N-dimetilanilin (c)
0.3 1.25 h P2c 73% prekrist. iz
MeOH rdeče-rjav
prah
4-etinil- nitrobenzen (d)
0.6 5.5 h P2d 52% prekrist. iz
EtOAc
rjavo-oranžen
prah
23
Tabela 4: Sinteza triazola iz 2-(azidometil)pirazina in fenilacetilena z uporabo dveh različnih količin katalizatorja.
Količina kataliaztorja
Reakcijski čas Dvig temperature reakcijske zmesi
0.3 mol% 2.5 h ne
1.0 mol% 10 minut da
Vsi produkti so bili kristalinični, zato sem tudi v teh primerih produkte očistil s
prekristalizacijo. Ta se je izkazala kot optimalna rešitev pri odstranitvi katalizatorja. V
primerjavi s produkti P1(a-d) sem opazil nekoliko slabšo topnost vseh produktov P2(a-d),
najbolj produkta P2d, kjer sem za prekristalizacijo uporabil približno 2-krat več topila. V
primeru produkta P2d je izkoristek manjši zaradi slabše topnosti spojine, podobno kot v
primeru produkta P1d.
Reakcije s 4-(azidometil)pirimidinom (3)
Tudi za sinteze triazolov iz 4-(azidonetil)pirimidina sem uporabil že prej omenjene
fenilacetilene (slika 11, slika 13). Za vse reakcije sem uporabil 1.0 mol% katalizatorja, saj so
le tako reakcije potekle v podobno kratkem času v primerjavi z reakcijami sinteze produktov
P1(a-d), 10-15 minut (tabela 5).
Slika 13: Reakcije med 4-(azidometil)pirimidinom in izbranimi fenilacetileni.
24
Tabela 5: Sinteza triazolov iz 4-(azidometil)pirimidina in izbranih acetilenov.
a Reakcije so glede na TLC potekle kvantitativno. Podani so izkoristki po čiščenju.
Tudi v tem primeru sem poskusil uporabiti manjšo količino katalizatorja pri sintezi triazola iz
azida 3 in acetilena a, vendar se je reakcijski čas povečal iz 10 min na 2 h (tabela 6). Za
reakcijo med 4-(azidometil)pirimidinom (3) in fenilacetilenom (a) sem uporabil dve različni
količini katalizatorja, 0.5 mol% in 1.0 mol%. Pri prvi količini je bil reakcijski čas 2 h, v
drugem primeru pa le 10 minut. Pri večji količini katalizatorja se je reakcijska zmes tudi
segrela. Slednje za primer uporabe manjše količine katalizatorja ne morem trditi (tabela 6).
Tabela 6: Sinteza triazola iz 4-(azidometil)pirimidina in fenilacetilena z dvemi različnimi količinami katalizatorja.
Količina katalizatorja
Reakcijski čas Dvig temperature reakcijske zmesi
0.5 mol% 2 h ne
1.0 mol% 10 minut da
Acetilen mol% kat.
R. čas Produkt ηa Čiščenje Oblika
produkta
fenilacetilen (a) 1.0 10 min P3a 78% prekrist. iz
EtOAc svetlo-rjav
prah
4-etinilanizol (b) 1.0 10 min P3b 68% prekrist. iz
EtOAc svetlo-rjav
prah
4-etinil-N,N-dimetilanilin (c)
1.0 15 min P3c 75% prekrist. iz
EtOAc svetlo-rjav
prah
4-etinil- nitrobenzen (d)
1.0 1.5 h P3d 56% prekrist. iz
CH2Cl2 rumen prah
25
Zato sem se odločil pri vseh sintezah uporabiti kar 1.0 mol% katalizatorja, saj je bila razlika v
reakcijskih časih očitna v prid večji količini dodanega [Cu(PPh3)3Br].
Topila nisem uporabil, razen primera z acetilenom d, kjer sem zaradi njegove slabše topnosti
v azidu 3 moral dodati nekaj MeOH in tako reakcijsko zmes sprati s sten bučke. Vse reakcije
sem izvajal pri sobni temperaturi.
Podobno, kot s triazoli, sintetiziranimi iz azida 2, sem tudi v primeru azida 3 opazil nekoliko
slabšo topnost vseh produktov P3(a-d) v primerjavi s produkti azida 1. Predvsem sta se slabše
topila produkta P3d, pri katerem sem uporabil večjo količino topila za prekristalizacijo, tokrat
30 mL dietil etra, in produkt P3c. Kljub temu, sem uspel produkte izolirati z dobrim
izkoristkom, če izvzamemo produkt P3d, kjer bila problematična predvsem njegova slabša
topnost.
26
Asignacija resonanc s pomočjo 2D NMR tehnike
Resonance vodikovih, ogljikovih in dušikovih atomov sem asigniral s pomočjo
dvodimenzionalnih NMR spektrov, COSY, HSQC in HMBC. Dvodimenzionalni eksperiment
zajema serijo enodimenzionalnih eksperimentov, kjer se med sekvenco radiofrekvenčih
pulzov pojavi obdobje zakasnitve. Vsak eksperiment sestavljajo štiri stopnje: pripravljalno
obdobje, evolucijski čas, mešalno obdobje in detekcijo. S časom, frekvenco in intenziteto
pulzov določimo posamezno 2D NMR tehniko, oz. eksperiment. Za vse tri omenjene 2D NMR
eksperimente je značilna korelacija med jedri preko vezi.16, 17
Primer 2D NMR eksperimenta je COSY, homonuklearna korelacijska spektroskopija, s katero
identificiramo medseboj sklopljene spine. Na obeh oseh spektra za COSY eksperiment se
nahajajo kemijski premiki za isto jedro, po navadi proton (1H). Z uporabo COSY spektrov
večinoma določujemo med seboj sklopljena vodikova jedra.
HSQC eksperiment poda korelacije med jedri dveh vrst (heteronuklearno), ki sta oddaljeni za
eno vez. Večinoma je ena dimenzija protonska, druga pa ogljikova.
HMBC eksperiment zazna heteronuklearno korelacijo preko več vezi, nekje od 2 do 4 vezi
(long-range), odvisno od sklopitvene konstante. Podobno kot pri HSQC je tudi tu ena
dimenzija protonska, druga pa ogljikova.
16 J. W. Akitt, B. E. Mann, NMR and Chemistry. Cheltenham, UK: Stanley Thornes, 2000, 273. 17 J. Keeler, Understanding NMR Spectroscopy. Wiley (2nd ed.), 2010.
27
Primerjava kemijskih premikov triazolskih dušikov
Za različne substituente na mestu 4 v triazolu pričakujemo različne vplive na porazdelitev
elektronske gostote triazolskih dušikovih atomov. Ker so kemijski premiki dušikov močno
odvisni od njihovih elektronskih gostot, sem te vplive analiziral s pomočjo 15N NMR
spektroskopije. Primerjave kemijskih premikov triazolskih dušikov so zbrane v diagramih 1-3.
Kemijske premike sem primerjal glede na premike triazolskih dušikov s fenilnim
substituentom na mestu 4 v triazolu (R = Ph).
Za para-nitrofenilni substituent na mestu 4 v triazolu pričakujemo višje kemijske premike
triazolskih dušikov, saj je nitro skupino močno elektron-akceptorska, kar atome dušika
odsenčeni. Ravno nasprotno pričakujemo za elektron-donorski skupini, dimetilaminsko in
metoksi skupino na para-mestu fenilnega substituenta. Triazolski dušiki bodo zaradi
donorskih efektov skupin bolj senčeni. Kemijske premike pričakujemo pri nižjih vrednostih.
P1(a-d)
Diagram 1: Vplivi substituentov R na kemijske premike triazolskih dušikov; ∆δ= δ(R= Ph) – δ(R).
R-
4-O2NC6H4- P1d
C6H5- P1a
4-CH3OC6H4- P1b
4-(CH3)2NC6H4- P1c
28
P2(a-d)
Diagram 2: Vplivi substituentov R na kemijske premike triazolskih dušikov; ∆δ= δ(R= Ph) – δ(R).
P3(a-d)
Diagram 3: Vplivi substituentov R na kemijske premike triazolskih dušikov; ∆δ= δ(R= Ph) – δ(R).
R-
4-O2NC6H4- P2d
C6H5- P2a
4-CH3OC6H4- P2b
4-(CH3)2NC6H4- P2c
R-
4-O2NC6H4- P3d
C6H5- P3a
4-CH3OC6H4- P3b
4-(CH3)2NC6H4- P3c
29
Primerjava rezultatov kaže, da so vplivi skupin pri vseh treh serijah triazolov podobni. Spektri
odražajo predpostavljene elektronske efekte substituentov. Resonance triazolskih dušikov za
nitro vsebujoči substituent se v primerjavi s fenilnim substituentom pomaknejo k višjim
kemijskim premikom. Resonance za triazolne dušike obeh donorsko vsebujočih substituentov
pa se nahajajo pri nižjih kemijskih premikih.
Rezultati eksperimetalnih spektroskopskih meritev se ujemajo z izračunanimi elektronskimi
gostotami triazolskih dušikov N2 in N3. Izračuni so bili narejeni na modelnem 4-
substituiranem 1-metil-1H-1,2,3-triazolu (P4(a-d), slika 14). Rezultati so prikazani v tabeli 7 in
diagramu 4.18
P4(a-d)
Slika 14: Modelni 4-fenil-1-metil-1,2,3-triazol.18
Tabela 7: Elektronske gostote triazolskih dušikov N2 in N3 4-substituiranega 1-metil-1H-1,2,3-triazola.18
R- N2 N3
4-O2NC6H4- P4d -0.063 -0.247
C6H5- P4a -0.053 -0.239
4-CH3OC6H4- P4b -0.068 -0.256
4-(CH3)2NC6H4- P4c -0.065 -0.253
18 P. Balazs, F. De Proft, J. Košmrlj, Neobjavljeni rezultati.
30
Diagram 4: Vpliv substituentov na elektronsko gostoto. Δρ= ρ(R= Ph) – ρ(R).18
Sinteza rutenijevega kompleksa s triazolskim ligandom
Nadaljne raziskave triazolskih ligandov bodo povezane z njihovo koordinacijo na izbrane
kovine prehoda, zato sem se odločil narediti preliminarni eksperiment koordinacije liganda
P1b na rutenij. Koordinacijo sem izvedel pri sobni temperaturi v devteriranem metanolu, z
rutenijevim perkurzorjem I (slika 15).
P1b I
Slika 15: Nastanek rutenijevega kompleksa iz liganda P1b in perkurzorja I.
R-
4-O2NC6H4- P4d
C6H5- P4a
4-CH3OC6H4- P4b
4-(CH3)2NC6H4- P4c
31
V literaturi sem zasledil sintezo rutenijevega kompleksa s triazolskim ligandom, ki je imel na
mestu 4 v triazolu nesubstituiran benzenov obroč (P1a).7 Reakcijski čas za tvorbo
rutenijevega kompleksa z omenjenim ligandom in enakim perkurzorjem I je bil 2 dni. Zaradi
tega sem se odločil reakcijo zasledovati s pomočjo 1H NMR spektroskopije. Za topilo sem
izbral devterirani metanol. Po 20 minutah sta se reaktanta raztopila in po 2 urah sem
reakcijsko zmes prenesel v NMR-cevko.
Iz 1H NMR spektra sem ugotovil, da je reakcija potekla kvantitativno do želenega produkta.
Reakcijski čas je bil neprimerno krajši v primerjavi z analogno rekacijo iz literature (2 dni).
Razlaga za hitrejšo koordinacijo P1b v primerjavi s P1a je prisotnost elektron–donorske
substituente (CH3O–, slika 15). Povečana elektronska gostota na triazolskih dušikih vodi do
hitrejše koordinacije.
Glede na objavljene rezultate koordinacije P1a na rutenij(II) sem predvidel, da se triazolski
ligand veže bidentatno z dušikoma N2 in N1` (slika 16).7
Slika 16: Triazolski ligand P1b levo in rutenijev kompleks desno. Z zeleno barvo so označeni dušiki v ligandu, z
rdečo barvo pa dušiki liganda v kompleksu.
S pomočjo 2D NMR tehnik sem asigniral resonance za vodikove, ogljikove in tudi dušikove
atome v kompleksu. Pričakujem, da bo koordinacija močno vplivala na kemijske premike
vseh dušikovih atomov, najbolj pa tistih, ki so neposredno vpleteni v koordinacijo. Rezultati
primerjav so zbrani v tabeli 8 in diagramu 5.
32
Tabela 8: Primerjava 15N kemijskih premikov za triazolski ligand in ligand v kompleksu.
DUŠIK LIGAND (ppm) KOMPLEKS (ppm)
N1 247 240
N2 364 272
N3 347 354
N1` 313 236
Diagram 5: Primerjava 15N kemijskih premikov dušikovih spektrov za ligand in ligand v kompleksu.
Iz tabele 8 in diagrama 5 lahko ugotovimo, da se kemijski premiki dušikov pred in po
koordinaciji liganda razlikujejo. Najbolj očitne so razlike za dušika N2 in N1`, ki tudi
neposredno sodelujeta pri koordinaciji liganda na rutenij.
33
Zaključek
Za sintezo vseh triazolov sem kot katalizator uporabil [Cu(PPh3)3Br]. Zanj sem se odločil na
podlagi enostavne uporabe in dobre katalitske aktivnosti. Za potek reakcij uporaba topila ni
bila potrebna, oziroma je topilo kvečjemu upočasnilo reakcijo, razen v primeru acetilena d,
kjer je bil problem njegova slabša topnost v treh izbranih (heteroaril)metil azidih. Izolacija
večine produktov ni zahtevala relativno težkih postopkov, saj sem skoraj pri vseh s
prekristalizacijo že dobil izredno čiste produkte. Potek reakcij sem zasledoval s pomočjo
tenkoplastne kromatografije in 1H NMR spektrov. Vse reakcije so potekle kvantitativno.
Izkoristki končnih, prekristaliziranih produktov, so bili dokaj visoki.
S pomočjo 1H, 13C in 2D NMR spektrov, HR MS spektrov, elemente analize ter IR spektrov
sem potrdil predpostavljene strukture 1,4-disubstituiranih-1,2,3-triazolov. V nobenem
primeru nisem opazil tvorbe 1,5-regioizomera, kar pomeni, da so bile sinteze triazolov
povsem regioselektivne. Z 2D NMR tehnikami sem asigniral večino resonanc vodikovih,
ogljikovih in tudi dušikovih atomov. S primerjavo dušikovih spektrov in izračunanih
elektronskih gostot sem potrdil predpostavke o elektronskih vplivih izbranih substituentov na
mestu 4 v triazolu in med seboj vplive posameznih skupin primerjal.
Uporabo ligandov sem nakazal s pripravo rutenijevega kompleksa z izbranim triazolskim
ligandom, ki ima povečano elektronsko gostoto na triazolnem obroču. Strukturo kompleksa
sem določil s pomočjo podatkov iz literature in spektralnih analiz. Iz 2D NMR spektrov sem
določil resonance za dušike liganda v kompleksu in jih primerjal z resonancami prostega
liganda. Zanimiva je bila ugotovitev, da se resonance dušikovih atomov po koordinaciji
liganda pomaknejo v višje polje.
34
Eksperimentalni del
SPLOŠNO
Topila in reangenti: Vse fenilacetilene in topila sem uporabil komercialno dostopna (SIGMA
ALDRICH) brez predhodnega čiščenja. Po literaturnih postopkih sem pripravil oziroma so bili
pripravljeni naslednji azidi in katalizator:
- 2-(azidometil)piridin sem pripravil iz 2-(klorometil)pirimidina in natrijevega azida po
literaturnem postopku,19
- 2-(azidometil)pirazin je bil pripravljen iz 2-(klorometil)prazina in natrijevega azida,20
- 4-(azidometil)pirimidin je bil pripravljen iz 4-(klorometil)pirimidina in natrijevega azida,20
- katalizator [Cu(PPh3)3Br] je bil pripravljen iz CuBr2 in trifenilfosfina.Error! Bookmark not defined.-15
Kromatografija: Reakcije sem zasledoval s tenkoplastno kromatografijo na Flukinih TLC-
CARDS SILICA GEL 60, 220-440 mesh. Za kolonsko kromatografijo sem uporabil Fluka Silica
gel 60, 220-440 mesh.
Tališča sem določil na Koflerjevem mikroskopu z ogrevalno mizico in niso korigirana.
IR spektre vseh spojin sem posnel na Katedri za anorgansko kemijo Fakultete za kemijo in
kemijsko tehnologijo na instrumentu Perkin Elmer, Spectrum 100, FT-IR spectrometer.
Spektre sem posnel s pomočjo ATR nastavka.
1H, 13C in 15N NMR spektri so bili posneti na Bruker Avance III 500 MHz spektrometru (1H
pri 500 MHz, 13C pri 125 MHz in 15N pri 50 MHz). Kemijski premiki protonskih resonanc so
podani glede na TMS (δ = 0 ppm) oziroma MeOH (δ = 3.33 ppm). 13C NMR spektri so
kalibrirani na rezidualni signal devteriranega topila DMSO (δ = 39.5 ppm) oziroma MeOH (δ
= 49.86 ppm). 15N kemijski premiki so podani glede na tekoči amonijak kot eksterni standard
(δ = 0 ppm).
19 D. Špenko, Diplomsko delo. Cikloadicije med propinil substituiranimi diazeni in organskimi azidi. Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani, 2005. 20 T. Drčar, Neobjavljeni rezultati.
35
Masni spektri (HR-MS) so bili posneti na Agilent 6224 Accurate Mass TOF LC/MS
instrumentu.
Določitve ogljika, vodika in dušika so bile opravljene z elementnim analizatorjem Perkin-
Elmer 2400 Series II CHNS/O Analyzer.
36
Sinteza 2-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina
1 a P1a V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 149.0 mg, 1.11 mmol) in fenilacetilen (a,
113 mg, 1.10 mmol) ter med mešanjem na magnetnem mešalu dodal [Cu(PPh3)3Br] (3 mg,
0.003 mmol). Rekacijska zmes se je v nekaj minutah segrela in potemnela. Po 7 minutah se
je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s kolonsko
kromatografijo. Kot mobilno fazo sem uporabil etil acetat (Rf = 0.4–0.6). Dobil sem rjavo-
rumeno gosto tekočino, ki počasi kristalizira. Produkt sem dodatno očistil s prekristalizacijo
iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom dvakratne količine mrzle vode.
Dobil sem bele kristale.
mp = 180 mg
η = 70%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2
Ttal. = 78.6–79.2 °C
Ttal. (literatura)7= 78–79 °C
IR: 3659, 2972, 2901, 1738, 1589, 1571, 1478, 1437, 1422, 1223, 1077, 1048, 766, 752,
745, 721, 707, 692 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.77 (s, 2H, CH2), 7.31–7.39 (m, 3H, H5`, H3`, H4``), 7.42–7.47
(m, 2H, H5``, H3``), 7.82–7.89 (m, 3H, H4`, H2``, H6``), 8.55–8.57 (m, 1H, H6`), 8.67 (s, 1H,
H5)
HR MS (ESI+): 237.1141 (izračunana za C14H13N4+ ([M+H]+) = 237.1135)
Elementna analiza za C14H12N4:
izračunana: 71.17% C, 5.12% H, 23.71% N
ugotovljena: 70.91% C, 5.16% H, 23.44% N
37
Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina
1 b P1b
V 10 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 265.4 mg, 1.981 mmol) in 4-etinilanizol
(b, 261.1 mg, 1.978 mmol). Med mešanjem na magnetnem mešalu pri sobni temperaturi
sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (3. 0 mg, 0.003 mmol). Reakcijska zmes je potemnela in se segrela.
Po 5 minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s
prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom majhne količine
PE. Dobil sem oranžno – rjavo kristalinično snov.
mp = 411.3 mg
η = 78%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2
Ttal. = 72.5–74.7 °C
IR: 3669, 2988, 2901, 1737, 1498, 1455, 1433, 1414, 1365, 1251, 1222, 1171, 1070, 1028,
835, 797, 748, 714, 700 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H, CH3O), 5.74 (s, 2H, CH2), 6.99–7.03 (m, 2H, H3``,
H5``), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H3`), 7.34-7.39 (m, 1H, H5`), 7.77–7.81 (m, 2H, H2``, H6``),
7.84 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H, H4`), 8.55 (s, 1H, H5), 8.54–8.57 (m, 1H, H6`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 54.5 (CH2), 55.1 (CH3O), 114.3 (C3``, C5``), 121.3 (C5), 122.2
(C3`, C5`), 123.3 (C1``), 126.5 (C2``, C6``), 137.4 (C4`), 146.4 (C4), 149.5 (C6`), 155.1 (C2`),
159.0 (C4``)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 247 (N1), 313 (N1`), 347 (N3), 364 (N2)
HR MS (ESI+): 267.1240 (izračunana za C15H15N4O+ ([M+H]+) = 267.1240)
Elementna analiza za C15H14N4O:
izračunana: 67.65% C, 5.30% H, 21.04% N
ugotovljena: 67.59% C, 5.19% H, 20.68% N
38
Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina
1 c P1c V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 132.0 mg, 1.00 mmol) in 4-etinil-N,N-
dimetilanilin (c, 140.5 mg, 0.97 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal
[Cu(PPh3)3Br] (3.5 mg, 0.004 mmol). Reakcijska zmes se je segrela in potemnela. Po 5
minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s
prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni
kopeli in dodatkom nekaj mL PE. Dobil sem svetlo-rjave kristale.
mp = 207.4 mg
η = 78%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25
Ttal. = 153.2–155.3 °C
IR: 3662, 2982, 2901, 1737, 1617, 1503, 1459, 1434, 1362, 1228, 1195, 1067, 1048, 821,
782, 760, 749, 717 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 6H, CH3), 5.71 (s, 2H, CH2), 6.75–6.79 (m, 2H, H3``,
H5``), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H3`), 7.34–7.38 (m, 1H, H5`), 7.65–7.69 (m, 2H, H2``, H6``),
7.83 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H, H4`), 8.55 (s, 1H, H5), 8.55–8.57 (m, 1H, H6`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 40.0 (CH3), 54. 5 (CH2), 112.3 ( C3``, C5``), 118.6 (C1``), 120.4
(C5), 122.1 (C3`), 123.2 (C5`), 126.1 (C2``, C6``), 137.4 (C4`), 147.1 (C4), 149.4 (C6`), 150.0
(C4``), 155.2 ( C2`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 48 (N(CH3)2), 246 (N1), 313 (N1`), 345 (N3), 363 (N2)
HR MS (ESI+): 280.1585 (izračunana za C16H18N5+ ([M+H]+) = 280.1557)
Elementna analiza za C16H17N5:
izračunana: 68.79% C, 6.13% H, 25.07% N
ugotovljena: 68.61% C, 6.20% H, 24.84% N
39
Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina
1 d P1d
V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 129.3 mg, 0.965 mmol) in 1-etinil-4-
nitrobenzen (d, 128.5 mg, 0.851mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal
katalizator [Cu(PPh3)3Br] (2.7 mg, 0.003 mmol). Ker se ni ves acetilen raztopil, sem s kapalko
dodal nekaj kapljic MeOH. Zmes se je strdila in reakcija je bila končana v 20 minutah.
Izpadla je gosta rumena zmes. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek
prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni kopeli in dodatkom PE. Dobil sem
kristale oranžne barve.
mp= 180.8 mg
η = 73%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25
Ttal. = 142.2–144.4 °C
IR: 3663, 3123, 2971, 2901, 1737, 1604, 1589, 1508, 1340, 1318, 1229, 1107, 1075, 1046,
860, 852, 832, 752, 712, 700, 691 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.82 (s, 2H, CH2), 7.36–7.42 (m, 1H, H5`, H3`), 7.86 (ddd, J =
7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H, H4`), 8.14–8.18 (m, 2H, H2``, H6``), 8.31–8.34 (m, 2H, H3``, H5``), 8.55–
8.57 (m, 1H, H6`), 8.95 (s, 1H, H5)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 54.7 (CH2), 122.4 (C3`), 123.4 ( C5`), 124.4 (C5), 124.5 (C3``,
C5``), 126.0 (C2``, C6``), 137.1 (C1``), 137.5 (C4`), 144.6 (C4), 146.6 (C4``), 149.5 (C6`), 154.6
(C2`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 250 (N1), 313 (N1`), 349 (N3), 367 (N2), 371 (NO2)
HR MS (ESI+): 282.0991 (izračunana za C14H12N5O2+ ([M+H]+) = 282.0986)
Elementna analiza za C14H11N5O2:
izračunana: 59.78% C, 3.94% H, 24.90% N
ugotovljena: 59.81% C, 3.76% H, 24.84% N
40
Sinteza 2-((fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina
2 a P2a V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 134 mg, 1.00 mmol) in fenilacetilen (a,
102 mg, 1.00 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (3 mg,
0.003 mmol). Reakcijska zmes je potemnela. Po 2.5 h se je reakcijska zmes strdila in reakcija
je bila končana. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije
sem izboljšal z dodatkom nekaj mL vode. Produkt je svetlo-rjave barve.
mp=141.3 mg
η= 60%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25
Ttal.= 133.5–137.2 °C
IR: 3668, 2988, 2901, 1737, 1409, 1222, 1075, 1050, 1020, 782, 763, 695 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H, CH2), 7.31–7.36 (m, 1H, H4``), 7.43–7.48 (m, 2H,
H5``, H3``), 7.85–7.88 (m, 2H, H2``, H6``), 8.63–8.67 (m, 2H, H5`, H6`), 8.69 (s, 1H, H5), 8.77
(rs, 1H, H3`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 52.2 (CH2), 122.4 (C5), 125.2 (C2``, C6``), 128.0 (C4``), 129.0
(C3``, C5``), 130.6 (C1``), 144.0 (C3`), 144.5 (C5`), 144.6 (C6`), 146.5 (C4), 150.6 (C2`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 246 (N1), 330 (N1`ali N4`), 348 (N3), 364 (N2)
HR MS (ESI+): 238.109 (izračunana za C13H12N5+ ([M+H]+) = 238.1087)
Elementna analiza za C13H11N5 × 0.1H2O:
izračunana: 65.31% C, 4.72% H, 29.30% N
ugotovljena: 65.55% C, 4.62% H, 28.91% N
41
Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina
2 b P2b
V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 135.4 mg, 1.00 mmol) in 4-etinilanizol
(b, 138.0 mg, 1.05 mmol). Med mešanjem na sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br]
(5.0 mg, 0.005 mmol). Reakcijska zmes je iz rumene barve, preko zelene prešla v rjavo in
kasneje potemnela. Po 1.5 h se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt
sem očistil s prekristalizacijo iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom
PE. Produkt je rjave barve.
mp= 183.5 mg
η= 68%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25
Ttal.= 128.2–131.2 °C
IR: 3661, 2987, 2966, 2901, 1738, 1615, 1496, 1458, 1405, 1361, 1301, 1243, 1224, 1048,
1027, 1020, 837, 802, 774 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H, CH3O), 5.84 (s, 2H, CH2), 6.99–7.03 (m, 2H, H3``,
H5``), 7.76–7.80 (m, 2H, H2``, H6``), 8.56 (s, 1H, H5), 8.63–8.67 (m, 2H, H5`, H6`), 8.76 (rs,
1H, H3`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 52.2 (CH2), 55.2 (CH3O), 114.3 (C3``, C5``), 121.4 (C5), 123.2
(C1``), 126.5 (C2``, C6``), 144.0 (C3`), 144.52 (C5` ali C6`), 144.54 (C6` ali C5`), 146.5 (C4),
150.7 (C2`), 159.0 (C4``)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 245 (N1), 331 (N1` ali N4`), 347 (N3), 363 (N2)
HR MS (ESI+): 268.1195 (izračunana za C14H14N5O+ ([M+H]+) = 268.1193)
Elementna analiza za C14H13N5O:
izračunana: 62.91% C, 4.90% H, 26.60% N
ugotovljena: 62.64% C, 4.82% H, 25.91% N
42
Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina
2 c P2c
V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 134.6 mg, 1.00 mmol) in 4-etinil-N,N-
dimetilanilin (c, 144.6 mg, 1.00 mmol). Med mešanjem na sobni temperaturi sem dodal
[Cu(PPh3)3Br] (3 mg, 0.003 mmol). Reakcijska zmes je potemnila iz rdeče v temno-rjavo
barvo. Po 1.25 h se je zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s
prekristalizacijo iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni
kopeli in dodatkom nekaj mL vode. Produkt je intenzivno rdeče-rjave barve.
mp= 203.4 mg
η= 73%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25
Ttal.= 172.9–175.8 °C
IR: 3662, 2972, 2901, 1738, 1618, 1508, 1409, 1364, 1226, 1199, 1067, 1051, 1019, 946,
819, 779, 672 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 6H, CH3), 5.81 (s, 2H, CH2), 6.75–6.79 (m, 2H, H3``,
H5``), 7.64–7.67 (m, 2H, H2``, H6``), 8.45 (s, 1H, H5), 8.63–8.66 (m, 2H, H5`, H6`), 8.74 (rs,
1H, H3`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 40.0 (CH3), 52.1 (CH2), 112.3 (C3``, C5``), 118.5 (C1``), 120.4
(C5), 126.1 (C2``, C6``), 144.0 (C3`), 144.5 (C5`, C6`), 147.2 (C4), 150.0 (C4``), 150.8 (C2`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 48 (N(CH3)2), 245 (N1), 331 (N1` ali N4`), 346 (N3), 363 (N2)
HR MS (ESI+): 281.1509 (izračunana za C15H17N6+ ([M+H]+) = 281.1509)
Elementna analiza za C15H16N6:
izračunana: 64.27% C, 5.75% H, 29.98% N
ugotovljena: 64.53% C, 5.71% H, 29.55% N
43
Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina
2 d P2d V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 134.7 mg, 1.00 mmol) in 4-etinil-
nitrobenzen (d, 146.6 mg, 1.00 mmol). Med mešanjem na sobni temperaturi sem dodal
[Cu(PPh3)3Br] (6 mg, 0.006 mmol). Reakcijska zmes je iz rumene barve prešla v zeleno in
nazaj rumeno. Po 5.5 h se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem
očistil s prekristalizacijo iz EtOAc. Uporabil sem 40 mL EtOAc. Produkt je rjavo-oranžna
praškasta snov.
mp=138.0 mg
η =52%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25
Ttal.= 168.0–172.2 °C
IR: 3664, 2987, 2972, 2901, 1738, 1606, 1508, 1415, 1356, 1339, 1235, 1080, 1063, 1048,
1019, 976, 863, 853, 831, 755. 710, 690, 670 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.92 (s, 2H, CH2), 8.13–8.17 (m, 2H, H2``, H6``), 8.31–8.34 (m,
2H, H3``, H5``), 8.64–8.68 (m, 2H, H5`, H6`), 8.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H3`), 8.96 (s, 1H, H5)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 52.3 (CH2), 124.4 (C3``, C5``), 124.6 (C5), 126.0 (C2``, C6``),
137.0 (C1``), 144.1 (C3`), 144.6 (C5`, C6`), 144.7 (C4), 146.7 (C4``), 150.3 (C2`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 248 (N1), 330 (N1` ali N4`), 350 (N3), 366, (N2), 371 (NO2)
HR MS (ESI+): 283.0943 (izračunana za C13H11N6O2+ ([M+H]+) = 283.0938)
Elementna analiza za C13H10N6O2:
izračunana: 55.32% C, 3.57% H, 29.77% N
ugotovljena: 55.02% C, 3.41% H, 29.49% N
44
Sinteza 4-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina
3 a P3a V 5 ml bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 133.0 mg, 0.99 mmol) in fenilacetilen
(a, 101.0 mg, 0.99 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (9
mg, 0.01 mmol). Reakcijska zmes je potemnela in se segrela. Po 10 minutah se je reakcijska
zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz EtOAc.
Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni kopeli. Dobil sem svetlo-rjavo
praškasto snov.
mp= 182.4 mg
η= 78%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2
Ttal. = 102.5–104.3 °C
IR: 3662, 2987, 2969, 2901, 1737, 1577, 1550, 1382, 1353, 1224, 1078, 1066, 1050, 821,
767, 700 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.86 (s, 2H, CH2), 7.33–7.37 (m, 1H, H4``), 7.40 (d, J = 5.0 Hz,
1H, H5`), 7.44–7.48 (m, H5``, H3``), 7.86–7.90 (m, 2H, H2``, H6``), 8.70 (s, 1H, H5), 8.85 (rs,
1H, H6`), 9.18 (rs, 1H, H2`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 53.4 (CH2), 119.4 (C5`), 122.8 (C5), 125.2 (C2``, C6``), 128.0
(C4``), 129.0 (C3``, C5``), 130.6 (C1``), 146.6 (C4), 158.1 (C6`), 158.5 (C2`), 163.6 (C4`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 244 (N1), 291 (N1` ali N3`), 349 (N3), 365 (N2)
HR MS (ESI+): 238.1087 (izračunana za C13H12N5+ ([M+H]+) = 238.1087)
Elementna analiza za C13H11N5 × 0.5 H2O:
izračunana: 64.22% C, 4.77% H, 29.08% N
ugotovljena: 65.04% C, 4.48% H, 28.92% N
45
Sinteza 4-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina
3 b P3b V 5 mL bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 134.0 mg, 1.00 mmol) in 4-etinilanizol
(b, 126.6 mg, 0.96 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (9
mg, 0.01 mmol). Reakcijska zmes je potemnela iz rdeče v temno rjavo in se segrela. Po 10
minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je končana. Produkt sem očistil s
prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni
kopeli. Dobil sem svetlo-rjavo kristalinično snov.
mp= 174.1 mg
η = 68%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2
Ttal. = 123.2–125.5 °C
IR: 3667, 2987, 2971, 2954, 2901, 1737, 1582, 1558, 1498, 1395, 1290, 1248, 1216, 1176,
1077, 1044, 1029, 830, 795, 719, 649, 624 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H, CH3O), 5.83 (s, 2H, CH2), 7.01–7.04 (m, 2H, H3``,
H5``), 7.38 (d, J = 5.2, 1H, H5`), 7.78–7.82 (m, 2H, H2``, H6``), 8.58 (s, 1H, H5), 8.83 (rd, J =
5.1 Hz, 1H, H6`), 9.17 (rs, 1H, H2`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 53.4 (CH2), 55.2 (CH3O), 114.4 (C3``, C5``), 119.4 (C5`), 121.8
(C5), 123.2 (C1``), 126.6 (C2``, C6``), 146.6 (C4), 158.2 (C6`), 158.5 (C2`), 159.1 (C4``), 163.7
(C4`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 243 (N1), 291 (N1` ali N3`), 348 (N3), 364 (N2)
HR MS (ESI+): 268.1188 (izračunana za C14H14N5O+ ([M+H]+) = 268.1193)
Elementna analiza za C14H13N5O × 0.5 H2O:
izračunana: 62.07% C, 4.99% H, 25.85% N
ugotovljena: 62.50% C, 4.75% H, 25.43% N
46
Sinteza 4-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina
3 c P3c
V 5 mL bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 144.0 mg, 1.07 mmol) in 4-etinil-N,N-
dimetilanilin (c, 155.0 mg mg, 1.07 mmmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem
dodal [Cu(PPh3)3Br] (9 mg, 0.01 mmol). Reakcijska zmes je potemnela iz rdeče v temno
rjavo in se segrela. Po 15 minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je končana.
Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z
ohlajanjem na ledeni kopeli. Dobil sem svetlo-rjavo kristalinično snov.
mp= 222.5 mg
η = 75%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2
Ttal. = 159.2–162.4 °C
IR: 3662, 2987, 2972, 2901, 1737, 1618, 1577, 1552, 1597, 1447, 1421, 1380, 1352, 1223,
1203, 1075, 1046, 946, 808, 782, 736, 671, 665 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 6H, CH3), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H,
H3``, H5``), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H5`), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H2``, H6``), 8.46 (s, 1H,
H5), 8.83 (rd, J = 5.1 Hz, 1H, H6`), 9.17 (rs, 1H, H2`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 40.0 (CH3), 53.4 (CH2), 112.3 (C3``, C5``), 118.4 (C1``), 119.3
(C5`), 120.8 (C5), 126.1 (C2``, C6``), 147.3 (C4), 150.1 (C4``), 158.1 (C6`), 158.5 (C2`), 163.8
(C4`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 48 (N(CH3)2), 242 (N1), 291 (N1` ali N3`), 347 (N3), 363 (N2)
HR MS (ESI+): 281.1520 (izračunana za C15H17N6+ ([M+H]+) = 281.1509)
Elementna analiza za C15H16N6:
izračunana: 64.27% C, 5.75% H, 29.88% N
ugotovljena: 64.06% C, 5.62% H, 29.62% N
47
Sinteza 4-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina
3 d P3d
V 5 mL bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 142.5 mg, 1.06 mmol) in 1-etinil-4-
nitrobenzen (d, 155.0 mg, 1.05 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal
[Cu(PPh3)3Br] (9 mg, 0.01 mmol). Ker se ves acetilen ni raztopil, sem dodal nekaj kapljic
MeOH. Reakcijska zmes je potemnela iz rdeče–oranžne v temno rjavo in se segrela. Po 1.5 h
se je reakcijska zmes strdila in reakcija je končana. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz
CH2Cl2. Uporabil sem 30 mL CH2Cl2. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom PE in
ohlajanjem na ledeni kopeli. Dobil sem rumeno kristalinično snov.
mp= 166.9 mg
η = 56%
Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2
Ttal. = 159.6–162.3 °C
IR: 3667, 2977, 2901, 1737, 1579, 1515, 1348, 1356, 1070, 1056, 798, 740, 686 cm–1
1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H, CH2), 7.47 (rd, J = 4.9 Hz, 1H, H5`), 8.15–8.18 (m,
2H, H2``, H6``), 8.32–8.36 (m, 2H, H3``, H5``), 8.86 (rd, J = 4.9 Hz, 1H, H6`), 8.96 (s, 1H, H5),
9.17 (rs, 1H, H2`)
13C NMR (DMSO-d6): δ = 53.5 (CH2), 119.6 (C5`), 124.5 (C3``, C5``), 124.9 (C5), 126.0
(C2``, C6``), 137.0 (C1``), 144.7 (C4), 146.7 (C4``), 158.2 (C6`), 158.6 (C2`), 163.2 (C4`)
15N NMR (DMSO-d6): δ = 246 (N1), 291 (N1` ali N3`), 350 (N3), 367, (N2), 371 (NO2)
HR MS (ESI+): 283.0935 (izračunana za C13H11N6O2+ ([M+H]+) = 283.0938)
Elementna analiza za C13H10N6O2 × 0.5 H2O:
izračunana: 54.62% C, 3.67% H, 29.40% N
ugotovljena: 54.47% C, 3.42% H, 29.01% N
48
Sinteza rutenijevega kompleksa z ligandom P1b
P1b I V penicilinko sem zatehtal rutenijev kompleks (I, 15.5 mg, 0.025 mmol) in 2-((4-(4-
metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridin (P1b, 13.3 mg, 0.05 mmol) ter dodal 0.6 mL
CD3OD. Pri sobni temperaturi sem reakcijsko zmes mešal na magnetnem mešalu 20 minut,
da sta se reaktanta raztopila, in jo nato prenesel v NMR-cevko. Po 2 urah sem posnel 1H
spekter in ugotovil, da je reakcija potekla kvantitativno. Reakcijsko zmes sem prefiltriral in
topilo uparil. Dobil sem oranžno olje.
1H NMR (CD3OD): δ = 1.38 (d, J = 3.8 Hz, 3H, i-Pr-CH3), 1.40 (d, J = 3.8 Hz, 3H, i-Pr-
CH3), 2.02 (s, 3H, cimen-CH3), 2.93–3.03 (m, 1H, i-Pr-CH), 3.85 (s, 3H, CH3O), 5.71 (d, J =
15.8 Hz, 1H, CH2), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H),
6.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H), 6.19 (d, J = 15.8 Hz,
1H, CH2), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H3``, H5``), 7.62–7.66 (m, 1H, H5`), 7.81 (d, J = 8.8 Hz,
2H, H2``, H6``), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H3`), 8.12 (ddd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H, H4`), 8.75 (s,
1H, H5), 9.15 (dd, J = 5.7, 1.0 Hz, 1H, H6`)
13C NMR (CD3OD): δ = 19.2 (cimen-CH3), 23.2 (i-Pr-CH3), 23.5 (i-Pr-CH3), 33.1 (i-Pr-CH),
56.5 (CH2), 56.7 (CH3O), 85.2 (cimen), 86.4 (cimen), 87.3 (cimen), 90.7 (cimen), 103.7
(cimen), 108.3 (cimen), 116.4 (C1``), 123.5 (C3``, C5``), 127.6 (C5), 128.3 (C3`), 128.4 (C5`),
129.1 (C2``, C6``), 142.7 (C4`), 152.6 (C4), 155.4 (C2`), 160.3 (C6`), 162.9 (C4``)
15N NMR (CD3OD): δ = 236 (N1`), 240 (N1), 272 (N2), 354 (N3)