Sinteza Triazolov Iz (Heteroaril)Metil Azidov in Fenilacetilenov

UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

Univerzitetni študijski program KEMIJA

Sinteza triazolov iz (heteroaril)metil azidov in fenilacetilenov

Aljoša Bolje

Mentor: prof. dr. Janez Košmrlj

Ljubljana, september 2011

2

Izjavljam, da sem avtor predloženega diplomskega dela. Aljoša Bolje

3

ZAHVALA

Mentorju prof. dr. Janezu Košmrlju za pomoč in usmeritev pri samem eksperimentalnem

delu, NMR spektrometrične meritve, kot tudi pri pisanju ter razvijanju diplomskega.

K nastanku dela so mi bile v veliko pomoč naslednje osebe, katerim se iskreno zahvaljujem:

dr. Damijani Urankar za masnospektrometrične meritve;

Katji Klun za pomoč pri IR spektrometričnih meritvah;

Tini Drčar za pripravo in izolacijo (heteroaril)metil azidov;

Tatjani Stipanovič za vse opravljene elementne analize vzorcev (C, H, N).

V veliko pomoč so mi bili tudi vsi domači, ki so mi študij omogočili in me podpirali.

Iskreno se zahvaljujem tudi punci Lučki za razumevanje tekom študija in pisanja diplomske

naloge.

4

POVZETEK

Ligandi lahko vplivajo na številne lastnosti kompleksov kot so stabilnost, katalitske in

hidrolitske lastnosti ter mnoge druge. Pripravili smo sklop 1,4-disubstituiranih-1,2,3-triazolov,

potencialnih ligandov nekaterih kovin prehoda. Za učinkovito študijo vpliva ligandov

potrebujemo serijo podobnih ligandov z različnimi strukturnimi elementi. Substituent na 1,4-

disubstituiranem 1,2,3-triazolu bi lahko s svojimi elektronskimi efekti vplivali na izboljšanje

lastnosti celotnega kompleska, zato smo se tudi odločili pripraviti triazole iz primerno izbranih

fenilacetilenov in nekaterih (heteroaril)metil azidov. Triazole smo pripravili z 1,3-dipolarno

cikloadicijo med terminalno acetilensko skupino fenilacetilenov in azidno skupino

(heteroaril)metil azidov, katalizirano z bakrom(I). Kot katalizator smo uporabili

[Cu(PPh3)3Br]. Omenjeni katalizator smo uporabili predvsem zaradi enostavne uporabe in

dobre katalitske aktivnosti. Vse reakcije smo izvajali pod pogoji brez topila. Za prikaz

koncepta uporabe smo v enem primeru izbrani triazolski ligand vezali v rutenijev(II)

kompleks in s pomočjo 2D NMR spektroskopije opazovali spreminjanje elektronske gostote

na dušikih v ligandu.

Ključne besede: triazoli, klik kemija, kataliza, ligandi

ABSTRACT

Ligands can tune the properties of the complexes, such as stability, catalytic and hydrolytic

properties and many others. We synthesized a series of 1,4-disubtituted-1,2,3-triazoles,

potencial ligands for certain transition metals. It is expected that different substituents at

1,4-disubtituted-1,2,3-triazoles should greatly influence some complex properties. Thus we

decided to prepare triazoles from selected functionalized phenylacetylenes and some

(heteroaryl)methyl azides. Triazoles were prepared by copper(I) catalyzed 1,3-dipolar

cycloaddition between terminal alkyne group of selected phenyacetylenes and azide group of

the (heteroaryl)methyl azides. We used [Cu(PPh3)3Br] as a catalyst, for its easy use and

great catalytic activity. All reactions were conducted under solvent-free reaction conditions.

In one example, to demonstrate the scope of this work, selected ligand was coordinated to

ruthenium(II). Using 2D NMR spectroscopy we explored how the electronic density on

nitrogen atoms changed upon coordination.

Keywords: triazoles, click chemistry, catalysis, ligands

5

KAZALO

Povzetek / Abstract ....................................................................................................... 4

Kazalo .......................................................................................................................... 5

Seznam uporabljenih simbolov in okrajšav ...................................................................... 6

Uvod .............................................................................................................................. 8

1,4-Disubstituirani 1,2,3-triazoli, potencialni ligandi kovin prehoda ................................. 10

Namen ......................................................................................................................... 12

Rezultati in diskusija .................................................................................................. 13

1,3-Dipolarne cikloadicije med azidi in alkini ................................................................. 13

Mehanizem z bakrom(I) kataliziranih 1,3-dipolarnih cikloadicij ....................................... 14

Uporaba Cu(I) ionov kot katalizatorjev za 1,3-dipolarno cikloadicijo ............................... 16

Primerjava možnih vnosov Cu(I) ionov ......................................................................... 16

1,3-Dipolarne cikloadicije med izbranimi (heteroaril)metil azidi in fenilacetileni ................ 20

Reakcije z 2-(azidometil)piridinom (1) ...................................................................... 20

Reakcije z 2-(azidometil)pirazinom (2) ...................................................................... 21

Reakcije z 4-(azidometil)pirimidinom (3) ................................................................... 23

Asignacija resonanc s pomočjo 2D NMR tehnike ........................................................... 26

Primerjava kemijskih premikov triazolskih dušikov ......................................................... 27

Sinteza rutenijevega kompleksa s triazolskim ligandom ................................................. 30

Zaključek .................................................................................................................... 33

Eksperimentalni del .................................................................................................... 34

Sinteza 2-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina ..................................................... 36

Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina .................................... 37

Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina ...................... 38

Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina ........................................ 39

Sinteza 2-((fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ....................................................... 40

Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ................................... 41

Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ..................... 42

Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina ........................................ 43

Sinteza 4-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina ................................................. 44

Sinteza 4-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina ................................ 45

Sinteza 4-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina .................. 46

Sinteza 4-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina ..................................... 47

Sinteza rutenijevega kompleksa z ligandom P1b ............................................................ 48

6

SEZNAM UPORABLJENIH SIMBOLOV IN OKRAJŠAV

η izkoristek reakcije δ kemijski premik 13C NMR (DMSO-d6)

13C NMR spekter, posnet v devteriranem dimetil sulfoksidu 13C NMR (CDCl3)

13C NMR spekter, posnet v devteriranem kloroformu 1H NMR (DMSO-d6) protonski spekter, posnet v devterirnem dimetil sulfoksidu 1H NMR (CDCl3) protonski spekter, posnet v devteriranem kloroformu COSY homonuklearna korelacijska spektroskopija 1D enodimenzionalno 2D dvodimenzionalno d dublet dd dublet dubleta HR MS masni spekter visoke ločljivosti HSQC heteronuklearna eno-kvantna korelacijska spectroskopija HMBC heteronuklearna več-vezna korelacijska spektroskopija IR infrardeči spekter J sklopitvena konstanta m multiplet m/z razmerje masa : naboj MS (ESI+) masni spekter, posnet z elektrosprej ionizacijo PE petroleter Ph fenil Rf retenzijski faktor

7

rd razširjen dublet rs razširjen singlet s singlet t triplet TLC tenkoplastna kromatografija Ttal. temperatura tališča

8

Uvod

V kemiji kompleksov so poleg kovin pomembni tudi ligandi, ki se lahko nanje koordinirajo.

Ligandi lahko vplivajo na lastnosti kompleksa, kot so stabilnost, hidrolitske lastnosti,

katalitske lastnosti in še mnoge druge.1

S svojo strukturo in elektronskimi efekti lahko ligandi močno vplivajo na stabilnost

kompleksa. Iz nestabilnega kompleksa lahko po zamenjavi obstoječega liganda z novim

dobimo nov, stabilnejši kompleks, kot tudi obratno. Pri tem je potrebno upoštevati lastnosti

celotnega kompleksa oziroma vseh ligandov, ki kovinski atom koordinirajo.1

Ligandi imajo pomemben vpliv tudi na katalitske lastosti kompleksov. Za platino, paladij in

nekatere druge kovine prehoda so značilne izredno dobre katalitske zmogljivosti, predvsem v

kombinaciji s primernimi ligandi. S primerno izbiro ligandov, ki kovino koordinirajo, je možno

katalitske lastnosti kompleksa znatno izboljšati.1

Poleg stabilnosti in katalitksih lastnosti so za večino koordinacijskih spojin pomembne tudi

hidrolitske lastnosti, ki se pogosto razlikujejo prav zaradi vplivov ligandov. Primerna izbira

ligandov lahko hidrolizo izboljša, pri ostalih pa vpliva na hidrolizo ni, ali pa se celo hidrolitske

lastnosti poslabšajo. Da so hidrolitske lastnosti koordinacijskih spojin izrednega pomena,

priča na primer protitumorska učinkovina cisplatin, prikazana na sliki 1.2

Slika 1: Strukturna formula cisplatina.3

1 D. Urankar, A. Pevec, I. Turel, J. Košmrlj, Pyridyl Conjugated 1,2,3-Triazole is a Versatile Coordination Ability

Ligand Enabling Supramolecular Associations. Crystal Growth & Design 2010, 10, 4920–4927. 2 I. Bratsos, D. Urankar, E. Zangrando, P. Genova-Kalou, J. Košmrlj, E. Alessio, I. Turel, 1-(2-Picolyl)-substituted

1,2,3-triazole as movel chelating ligand for the preparation of ruthenium complexes with potential anticancer

activity. Dalton Trans. 2011, 40, 5188–5199. 3 D. Urankar, Doktorska disertacija. Sinteza substituiranih diazenov in njihova uporaba kot reakcijskih intermediatov. Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani, 2009.

9

Ključnega pomena za delovanje te učinkovine je hidroliza, ki poteka znotraj celične

membrane. Kloridni ioni se izmenjajo z vodo in nastanejo mono- in di-akva derivati, ki se

lahko naprej deprotonirajo v hidroksi analoge. Tako akva kot hidroksi oblike cisplatina so

mnogo bolj reaktivne in lažje koordinirajo tumorsko DNK ter s tem vplivajo na preživejte

tumorskih celic.3 Nehidroliziran cisplatin je neaktiven. Hidroliza cisplatina je prikazana na sliki

2.

Slika 2: Reakcijska shema tvorbe mono- in di-akva ter hidroksi derivatov cisplatina.4

Drugi primer koordinacijske spojine, kjer so hidrolitske sposobnosti tudi pomembne za

biološko aktivnost, so spojine rutenija, prikazane na siki 3.

A B C

Slika 3: Slika prikazuje tri rutenijeve komplekse s triazolskim ligandom, potencialne protitumorske učinkovine.2

4 J. Kai-Chi Lau, D. V. Deubel, Hydrolysis of the Anticancer Drug Cisplatin: Pitfalls in the Interpretation of Quantum Chemical Calculations. J. Chem. Theory Comput. 2006, 2, 103–106.

10

Vsem trem spojinam je skupen triazolski ligand, ki je predmet moje diplomske naloge.

Spojina A je pokazala odlične citotoksične lastnosti, kar so povezali z dejstvom, da ta spojina

v primerjavi z B in C najhitreje hidrolizira.2

Kot lahko vidimo, so ligandi ključnega pomena za lastosti kompleksa. Z menjavo kovinskih

ionov in/ali ligandov lahko spreminjamo tako strukturo kot tudi lastnosti kompleksov. Ker

imajo koordinacijski spojine s triazolskimi ligandi lahko širok spekter uporabnosti, in so poleg

tega potencialne učinkovine proti tumorksim obolenjem, sem želel pripraviti serijo različnih

triazolov, ki bi jih lahko nato koordiniral na kovine. Pred kratkim je bilo ugotovljeno, da so

prav 1,4-disubstituirani-1,2,3-triazoli ligandi Cu(II), Ru(II), Pd(II), Ag(I), Pt(II) in drugih

kovin prehoda.1

1,4-Disubstituirani 1,2,3-triazoli, potencialni ligandi kovin prehoda

Moje eksperimentalno delo je obsegalo pripravo in izolacijo triazolskih ligandov, ki bi jih lahko

nato vezali na različne kovinske ione in opazovali morebitne spremembe v stabilnosti in

hidrolitskih lastnostih nastalih kompleksov.

Slika 4: Prikazani so pripravljeni 1,4-disubstituirani-1,2,3-triazoli. Navpično si sledijo uporabljeni azidi: 2-(azidometil)piridin, 2-(azidometil)pirazin in 4-(azidometil)pirimidin.

11

Strukture produktov sem potrdil s pomočjo NMR spektroskopskih tehnik. Priprava je temeljila

na 1,3-dipolarni cikloadiciji med (heteroaril)metil azidom in fenilacetilenom, katalizirani z

Cu(I) ioni.5,6

Pripravljeni ligandi vsebujejo 1,2,3-triazol, ki ima na mestu 1 (heteroaril)metilni substituent,

na mestu 4 pa para-substituirane benzenove obroče. Pri koordinaciji dušikovega liganda na

kovinski ion sodeluje njegov nevezni elektronski par. Za triazole iz slike 4 lahko pričakujemo

različne monodentatne vezave z različnimi dušikovimi atomi. Pričakujemo pa lahko tudi

kelatno koordinacijo, v kateri sodelujeta oba, pet- in šestčlenski obroč. Z izbiro

heteroaromatskega obroča in 4-fenilnega substituenta dobimo spekter elektronsko različnih

ligandov. Ti bi lahko vplivali na hidrolitske lastnosti kompleksa ter na njegovo stabilnost.7

5 C. W. TornØe, C. Christensen, M. Meldal, Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cyclo¬additions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057–3064. 6 Rostovsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B., A stepwise Huisgen cycloaddition process: Copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 2596–2599. 7 D. Urankar, B. Pinter, A. Pevec, F. De Proft, I. Turel, J. Košmrlj, Click-Triazole N2 Coordination to Transition-Metal Ions Is Assited by Pendant Pyridine Substituent. Inorg. Chem. 2010, 49, 4820–4829.

12

Namen Namen moje diplomske naloge je bil pripraviti 1,4-disubstituirane-1,2,3-triazole, potencialne

ligande kovin prehoda. Med sintezo sem optimiziral pogoje reakcije in produktom določil

strukture. Triazole sem pripravil s pomočjo katalizatorja, bakra(I) v obliki kompleksa

[Cu(PPh3)3Br], iz (heteroaril)metil azidov in fenilacetilenov. Kot (heteroaril)metil azide sem

uporabil nabor treh; 2-(azidometil)piridin, 2-(azidometil)pirazin in 4-(azidometil)pirimidin. Pri

fenilacetilenih pa je bil izbor omejen na štiri: fenilacetilen, 4-etinilanizol, 4-etinil-N,N-

dimetilanilin in 1-etinil-4-nitrobenzen. Z naštetimi izhodnimi spojinami sem dobil sklop novih

1,2,3-triazolskih ligandov, ki se na eni strani razlikujejo v strukturi heteroaromatskega

substituenta na mestu 1, na drugi pa v fenilni substituenti na mestu 4. Za slednje lahko

pričakujemo, da bodo s svojimi elektronskimi efekti vplivali na celotno razporeditev

elektronske gostote liganda. Ligandi bodo pripravljeni za koordinacijo na izbrane kovine

prehoda. S primerno izbiro ligandov bomo vplivali na lastnosti nastalih koordinacijski spojin,

kot so stabilnost, hidrolitske in katalitske lastnosti.

13

Rezultati in diskusija

1,3-Dipolarne cikloadicije med azidi in alkini

1,4-Disubstituirane-1,2,3-triazole sem pripravili iz dveh reagentov in sicer iz (heteroaril)metil

azidov in fenilacetilenov. Rolf Huisgen je reakcijo nastanka triazolov iz azidov in acetilenov

odkril že v 70-ih letih prejšnjega stoletja.8 Pri omenjeni reakciji gre za 1,3-dipolarno

cikloadicijo. 1,3-Dipol je 4π-elektronski sistem dušikov azidne skupine, delokaliziran preko

vseh treh atomov dušika, 1,3-dipolarofil pa terminalna acetilenska skupina, alkin. Reakcija

sicer pripelje do želenih triazolov, vendar ima nekatere pomanjkljivosti. Zahteva ostre

reakcijske pogoje, segrevanje do 100 °C in precej dolg reakcijski čas, nekje do 20 ur. Drugi

problem je slaba regioselektivnost, saj nastaneta oba regioizomera, 1,4- in 1,5-

disubstituirana triazola (slika 5).

Slika 5: Prikaz 1,3-dipolarne cikloadicije pod termičnimi pogoji.8

Glavni mejnik v pripravi triazolov je zagotovo odkritje iz leta 2002, da reakcijo katalizira

baker(I) pod milimi pogoji, izključno regioselektivno do 1,4-izomera (slika 6).5,6 S tem se je

uporaba reakcije pod termičnimi pogoji skoraj povsem opustila.

Slika 6: 1,3-Dipolarna cikloadicija, katalizirana z bakrom(I). Nastane izključno 1,4-regioizomer.5,6,9

8 R. Huisgen, Cycloadditionen – Begriff, Einteilung und Kennzeichnung. Angew. Chem. 1968, 80, 329–337. 9 M. Steinbücher, Diplomsko delo. Sinteza izbranih diazenkarboksiamidov iz propargilamina. Fakulteta kemijo in

kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani, 2006.

14

Katalitske sposobnosti bakra(I) v omenjeni reakciji sta odkrili neodvisno raziskovalni skupini

K. Barry Sharplessa ter P. Morten Meldala. Sharpless je po odkritju te reakcije uvedel termin

»klik« reakcija.10 Ta pojem opisuje hitre rekacije, ki potekajo pod milimi pogoji in z visokimi

izkoristki. Izolacija in priprava nista zapleteni, predvsem pa niso potrebne kromatografske

izolacijske metode. Take reakcije potekajo brez stranskih produktov, so stereospecifične,

termodinamsko vodijo do enega samega produkta in po možnosti brez uporabe topil ali pa se

topila z lahkoto odstranijo. Kot reakcijski medij je zelo zaželjena voda. Med reakcije, ki sodijo

v »klik« kemijo, uvrščamo tudi z bakrom(I) katalizirano 1,3-dipolarno cikloadicijo med azidi in

alkini.

Reakcija z Cu(I) poteka le s terminalnimi alkini in je neuporabna za notranje alkine, kar je

njena edina večja pomanjkljivost. Kot je že navedeno vodi izključno do enega od obeh

regioizomerov, t.j. 1,4-izomera, ni občutljiva na večino organskih funkcionalnih skupin,

poteka v različnih topilih, v širokem pH in temperaturnem območju. Za sam potek reakcije je

potrebna šibka baza. Za bazo lahko uporabimo tudi vodo, acetonitril ali pa vodo v kombinaciji

z drugimi topili. Če pa želimo sintetizirati izključno 1,5-disbustituiran-1,2,3-triazol, bomo kot

katalizator uporabili rutenij.

Mehanizem z bakrom(I) kataliziranih 1,3-dipolarnih cikloadicij

Termična Huisgenova 1,3-dipolarna cikloadicija poteka po sočasnem mehanizmu, ki pa je

glede na kvantnomehanske izračunane zelo neugoden v primeru katalizirane reakcije. Na

osnovi teorije in kinetičnih eksperimentalnih meritev je bil predlagan stopenjski mehanizem,

prikazan na sliki 7. Baker(I) v prvi stopnji tvori π-kompleks s trojno vezjo terminalnega

alkina.

V omenjenem π-kompleksu baker zniža pKa alkinskega vodika fenilacetilena iz 28.8 do 9.8,

zato ga lahko odcepimo tudi z uporabo nekoliko šibkejših baz. Kot baza lahko deluje voda,

acetonitril in v našem primeru uporabljeni (heteroaril)metil azidi kot tudi triazoli, ki nastajajo

med samo reakcijo. Po odcepu vodika nastane bakrov acetilid.

10 H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2004–2021.

15

S kinetičnimi študijami je bilo dokazano, da je reakcija drugega reda glede na baker. Zato je

bilo predlagano, da v prehodnem stanju sodelujeta dva atoma bakra, eden je vezan v

acetilid, drugi pa je potreben za aktivacijo azida.

Slika 7: Po teoretičnih in kinetičnih študijah predlagani mehanizem 1,3-dipolarne

cikloadicije, katalizirane z barkom(I).11, 12

Azid izpodrine enega od ligandov, da tvori baker-azid-acetilid kompleks. Na tem mestu pride

do ciklizacije, kateri sledi protoniranje. Z disociacijo nastane produkt, bakrov kompleks pa se

regenerira za nov katalitski cikel. Pri nekatalizirani reakciji je alkin slab elektrofil, zato se

energijska bariera zviša. To vodi do upočasnitve reakcijskih stopenj.5,6,11,12

11 F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, Copper(I)-Catalyzed

Synthesis of Azoles, DFT Study Predicts Unprecedented Reactivity and Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 2005,

127, 210–216. 12 V. D. Bock, H. Hiemstra, J. H. van Maarseveen, CuI-Catalyzed Alkyne–Azide “Click” Cycloadditions from a

Mechanistic and Synthetic Perspective. Eur. J. Org. Chem. 2006, 51–68.

16

Uporaba Cu(I) ionov kot katalizatorjev za 1,3-dipolarno cikloadicijo

Bakrovi(I) ioni, ki katalizirajo 1,3-dipolarno cikloadicijo, so relativno neobstojni pri normalnih

reakcijskih pogojih, se pravi v raztopinah ob prisotnosti zračnega kisika. Bakrov(I) ion

spontano disproporcionira v bakrov(II) ion in elementarni baker.3 V prisotnosti oksidantov se

oksidira v bakrov(II) ion. Zadostuje že zračni kisik.

Prisotnost nekaterih ligandov poveča stabilnost bakrovih(I) ionov. Dodatek nekaterih

dušikovih heterocikličnih spojin, ki lahko tvorijo kelatno koordinacijo z barkovim(I) ionom,

ugodno vpliva na hitrost 1,3-dipolarnih cikloadicij. Koordiniran bakrov(I) ion je stabiliziran z

ligandi, zato se njegova dejanska koncentracija v reakcijskem mediju ne spreminja. Kot

ligande se pogosto uporablja aminotriazole, še posebej uspešen je TBTA, tris-

(benziltriazolometil)amin. Z uporabo ligandov lahko znižamo količino bakrovih katalizatorjev,

inertna atmosfera ni potrebna, kot tudi ni obvezujoč vodni medij ter presežna količina

dodanega reducenta pri generiranju bakrovih(I) ionov in situ. Slaba stran uporabe ligandov

je njihova odstranitev iz reakcijskega medija, kar otežuje izolacijo produkta.

Pred kratkim so v literaturi objavili bakrov(I) kompleks s trifenilfosfinom, [Cu(PPh3)3Br],13,14,15

ki ga tako močno stabilizira, da ga lahko pripravimo, hranimo in uporabljamo v prisotnosti

kisika. Ta katalizator sem uporabil pri mojem eksperimentalnem delu.

Primerjava možnih vnosov Cu(I) ionov

Bakrove(I) ione lahko generiramo in situ. Možnih je več alternativ, ki jih bom navedel in

opisal njihove prednosti oziroma slabosti.

Bakrovi(I) ioni lahko nastanejo z redukcijo bakrovih(II) ionov. Ta metoda je tudi ena izmed

najbolj uporabljenih pri tvorbi triazolov z 1,3-dipolarnimi cikloadicijami. Večinoma se

uporablja bakrov(II) sulfat(VI) pentahidrat, možna pa je tudi uporaba bakrovega(II) klorida,

predvsem zaradi njegove boljše topnosti v organskih topilih.

13 D. Urankar, neobjavljeni rezultati. 14 R. Gujadhur, D. Venkataraman, J. T. Kintigh, Formation of aryl-nitrogen bonds using a soluble copper(I) catalyst. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4791–4793. 15 S. Lal, S. Diez-Gonzalez, [CuBr(PPh3)3] for Azide-Allkyne Cycloaddition Reactions under Strict Click Conditions. J. Org. Chem. 2011, 76, 2367–2373.

17

Zelo primeren reducent je natrijev askorbat, oziroma askorbinska kislina, v nekajkratnem

presežku glede na bakrove(II) ione. S tako generiranim katalizatorjem se izognemo uporabi

inertne atmosfere, brezvodnega medija in celo uporabe dušikovih baz za stabilizacijo

bakrovega(I) iona, saj presežek reducenta omogoči zadostno koncentracijo le-tega skozi

celotno reakcijo.

Bakrove(I) ione lahko generiramo tudi s pomočjo koproporcionacije, reakcije med

bakrovimi(II) ioni in elementarnim bakrom (slika 8).9

Slika 8: Reakcija koproporcionacije elementarnega bakra in bakra(II) v baker(I).

Bakrove(I) ione lahko vnesemo v reakcijski medij tudi z uporabo bakrovih(I) soli, predvsem

bakrovih(I) halogenidov (CuBr ali CuI), vendar je njihova uporabnost omejena. Večinoma je

potrebno reakcijo izvajati v odsotnosti kisika, z uporabo aminske baze ali povišane

temperature.

Presenetljivo dobro so se v primeru heterogene katalize obnesle bakrove(I) koordinacijske

spojine, kot je [Cu(PPh3)3Br].13-15 Tega sem tudi sam uporabil za katalizo 1,3-dipolarnih

cikloadicij. Za razliko od mnogih bakrovih(I) spojin v tem primeru uporaba inertne atmosfere

ni potrebna. Reagenti za pripravo kompleksa bakrovih(I) ionov s trifenilfosfinskimi ligandi so

dostopni, priprava in izolacija pa nista zahtevni. Produkt izoliramo v obliki belega prahu. Zelo

dobro deluje ta katalizator v reakcijah 1,3-dipolarne cikloadicije tudi brez uporabe topila.

Baker(I) je v kompleksu stabilen zaradi prisotnih trifenilfosfinskih ligandov.

V začetku eksperimentalnega dela sem testiral uporabo metanola kot topila za reakcijo med

fenilacetilenom in 2-(azidometil)piridinom, vendar se ta ni obnesel. Reakcija ni potekla, na

TLC sem opazil zgolj liso za izhodni 2-(azidometil)piridin in nobene za produkt. Čeprav sem

pustil teči reakcijo tudi do 24 ur, se produkt ni pojavil. Zato sem se odločil poskusiti

optimizirati reakcijo tako, da bi le-ta potekla brez uporabe topila.

18

Reaktanta sem dodal v bučko in med mešanjem pri sobni temperaturi dodal katalizator.

Uporabil sem 1 mol% katalizatorja glede na reaktante (1 mmol 2-(azidometil)piridina, 1

mmol fenilacetilena). Reakcijska zmes je takoj potemnela in se segrela ter se po slabih

desetih minutah strdila. Po opravljeni TLC analizi sem ugotovil, da je reakcija potekla

kvantitativno. Katalizator sem od produktov ločil s prekristalizacijo iz primernih topil (slika 9,

tabela 1).

1 a P1a

Slika 9: Primerjave reakcij 1,3-dipolarne cikloadicije z dvema različnima bakrovima spojinama.

Za primerjavo sem izvedel analogno reakcijo med fenilacetilenom (a, 1 mmol ) in 2-

(azidometil)piridinom (1, 1 mmol), le da sem tokrat kot katalizator uporabil bakrov(II)

sulfat(VI) pentahidrat v kombinaciji s trikratnim presežkom reducenta, natrijevega

askorbata.6 Za topilo sem vzel zmes metanola in vode v razmerju 1 : 1. Glede na to, da sem

tudi bakrovih(II) ionov dodal približno 1 mol%, lahko trdim, da sta katalizatorja primerljiva

glede aktivnosti. Upoštevati moramo, da sem reakcijo z bakrovim(I) kompleksom

[Cu(PPh3)3Br] izvajal pod pogoji brez topila, zato se je tudi reakcijski čas skrajšal (slika 9,

tabela 1).

Tabela 1: Primerjava dveh katalizatorjev na rezultat cikloadicije med azidom 1 in acetilenom a.

Uporabljeni katalizator

Topilo Reducent R. čas η Čiščenje

a) [Cu(PPh3)3Br] brez brez 7 min 78% prekristalizacija iz

EtOAc (10 mL)

b) CuSO4×5H2O MeOH : H2O =

1 : 1 Na-

askorbat 50 min

90%

(brez

prekristalizacije)

ločevanje v ločniku (50 mL

CH2Cl2, 3×20 mL vode )

Izkoristek za primer a) je podan po prekristalizaciji; reakcija poteče kvantitativno glede na TLC.

19

Pri uporabi bakrovega(II) sulfata(VI) pentahidrata sta topilo in reducent, natrijev askorbat,

nujno potrebna.6 Bakrov(II) sulfat(VI) pentahidrat in natrijev askorbat namreč nista topna v

azidu. Pri uporabi katalizatorja [Cu(PPh3)3Br] pa topilo ni potrebno, saj se kompleks z

bakrom(I) lepo topi v azidu. Ker je v kompleksu že prisoten baker(I), tudi reducent ni

potreben. S tem se znebimo tako enega od reagentov, kot tudi topila, saj reakcijski medij

predstavlja kar azid v kombinaciji z acetilenom (slika 9, tabela 1).

Zato menim, da je izbira kompleksa z bakrom(I) optimalna, predvsem zaradi izredno majhne

porabe katalizatorja, od 0.3 mol% do 1 mol%, kot tudi manjšega števila reagentov in topil.

Reakcijski časi ne presegajo nekaj desetih minut, sama izolacija ni zahtevna, poraba topila se

zreducira na nekaj ml oz. nekaj deset ml pri slabše topnih triazolih in nenazadnje tudi

izkoristki so primerljivi tistim, za reakcije z bakrovim(II) sulfatom(VI) pentahidratom (tabela

1).6

Čeprav so bili na prvi pogled izkoristki res nekoliko nižji, moramo vedeti, da so za primere s

katalizatorjem [Cu(PPh3)3Br] navedeni izkoristki po prekristalizaciji, za bakrov(I) sulfat(VI)

pentahidrat pa ne. Poleg tega je potrebno dodati, da so z uporabo bakrovega(I) kompleksa

vse reakcije potekle kvantitativno (tabela 1).

Za enako množino reagentov je bila poraba topila za čiščenje (prekristalizacijo) v primeru

uporabe bakrovega(I) kompleksa neprimerno nižja, kot pri uporabi katalizatorja bakrovega(I)

sulfata(VI) pentahidrata, kjer je bilo potrebno produkt izolirati z ločevanjem v ločniku (tabela

1).

Zaradi navedenih prednosti in enostavne uporabe sem tudi vse ostale reakcije izvedel z

izbranim katalizatorjem [Cu(PPh3)3Br], pod pogoji brez topila. Ker so bili vsi azidi v tekočem

agregatnem stanju, je bilo možno vse reakcije izvesti brez topila. Opazil sem tudi, da je

potrebno dodati ves katalizator na začetku in ne postopoma, saj je reakcijski čas v slednjem

primeru občutno daljši. V primeru reakcije med 4-(azidometil)pirimidinom in fenilacetilenom

se je reakcijski čas iz 15 minut podaljšal na 2 uri, ob dodajanju katalizatorja postopoma.

20

1,3-Dipolarne cikloadicije med izbranimi (heteroaril)metil azidi in fenilacetileni

Reakcije z 2-(azidometil)piridinom (1)

Prvo skupino 1,4-disubstituiranih-1,2,3-triazolov sem sintetiziral iz 2-(azidometil)piridina in

izbranih fenilacetilenov (slika 10, slika 11).

Slika 10: Reakcija med 2-(azidometil)piridinom in izbranimi fenilacetileni.

Pri vseh sintezah sem v bučki zmešal azid in ustrezni acetilen ter med mešanjem pri sobni

temperaturi dodal katalizator, [Cu(PPh3)3Br]. Pri vseh reakcijah dodatek topila ni bil

potreben, saj se je acetilen dobro topil v azidu, razen v primeru d.

Slika 11: Prikazani so uporabljeni fenilacetileni: fenilacetilen (a), 4-etinilanizol (b), 4-etinil-N,N-dimetilanilin (c), 4-etinilnitrobenzen (d).

21

Slednji se zaradi slabše topnosti v azidu 1 ni povsem raztopil, zato sem dodal nekaj kapljic

metanola, da sem reakcijsko zmes spral s sten bučke in tako omogočil boljše mešanje.

Razredčenje, verjetno pa tudi slaba topnost acetilena d, je povzročilo nekoliko daljši

reakcijski čas (20 min). Vse ostale reakcije so bile končane v 5–7 minutah (tabela 2).

Ker so bili produkti kristalinični, sem jih ločil od katalizatorja s prekristalizacijo. V 1H NMR

spektrih sledov katalizatorja po čiščenju ni bilo več. Za produkta P1a in P1d je bil izkoristek

nekoliko slabši. V primeru sinteze produkta P1a sem pred prekristalizacijo naredil kolonsko

kromatografijo, v primeru produkta P1d pa je k slabšemu izkoristku pripomogla njegova

slabša topnost v topilu.

Tabela 2: Sinteza triazolov iz 2-(azidometil)piridina in izbranih fenilacetilenov.

a Reakcije so glede na TLC potekle kvantitativno. Podani so izkoristki po čiščenju.

Reakcije z 2-(azidometil)pirazinom (2)

Podobno, kot pri reakcijah z azidom 1, sem tudi tokrat uporabil prej omenjene fenilacetilene

(slika 11, slika 12). Reakcijski časi za vse reakcije ob enaki količini katalizatorja (0.3 mol%),

kakor v primerih z azidom 1, so bili občutno daljši (tabela 3). Šele po 2- do 3-kratnem

povečanju količine katalizatorja so se reakcijski časi zmanjšali na vsega nekaj 10 minut.

Počasnejšo reakcijo sem opazil pri uporabi acetilena d, verjetno iz istega razloga, kot pri

sintezi P1d. Reakcija je počasnejša zaradi razredčenja in slabše topnosti acetilena.

Acetilen mol% kat.

R. čas Produkt ηa Čiščenje Oblika

produkta

fenilacetilen (a) 0.3 7 min P1a 70%

1.) kolonska kromatografija

(etil acetat)

2.) prekrist. iz MeOH

bel prah

4-etinilanizol (b) 0.3 5 min P1b 78% prekrist. iz

EtOAc oražno-rjav

prah

4-etinil-N,N-dimetilanilin (c)

0.3 5 min P1c 78% prekrist. iz

EtOAc zlato-beli kristali

4-etinilnitrobenzen (d)

0.3 20 min P1d 73% prekrist. iz

EtOAc oranžen

prah

22

Tabela 3: Sinteza triazolov iz 2-(azidometil))pirazina in izbranih fenilacetilenov.


Slika 12: Reakcije med 2-(azidometil)pirazinom in izbranimi fenilacetileni.

Za primerjavo sem naredil reakcijo med acetilenom a in azidom 2 z 0.3 mol% in 1.0 mol%

katalizatorja (tabela 4). Ugotovil sem, da je v prvem primeru reakcija potekla po 2.5 h, ne da

bi se reakcijska zmes segrela. V drugem primeru je reakcija potekla po 10 minutah,

reakcijska zmes pa se je tokrat takoj po dodatku katalizatorja opazno segrela.

Sklepam, da bi za optimalen reakcijski čas moral uporabiti 1.0 mol % katalizatorja. Vse

reakcije sem izvajal pri sobni temperaturi.

Acetilen mol% kat.


produkta

fenilacetilen (a) 0.3 2.5 h P2a 60% prekrist. iz

MeOH svetlo-rjav

prah

4-etinilanizol (b) 0.5 1.5 h P2b 68% prekrist. iz

MeOH rjav prah


0.3 1.25 h P2c 73% prekrist. iz

MeOH rdeče-rjav

prah


0.6 5.5 h P2d 52% prekrist. iz

EtOAc

rjavo-oranžen

prah

23

Tabela 4: Sinteza triazola iz 2-(azidometil)pirazina in fenilacetilena z uporabo dveh različnih količin katalizatorja.

Količina kataliaztorja

Reakcijski čas Dvig temperature reakcijske zmesi

0.3 mol% 2.5 h ne

1.0 mol% 10 minut da

Vsi produkti so bili kristalinični, zato sem tudi v teh primerih produkte očistil s

prekristalizacijo. Ta se je izkazala kot optimalna rešitev pri odstranitvi katalizatorja. V

primerjavi s produkti P1(a-d) sem opazil nekoliko slabšo topnost vseh produktov P2(a-d),

najbolj produkta P2d, kjer sem za prekristalizacijo uporabil približno 2-krat več topila. V

primeru produkta P2d je izkoristek manjši zaradi slabše topnosti spojine, podobno kot v

primeru produkta P1d.

Reakcije s 4-(azidometil)pirimidinom (3)

Tudi za sinteze triazolov iz 4-(azidonetil)pirimidina sem uporabil že prej omenjene

fenilacetilene (slika 11, slika 13). Za vse reakcije sem uporabil 1.0 mol% katalizatorja, saj so

le tako reakcije potekle v podobno kratkem času v primerjavi z reakcijami sinteze produktov

P1(a-d), 10-15 minut (tabela 5).

Slika 13: Reakcije med 4-(azidometil)pirimidinom in izbranimi fenilacetileni.

24

Tabela 5: Sinteza triazolov iz 4-(azidometil)pirimidina in izbranih acetilenov.


Tudi v tem primeru sem poskusil uporabiti manjšo količino katalizatorja pri sintezi triazola iz

azida 3 in acetilena a, vendar se je reakcijski čas povečal iz 10 min na 2 h (tabela 6). Za

reakcijo med 4-(azidometil)pirimidinom (3) in fenilacetilenom (a) sem uporabil dve različni

količini katalizatorja, 0.5 mol% in 1.0 mol%. Pri prvi količini je bil reakcijski čas 2 h, v

drugem primeru pa le 10 minut. Pri večji količini katalizatorja se je reakcijska zmes tudi

segrela. Slednje za primer uporabe manjše količine katalizatorja ne morem trditi (tabela 6).

Tabela 6: Sinteza triazola iz 4-(azidometil)pirimidina in fenilacetilena z dvemi različnimi količinami katalizatorja.

Količina katalizatorja

Reakcijski čas Dvig temperature reakcijske zmesi

0.5 mol% 2 h ne

1.0 mol% 10 minut da

Acetilen mol% kat.


produkta

fenilacetilen (a) 1.0 10 min P3a 78% prekrist. iz

EtOAc svetlo-rjav

prah

4-etinilanizol (b) 1.0 10 min P3b 68% prekrist. iz

EtOAc svetlo-rjav

prah


1.0 15 min P3c 75% prekrist. iz

EtOAc svetlo-rjav

prah


1.0 1.5 h P3d 56% prekrist. iz

CH2Cl2 rumen prah

25

Zato sem se odločil pri vseh sintezah uporabiti kar 1.0 mol% katalizatorja, saj je bila razlika v

reakcijskih časih očitna v prid večji količini dodanega [Cu(PPh3)3Br].

Topila nisem uporabil, razen primera z acetilenom d, kjer sem zaradi njegove slabše topnosti

v azidu 3 moral dodati nekaj MeOH in tako reakcijsko zmes sprati s sten bučke. Vse reakcije

sem izvajal pri sobni temperaturi.

Podobno, kot s triazoli, sintetiziranimi iz azida 2, sem tudi v primeru azida 3 opazil nekoliko

slabšo topnost vseh produktov P3(a-d) v primerjavi s produkti azida 1. Predvsem sta se slabše

topila produkta P3d, pri katerem sem uporabil večjo količino topila za prekristalizacijo, tokrat

30 mL dietil etra, in produkt P3c. Kljub temu, sem uspel produkte izolirati z dobrim

izkoristkom, če izvzamemo produkt P3d, kjer bila problematična predvsem njegova slabša

topnost.

26

Asignacija resonanc s pomočjo 2D NMR tehnike

Resonance vodikovih, ogljikovih in dušikovih atomov sem asigniral s pomočjo

dvodimenzionalnih NMR spektrov, COSY, HSQC in HMBC. Dvodimenzionalni eksperiment

zajema serijo enodimenzionalnih eksperimentov, kjer se med sekvenco radiofrekvenčih

pulzov pojavi obdobje zakasnitve. Vsak eksperiment sestavljajo štiri stopnje: pripravljalno

obdobje, evolucijski čas, mešalno obdobje in detekcijo. S časom, frekvenco in intenziteto

pulzov določimo posamezno 2D NMR tehniko, oz. eksperiment. Za vse tri omenjene 2D NMR

eksperimente je značilna korelacija med jedri preko vezi.16, 17

Primer 2D NMR eksperimenta je COSY, homonuklearna korelacijska spektroskopija, s katero

identificiramo medseboj sklopljene spine. Na obeh oseh spektra za COSY eksperiment se

nahajajo kemijski premiki za isto jedro, po navadi proton (1H). Z uporabo COSY spektrov

večinoma določujemo med seboj sklopljena vodikova jedra.

HSQC eksperiment poda korelacije med jedri dveh vrst (heteronuklearno), ki sta oddaljeni za

eno vez. Večinoma je ena dimenzija protonska, druga pa ogljikova.

HMBC eksperiment zazna heteronuklearno korelacijo preko več vezi, nekje od 2 do 4 vezi

(long-range), odvisno od sklopitvene konstante. Podobno kot pri HSQC je tudi tu ena

dimenzija protonska, druga pa ogljikova.

16 J. W. Akitt, B. E. Mann, NMR and Chemistry. Cheltenham, UK: Stanley Thornes, 2000, 273. 17 J. Keeler, Understanding NMR Spectroscopy. Wiley (2nd ed.), 2010.

27

Primerjava kemijskih premikov triazolskih dušikov

Za različne substituente na mestu 4 v triazolu pričakujemo različne vplive na porazdelitev

elektronske gostote triazolskih dušikovih atomov. Ker so kemijski premiki dušikov močno

odvisni od njihovih elektronskih gostot, sem te vplive analiziral s pomočjo 15N NMR

spektroskopije. Primerjave kemijskih premikov triazolskih dušikov so zbrane v diagramih 1-3.

Kemijske premike sem primerjal glede na premike triazolskih dušikov s fenilnim

substituentom na mestu 4 v triazolu (R = Ph).

Za para-nitrofenilni substituent na mestu 4 v triazolu pričakujemo višje kemijske premike

triazolskih dušikov, saj je nitro skupino močno elektron-akceptorska, kar atome dušika

odsenčeni. Ravno nasprotno pričakujemo za elektron-donorski skupini, dimetilaminsko in

metoksi skupino na para-mestu fenilnega substituenta. Triazolski dušiki bodo zaradi

donorskih efektov skupin bolj senčeni. Kemijske premike pričakujemo pri nižjih vrednostih.

P1(a-d)

Diagram 1: Vplivi substituentov R na kemijske premike triazolskih dušikov; ∆δ= δ(R= Ph) – δ(R).

R-

4-O2NC6H4- P1d

C6H5- P1a

4-CH3OC6H4- P1b

4-(CH3)2NC6H4- P1c

28

P2(a-d)


P3(a-d)


R-

4-O2NC6H4- P2d

C6H5- P2a

4-CH3OC6H4- P2b

4-(CH3)2NC6H4- P2c

R-

4-O2NC6H4- P3d

C6H5- P3a

4-CH3OC6H4- P3b

4-(CH3)2NC6H4- P3c

29

Primerjava rezultatov kaže, da so vplivi skupin pri vseh treh serijah triazolov podobni. Spektri

odražajo predpostavljene elektronske efekte substituentov. Resonance triazolskih dušikov za

nitro vsebujoči substituent se v primerjavi s fenilnim substituentom pomaknejo k višjim

kemijskim premikom. Resonance za triazolne dušike obeh donorsko vsebujočih substituentov

pa se nahajajo pri nižjih kemijskih premikih.

Rezultati eksperimetalnih spektroskopskih meritev se ujemajo z izračunanimi elektronskimi

gostotami triazolskih dušikov N2 in N3. Izračuni so bili narejeni na modelnem 4-

substituiranem 1-metil-1H-1,2,3-triazolu (P4(a-d), slika 14). Rezultati so prikazani v tabeli 7 in

diagramu 4.18

P4(a-d)

Slika 14: Modelni 4-fenil-1-metil-1,2,3-triazol.18

Tabela 7: Elektronske gostote triazolskih dušikov N2 in N3 4-substituiranega 1-metil-1H-1,2,3-triazola.18

R- N2 N3

4-O2NC6H4- P4d -0.063 -0.247

C6H5- P4a -0.053 -0.239

4-CH3OC6H4- P4b -0.068 -0.256

4-(CH3)2NC6H4- P4c -0.065 -0.253

18 P. Balazs, F. De Proft, J. Košmrlj, Neobjavljeni rezultati.

30

Diagram 4: Vpliv substituentov na elektronsko gostoto. Δρ= ρ(R= Ph) – ρ(R).18

Sinteza rutenijevega kompleksa s triazolskim ligandom

Nadaljne raziskave triazolskih ligandov bodo povezane z njihovo koordinacijo na izbrane

kovine prehoda, zato sem se odločil narediti preliminarni eksperiment koordinacije liganda

P1b na rutenij. Koordinacijo sem izvedel pri sobni temperaturi v devteriranem metanolu, z

rutenijevim perkurzorjem I (slika 15).

P1b I

Slika 15: Nastanek rutenijevega kompleksa iz liganda P1b in perkurzorja I.

R-

4-O2NC6H4- P4d

C6H5- P4a

4-CH3OC6H4- P4b

4-(CH3)2NC6H4- P4c

31

V literaturi sem zasledil sintezo rutenijevega kompleksa s triazolskim ligandom, ki je imel na

mestu 4 v triazolu nesubstituiran benzenov obroč (P1a).7 Reakcijski čas za tvorbo

rutenijevega kompleksa z omenjenim ligandom in enakim perkurzorjem I je bil 2 dni. Zaradi

tega sem se odločil reakcijo zasledovati s pomočjo 1H NMR spektroskopije. Za topilo sem

izbral devterirani metanol. Po 20 minutah sta se reaktanta raztopila in po 2 urah sem

reakcijsko zmes prenesel v NMR-cevko.

Iz 1H NMR spektra sem ugotovil, da je reakcija potekla kvantitativno do želenega produkta.

Reakcijski čas je bil neprimerno krajši v primerjavi z analogno rekacijo iz literature (2 dni).

Razlaga za hitrejšo koordinacijo P1b v primerjavi s P1a je prisotnost elektron–donorske

substituente (CH3O–, slika 15). Povečana elektronska gostota na triazolskih dušikih vodi do

hitrejše koordinacije.

Glede na objavljene rezultate koordinacije P1a na rutenij(II) sem predvidel, da se triazolski

ligand veže bidentatno z dušikoma N2 in N1` (slika 16).7

Slika 16: Triazolski ligand P1b levo in rutenijev kompleks desno. Z zeleno barvo so označeni dušiki v ligandu, z

rdečo barvo pa dušiki liganda v kompleksu.

S pomočjo 2D NMR tehnik sem asigniral resonance za vodikove, ogljikove in tudi dušikove

atome v kompleksu. Pričakujem, da bo koordinacija močno vplivala na kemijske premike

vseh dušikovih atomov, najbolj pa tistih, ki so neposredno vpleteni v koordinacijo. Rezultati

primerjav so zbrani v tabeli 8 in diagramu 5.

32

Tabela 8: Primerjava 15N kemijskih premikov za triazolski ligand in ligand v kompleksu.

DUŠIK LIGAND (ppm) KOMPLEKS (ppm)

N1 247 240

N2 364 272

N3 347 354

N1` 313 236

Diagram 5: Primerjava 15N kemijskih premikov dušikovih spektrov za ligand in ligand v kompleksu.

Iz tabele 8 in diagrama 5 lahko ugotovimo, da se kemijski premiki dušikov pred in po

koordinaciji liganda razlikujejo. Najbolj očitne so razlike za dušika N2 in N1`, ki tudi

neposredno sodelujeta pri koordinaciji liganda na rutenij.

33

Zaključek

Za sintezo vseh triazolov sem kot katalizator uporabil [Cu(PPh3)3Br]. Zanj sem se odločil na

podlagi enostavne uporabe in dobre katalitske aktivnosti. Za potek reakcij uporaba topila ni

bila potrebna, oziroma je topilo kvečjemu upočasnilo reakcijo, razen v primeru acetilena d,

kjer je bil problem njegova slabša topnost v treh izbranih (heteroaril)metil azidih. Izolacija

večine produktov ni zahtevala relativno težkih postopkov, saj sem skoraj pri vseh s

prekristalizacijo že dobil izredno čiste produkte. Potek reakcij sem zasledoval s pomočjo

tenkoplastne kromatografije in 1H NMR spektrov. Vse reakcije so potekle kvantitativno.

Izkoristki končnih, prekristaliziranih produktov, so bili dokaj visoki.

S pomočjo 1H, 13C in 2D NMR spektrov, HR MS spektrov, elemente analize ter IR spektrov

sem potrdil predpostavljene strukture 1,4-disubstituiranih-1,2,3-triazolov. V nobenem

primeru nisem opazil tvorbe 1,5-regioizomera, kar pomeni, da so bile sinteze triazolov

povsem regioselektivne. Z 2D NMR tehnikami sem asigniral večino resonanc vodikovih,

ogljikovih in tudi dušikovih atomov. S primerjavo dušikovih spektrov in izračunanih

elektronskih gostot sem potrdil predpostavke o elektronskih vplivih izbranih substituentov na

mestu 4 v triazolu in med seboj vplive posameznih skupin primerjal.

Uporabo ligandov sem nakazal s pripravo rutenijevega kompleksa z izbranim triazolskim

ligandom, ki ima povečano elektronsko gostoto na triazolnem obroču. Strukturo kompleksa

sem določil s pomočjo podatkov iz literature in spektralnih analiz. Iz 2D NMR spektrov sem

določil resonance za dušike liganda v kompleksu in jih primerjal z resonancami prostega

liganda. Zanimiva je bila ugotovitev, da se resonance dušikovih atomov po koordinaciji

liganda pomaknejo v višje polje.

34

Eksperimentalni del

SPLOŠNO

Topila in reangenti: Vse fenilacetilene in topila sem uporabil komercialno dostopna (SIGMA

ALDRICH) brez predhodnega čiščenja. Po literaturnih postopkih sem pripravil oziroma so bili

pripravljeni naslednji azidi in katalizator:

- 2-(azidometil)piridin sem pripravil iz 2-(klorometil)pirimidina in natrijevega azida po

literaturnem postopku,19

- 2-(azidometil)pirazin je bil pripravljen iz 2-(klorometil)prazina in natrijevega azida,20

- 4-(azidometil)pirimidin je bil pripravljen iz 4-(klorometil)pirimidina in natrijevega azida,20

- katalizator [Cu(PPh3)3Br] je bil pripravljen iz CuBr2 in trifenilfosfina.Error! Bookmark not defined.-15

Kromatografija: Reakcije sem zasledoval s tenkoplastno kromatografijo na Flukinih TLC-

CARDS SILICA GEL 60, 220-440 mesh. Za kolonsko kromatografijo sem uporabil Fluka Silica

gel 60, 220-440 mesh.

Tališča sem določil na Koflerjevem mikroskopu z ogrevalno mizico in niso korigirana.

IR spektre vseh spojin sem posnel na Katedri za anorgansko kemijo Fakultete za kemijo in

kemijsko tehnologijo na instrumentu Perkin Elmer, Spectrum 100, FT-IR spectrometer.

Spektre sem posnel s pomočjo ATR nastavka.

1H, 13C in 15N NMR spektri so bili posneti na Bruker Avance III 500 MHz spektrometru (1H

pri 500 MHz, 13C pri 125 MHz in 15N pri 50 MHz). Kemijski premiki protonskih resonanc so

podani glede na TMS (δ = 0 ppm) oziroma MeOH (δ = 3.33 ppm). 13C NMR spektri so

kalibrirani na rezidualni signal devteriranega topila DMSO (δ = 39.5 ppm) oziroma MeOH (δ

= 49.86 ppm). 15N kemijski premiki so podani glede na tekoči amonijak kot eksterni standard

(δ = 0 ppm).

19 D. Špenko, Diplomsko delo. Cikloadicije med propinil substituiranimi diazeni in organskimi azidi. Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani, 2005. 20 T. Drčar, Neobjavljeni rezultati.

35

Masni spektri (HR-MS) so bili posneti na Agilent 6224 Accurate Mass TOF LC/MS

instrumentu.

Določitve ogljika, vodika in dušika so bile opravljene z elementnim analizatorjem Perkin-

Elmer 2400 Series II CHNS/O Analyzer.

36

Sinteza 2-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina

1 a P1a V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 149.0 mg, 1.11 mmol) in fenilacetilen (a,

113 mg, 1.10 mmol) ter med mešanjem na magnetnem mešalu dodal [Cu(PPh3)3Br] (3 mg,

0.003 mmol). Rekacijska zmes se je v nekaj minutah segrela in potemnela. Po 7 minutah se

je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s kolonsko

kromatografijo. Kot mobilno fazo sem uporabil etil acetat (Rf = 0.4–0.6). Dobil sem rjavo-

rumeno gosto tekočino, ki počasi kristalizira. Produkt sem dodatno očistil s prekristalizacijo

iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom dvakratne količine mrzle vode.

Dobil sem bele kristale.

mp = 180 mg

η = 70%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2

Ttal. = 78.6–79.2 °C

Ttal. (literatura)7= 78–79 °C

IR: 3659, 2972, 2901, 1738, 1589, 1571, 1478, 1437, 1422, 1223, 1077, 1048, 766, 752,

745, 721, 707, 692 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.77 (s, 2H, CH2), 7.31–7.39 (m, 3H, H5`, H3`, H4``), 7.42–7.47

(m, 2H, H5``, H3``), 7.82–7.89 (m, 3H, H4`, H2``, H6``), 8.55–8.57 (m, 1H, H6`), 8.67 (s, 1H,

H5)

HR MS (ESI+): 237.1141 (izračunana za C14H13N4+ ([M+H]+) = 237.1135)

Elementna analiza za C14H12N4:

izračunana: 71.17% C, 5.12% H, 23.71% N

ugotovljena: 70.91% C, 5.16% H, 23.44% N

37

Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina

1 b P1b

V 10 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 265.4 mg, 1.981 mmol) in 4-etinilanizol

(b, 261.1 mg, 1.978 mmol). Med mešanjem na magnetnem mešalu pri sobni temperaturi

sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (3. 0 mg, 0.003 mmol). Reakcijska zmes je potemnela in se segrela.

Po 5 minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s

prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom majhne količine

PE. Dobil sem oranžno – rjavo kristalinično snov.

mp = 411.3 mg

η = 78%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2

Ttal. = 72.5–74.7 °C

IR: 3669, 2988, 2901, 1737, 1498, 1455, 1433, 1414, 1365, 1251, 1222, 1171, 1070, 1028,

835, 797, 748, 714, 700 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H, CH3O), 5.74 (s, 2H, CH2), 6.99–7.03 (m, 2H, H3``,

H5``), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H3`), 7.34-7.39 (m, 1H, H5`), 7.77–7.81 (m, 2H, H2``, H6``),

7.84 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H, H4`), 8.55 (s, 1H, H5), 8.54–8.57 (m, 1H, H6`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 54.5 (CH2), 55.1 (CH3O), 114.3 (C3``, C5``), 121.3 (C5), 122.2

(C3`, C5`), 123.3 (C1``), 126.5 (C2``, C6``), 137.4 (C4`), 146.4 (C4), 149.5 (C6`), 155.1 (C2`),

159.0 (C4``)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 247 (N1), 313 (N1`), 347 (N3), 364 (N2)

HR MS (ESI+): 267.1240 (izračunana za C15H15N4O+ ([M+H]+) = 267.1240)

Elementna analiza za C15H14N4O:

izračunana: 67.65% C, 5.30% H, 21.04% N

ugotovljena: 67.59% C, 5.19% H, 20.68% N

38

Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina

1 c P1c V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 132.0 mg, 1.00 mmol) in 4-etinil-N,N-

dimetilanilin (c, 140.5 mg, 0.97 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal

[Cu(PPh3)3Br] (3.5 mg, 0.004 mmol). Reakcijska zmes se je segrela in potemnela. Po 5

minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s

prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni

kopeli in dodatkom nekaj mL PE. Dobil sem svetlo-rjave kristale.

mp = 207.4 mg

η = 78%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25

Ttal. = 153.2–155.3 °C

IR: 3662, 2982, 2901, 1737, 1617, 1503, 1459, 1434, 1362, 1228, 1195, 1067, 1048, 821,

782, 760, 749, 717 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 6H, CH3), 5.71 (s, 2H, CH2), 6.75–6.79 (m, 2H, H3``,

H5``), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H3`), 7.34–7.38 (m, 1H, H5`), 7.65–7.69 (m, 2H, H2``, H6``),

7.83 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H, H4`), 8.55 (s, 1H, H5), 8.55–8.57 (m, 1H, H6`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 40.0 (CH3), 54. 5 (CH2), 112.3 ( C3``, C5``), 118.6 (C1``), 120.4

(C5), 122.1 (C3`), 123.2 (C5`), 126.1 (C2``, C6``), 137.4 (C4`), 147.1 (C4), 149.4 (C6`), 150.0

(C4``), 155.2 ( C2`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 48 (N(CH3)2), 246 (N1), 313 (N1`), 345 (N3), 363 (N2)



izračunana: 68.79% C, 6.13% H, 25.07% N

ugotovljena: 68.61% C, 6.20% H, 24.84% N

39

Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridina

1 d P1d

V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)piridin (1, 129.3 mg, 0.965 mmol) in 1-etinil-4-

nitrobenzen (d, 128.5 mg, 0.851mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal

katalizator [Cu(PPh3)3Br] (2.7 mg, 0.003 mmol). Ker se ni ves acetilen raztopil, sem s kapalko

dodal nekaj kapljic MeOH. Zmes se je strdila in reakcija je bila končana v 20 minutah.

Izpadla je gosta rumena zmes. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek

prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni kopeli in dodatkom PE. Dobil sem

kristale oranžne barve.

mp= 180.8 mg

η = 73%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25

Ttal. = 142.2–144.4 °C

IR: 3663, 3123, 2971, 2901, 1737, 1604, 1589, 1508, 1340, 1318, 1229, 1107, 1075, 1046,

860, 852, 832, 752, 712, 700, 691 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.82 (s, 2H, CH2), 7.36–7.42 (m, 1H, H5`, H3`), 7.86 (ddd, J =

7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H, H4`), 8.14–8.18 (m, 2H, H2``, H6``), 8.31–8.34 (m, 2H, H3``, H5``), 8.55–

8.57 (m, 1H, H6`), 8.95 (s, 1H, H5)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 54.7 (CH2), 122.4 (C3`), 123.4 ( C5`), 124.4 (C5), 124.5 (C3``,

C5``), 126.0 (C2``, C6``), 137.1 (C1``), 137.5 (C4`), 144.6 (C4), 146.6 (C4``), 149.5 (C6`), 154.6

(C2`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 250 (N1), 313 (N1`), 349 (N3), 367 (N2), 371 (NO2)

HR MS (ESI+): 282.0991 (izračunana za C14H12N5O2+ ([M+H]+) = 282.0986)

Elementna analiza za C14H11N5O2:

izračunana: 59.78% C, 3.94% H, 24.90% N

ugotovljena: 59.81% C, 3.76% H, 24.84% N

40

Sinteza 2-((fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina

2 a P2a V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 134 mg, 1.00 mmol) in fenilacetilen (a,

102 mg, 1.00 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (3 mg,

0.003 mmol). Reakcijska zmes je potemnela. Po 2.5 h se je reakcijska zmes strdila in reakcija

je bila končana. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije

sem izboljšal z dodatkom nekaj mL vode. Produkt je svetlo-rjave barve.

mp=141.3 mg

η= 60%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25

Ttal.= 133.5–137.2 °C

IR: 3668, 2988, 2901, 1737, 1409, 1222, 1075, 1050, 1020, 782, 763, 695 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H, CH2), 7.31–7.36 (m, 1H, H4``), 7.43–7.48 (m, 2H,

H5``, H3``), 7.85–7.88 (m, 2H, H2``, H6``), 8.63–8.67 (m, 2H, H5`, H6`), 8.69 (s, 1H, H5), 8.77

(rs, 1H, H3`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 52.2 (CH2), 122.4 (C5), 125.2 (C2``, C6``), 128.0 (C4``), 129.0

(C3``, C5``), 130.6 (C1``), 144.0 (C3`), 144.5 (C5`), 144.6 (C6`), 146.5 (C4), 150.6 (C2`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 246 (N1), 330 (N1`ali N4`), 348 (N3), 364 (N2)


Elementna analiza za C13H11N5 × 0.1H2O:

izračunana: 65.31% C, 4.72% H, 29.30% N

ugotovljena: 65.55% C, 4.62% H, 28.91% N

41

Sinteza 2-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina

2 b P2b

V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 135.4 mg, 1.00 mmol) in 4-etinilanizol

(b, 138.0 mg, 1.05 mmol). Med mešanjem na sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br]

(5.0 mg, 0.005 mmol). Reakcijska zmes je iz rumene barve, preko zelene prešla v rjavo in

kasneje potemnela. Po 1.5 h se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt

sem očistil s prekristalizacijo iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom

PE. Produkt je rjave barve.

mp= 183.5 mg

η= 68%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25

Ttal.= 128.2–131.2 °C

IR: 3661, 2987, 2966, 2901, 1738, 1615, 1496, 1458, 1405, 1361, 1301, 1243, 1224, 1048,

1027, 1020, 837, 802, 774 cm–1


H5``), 7.76–7.80 (m, 2H, H2``, H6``), 8.56 (s, 1H, H5), 8.63–8.67 (m, 2H, H5`, H6`), 8.76 (rs,

1H, H3`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 52.2 (CH2), 55.2 (CH3O), 114.3 (C3``, C5``), 121.4 (C5), 123.2

(C1``), 126.5 (C2``, C6``), 144.0 (C3`), 144.52 (C5` ali C6`), 144.54 (C6` ali C5`), 146.5 (C4),

150.7 (C2`), 159.0 (C4``)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 245 (N1), 331 (N1` ali N4`), 347 (N3), 363 (N2)


Elementna analiza za C14H13N5O:

izračunana: 62.91% C, 4.90% H, 26.60% N

ugotovljena: 62.64% C, 4.82% H, 25.91% N

42

Sinteza 2-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina

2 c P2c

V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 134.6 mg, 1.00 mmol) in 4-etinil-N,N-

dimetilanilin (c, 144.6 mg, 1.00 mmol). Med mešanjem na sobni temperaturi sem dodal

[Cu(PPh3)3Br] (3 mg, 0.003 mmol). Reakcijska zmes je potemnila iz rdeče v temno-rjavo

barvo. Po 1.25 h se je zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s

prekristalizacijo iz MeOH. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni

kopeli in dodatkom nekaj mL vode. Produkt je intenzivno rdeče-rjave barve.

mp= 203.4 mg

η= 73%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25

Ttal.= 172.9–175.8 °C

IR: 3662, 2972, 2901, 1738, 1618, 1508, 1409, 1364, 1226, 1199, 1067, 1051, 1019, 946,

819, 779, 672 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 6H, CH3), 5.81 (s, 2H, CH2), 6.75–6.79 (m, 2H, H3``,

H5``), 7.64–7.67 (m, 2H, H2``, H6``), 8.45 (s, 1H, H5), 8.63–8.66 (m, 2H, H5`, H6`), 8.74 (rs,

1H, H3`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 40.0 (CH3), 52.1 (CH2), 112.3 (C3``, C5``), 118.5 (C1``), 120.4

(C5), 126.1 (C2``, C6``), 144.0 (C3`), 144.5 (C5`, C6`), 147.2 (C4), 150.0 (C4``), 150.8 (C2`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 48 (N(CH3)2), 245 (N1), 331 (N1` ali N4`), 346 (N3), 363 (N2)



izračunana: 64.27% C, 5.75% H, 29.98% N

ugotovljena: 64.53% C, 5.71% H, 29.55% N

43

Sinteza 2-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirazina

2 d P2d V 5 mL bučko sem zatehtal 2-(azidometil)pirazin (2, 134.7 mg, 1.00 mmol) in 4-etinil-

nitrobenzen (d, 146.6 mg, 1.00 mmol). Med mešanjem na sobni temperaturi sem dodal

[Cu(PPh3)3Br] (6 mg, 0.006 mmol). Reakcijska zmes je iz rumene barve prešla v zeleno in

nazaj rumeno. Po 5.5 h se je reakcijska zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem

očistil s prekristalizacijo iz EtOAc. Uporabil sem 40 mL EtOAc. Produkt je rjavo-oranžna

praškasta snov.

mp=138.0 mg

η =52%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.25

Ttal.= 168.0–172.2 °C

IR: 3664, 2987, 2972, 2901, 1738, 1606, 1508, 1415, 1356, 1339, 1235, 1080, 1063, 1048,

1019, 976, 863, 853, 831, 755. 710, 690, 670 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.92 (s, 2H, CH2), 8.13–8.17 (m, 2H, H2``, H6``), 8.31–8.34 (m,

2H, H3``, H5``), 8.64–8.68 (m, 2H, H5`, H6`), 8.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H3`), 8.96 (s, 1H, H5)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 52.3 (CH2), 124.4 (C3``, C5``), 124.6 (C5), 126.0 (C2``, C6``),

137.0 (C1``), 144.1 (C3`), 144.6 (C5`, C6`), 144.7 (C4), 146.7 (C4``), 150.3 (C2`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 248 (N1), 330 (N1` ali N4`), 350 (N3), 366, (N2), 371 (NO2)


Elementna analiza za C13H10N6O2:

izračunana: 55.32% C, 3.57% H, 29.77% N

ugotovljena: 55.02% C, 3.41% H, 29.49% N

44

Sinteza 4-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina

3 a P3a V 5 ml bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 133.0 mg, 0.99 mmol) in fenilacetilen

(a, 101.0 mg, 0.99 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (9

mg, 0.01 mmol). Reakcijska zmes je potemnela in se segrela. Po 10 minutah se je reakcijska

zmes strdila in reakcija je bila končana. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz EtOAc.

Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni kopeli. Dobil sem svetlo-rjavo

praškasto snov.

mp= 182.4 mg

η= 78%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2

Ttal. = 102.5–104.3 °C

IR: 3662, 2987, 2969, 2901, 1737, 1577, 1550, 1382, 1353, 1224, 1078, 1066, 1050, 821,

767, 700 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.86 (s, 2H, CH2), 7.33–7.37 (m, 1H, H4``), 7.40 (d, J = 5.0 Hz,

1H, H5`), 7.44–7.48 (m, H5``, H3``), 7.86–7.90 (m, 2H, H2``, H6``), 8.70 (s, 1H, H5), 8.85 (rs,

1H, H6`), 9.18 (rs, 1H, H2`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 53.4 (CH2), 119.4 (C5`), 122.8 (C5), 125.2 (C2``, C6``), 128.0

(C4``), 129.0 (C3``, C5``), 130.6 (C1``), 146.6 (C4), 158.1 (C6`), 158.5 (C2`), 163.6 (C4`)



Elementna analiza za C13H11N5 × 0.5 H2O:

izračunana: 64.22% C, 4.77% H, 29.08% N

ugotovljena: 65.04% C, 4.48% H, 28.92% N

45

Sinteza 4-((4-(4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina

3 b P3b V 5 mL bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 134.0 mg, 1.00 mmol) in 4-etinilanizol

(b, 126.6 mg, 0.96 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal [Cu(PPh3)3Br] (9

mg, 0.01 mmol). Reakcijska zmes je potemnela iz rdeče v temno rjavo in se segrela. Po 10

minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je končana. Produkt sem očistil s

prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z ohlajanjem na ledeni

kopeli. Dobil sem svetlo-rjavo kristalinično snov.

mp= 174.1 mg

η = 68%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2

Ttal. = 123.2–125.5 °C

IR: 3667, 2987, 2971, 2954, 2901, 1737, 1582, 1558, 1498, 1395, 1290, 1248, 1216, 1176,

1077, 1044, 1029, 830, 795, 719, 649, 624 cm–1


H5``), 7.38 (d, J = 5.2, 1H, H5`), 7.78–7.82 (m, 2H, H2``, H6``), 8.58 (s, 1H, H5), 8.83 (rd, J =

5.1 Hz, 1H, H6`), 9.17 (rs, 1H, H2`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 53.4 (CH2), 55.2 (CH3O), 114.4 (C3``, C5``), 119.4 (C5`), 121.8

(C5), 123.2 (C1``), 126.6 (C2``, C6``), 146.6 (C4), 158.2 (C6`), 158.5 (C2`), 159.1 (C4``), 163.7

(C4`)



Elementna analiza za C14H13N5O × 0.5 H2O:

izračunana: 62.07% C, 4.99% H, 25.85% N

ugotovljena: 62.50% C, 4.75% H, 25.43% N

46

Sinteza 4-((4-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina

3 c P3c

V 5 mL bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 144.0 mg, 1.07 mmol) in 4-etinil-N,N-

dimetilanilin (c, 155.0 mg mg, 1.07 mmmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem

dodal [Cu(PPh3)3Br] (9 mg, 0.01 mmol). Reakcijska zmes je potemnela iz rdeče v temno

rjavo in se segrela. Po 15 minutah se je reakcijska zmes strdila in reakcija je končana.

Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz EtOAc. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z

ohlajanjem na ledeni kopeli. Dobil sem svetlo-rjavo kristalinično snov.

mp= 222.5 mg

η = 75%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2

Ttal. = 159.2–162.4 °C

IR: 3662, 2987, 2972, 2901, 1737, 1618, 1577, 1552, 1597, 1447, 1421, 1380, 1352, 1223,

1203, 1075, 1046, 946, 808, 782, 736, 671, 665 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 6H, CH3), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H,

H3``, H5``), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H5`), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H2``, H6``), 8.46 (s, 1H,

H5), 8.83 (rd, J = 5.1 Hz, 1H, H6`), 9.17 (rs, 1H, H2`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 40.0 (CH3), 53.4 (CH2), 112.3 (C3``, C5``), 118.4 (C1``), 119.3

(C5`), 120.8 (C5), 126.1 (C2``, C6``), 147.3 (C4), 150.1 (C4``), 158.1 (C6`), 158.5 (C2`), 163.8

(C4`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 48 (N(CH3)2), 242 (N1), 291 (N1` ali N3`), 347 (N3), 363 (N2)



izračunana: 64.27% C, 5.75% H, 29.88% N

ugotovljena: 64.06% C, 5.62% H, 29.62% N

47

Sinteza 4-((4-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirimidina

3 d P3d

V 5 mL bučko sem zatehtal 4-(azidometil)pirimidin (3, 142.5 mg, 1.06 mmol) in 1-etinil-4-

nitrobenzen (d, 155.0 mg, 1.05 mmol). Med mešanjem pri sobni temperaturi sem dodal

[Cu(PPh3)3Br] (9 mg, 0.01 mmol). Ker se ves acetilen ni raztopil, sem dodal nekaj kapljic

MeOH. Reakcijska zmes je potemnela iz rdeče–oranžne v temno rjavo in se segrela. Po 1.5 h

se je reakcijska zmes strdila in reakcija je končana. Produkt sem očistil s prekristalizacijo iz

CH2Cl2. Uporabil sem 30 mL CH2Cl2. Izkoristek prekristalizacije sem izboljšal z dodatkom PE in

ohlajanjem na ledeni kopeli. Dobil sem rumeno kristalinično snov.

mp= 166.9 mg

η = 56%

Rf (PE : EtOAc = 5 : 3)= 0.2

Ttal. = 159.6–162.3 °C

IR: 3667, 2977, 2901, 1737, 1579, 1515, 1348, 1356, 1070, 1056, 798, 740, 686 cm–1

1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H, CH2), 7.47 (rd, J = 4.9 Hz, 1H, H5`), 8.15–8.18 (m,

2H, H2``, H6``), 8.32–8.36 (m, 2H, H3``, H5``), 8.86 (rd, J = 4.9 Hz, 1H, H6`), 8.96 (s, 1H, H5),

9.17 (rs, 1H, H2`)

13C NMR (DMSO-d6): δ = 53.5 (CH2), 119.6 (C5`), 124.5 (C3``, C5``), 124.9 (C5), 126.0

(C2``, C6``), 137.0 (C1``), 144.7 (C4), 146.7 (C4``), 158.2 (C6`), 158.6 (C2`), 163.2 (C4`)

15N NMR (DMSO-d6): δ = 246 (N1), 291 (N1` ali N3`), 350 (N3), 367, (N2), 371 (NO2)


Elementna analiza za C13H10N6O2 × 0.5 H2O:

izračunana: 54.62% C, 3.67% H, 29.40% N

ugotovljena: 54.47% C, 3.42% H, 29.01% N

48

Sinteza rutenijevega kompleksa z ligandom P1b

P1b I V penicilinko sem zatehtal rutenijev kompleks (I, 15.5 mg, 0.025 mmol) in 2-((4-(4-

metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piridin (P1b, 13.3 mg, 0.05 mmol) ter dodal 0.6 mL

CD3OD. Pri sobni temperaturi sem reakcijsko zmes mešal na magnetnem mešalu 20 minut,

da sta se reaktanta raztopila, in jo nato prenesel v NMR-cevko. Po 2 urah sem posnel 1H

spekter in ugotovil, da je reakcija potekla kvantitativno. Reakcijsko zmes sem prefiltriral in

topilo uparil. Dobil sem oranžno olje.

1H NMR (CD3OD): δ = 1.38 (d, J = 3.8 Hz, 3H, i-Pr-CH3), 1.40 (d, J = 3.8 Hz, 3H, i-Pr-

CH3), 2.02 (s, 3H, cimen-CH3), 2.93–3.03 (m, 1H, i-Pr-CH), 3.85 (s, 3H, CH3O), 5.71 (d, J =

15.8 Hz, 1H, CH2), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H),

6.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H, cimen-H), 6.19 (d, J = 15.8 Hz,

1H, CH2), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H3``, H5``), 7.62–7.66 (m, 1H, H5`), 7.81 (d, J = 8.8 Hz,

2H, H2``, H6``), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H3`), 8.12 (ddd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H, H4`), 8.75 (s,

1H, H5), 9.15 (dd, J = 5.7, 1.0 Hz, 1H, H6`)

13C NMR (CD3OD): δ = 19.2 (cimen-CH3), 23.2 (i-Pr-CH3), 23.5 (i-Pr-CH3), 33.1 (i-Pr-CH),

56.5 (CH2), 56.7 (CH3O), 85.2 (cimen), 86.4 (cimen), 87.3 (cimen), 90.7 (cimen), 103.7

(cimen), 108.3 (cimen), 116.4 (C1``), 123.5 (C3``, C5``), 127.6 (C5), 128.3 (C3`), 128.4 (C5`),

129.1 (C2``, C6``), 142.7 (C4`), 152.6 (C4), 155.4 (C2`), 160.3 (C6`), 162.9 (C4``)

15N NMR (CD3OD): δ = 236 (N1`), 240 (N1), 272 (N2), 354 (N3)

Documents

Sinteza Triazolov Iz (Heteroaril)Metil Azidov in Fenilacetilenov