SİSPLATİN NEFROTOKSİSİTESİNİN
ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİNDE
PROXEED PLUS’IN ETKİSİ; DENEYSEL RAT ÇALIŞMASI
Elif Ece Doğan1, Mehmet Şerif Aydın2, Eray Metin Güler3, Abdurrahim Koçyiğit3,
Mesut Şeker4, Rümeyza Kazancıoğlu5
1Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı2Medipol Üniversitesi Rejeneratif ve Restoratif Bilimler Araştırma Merkezi
3Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Ana Bilim Dalı4Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı5Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
Sisplatin
«Penicillin of Cancer»
Rosenberg B, VanCampl, Trosko J, Mansour V. Platinum compounds: A new class of potent antitumour agents. Nature 1969; 222: 385–386 2
-Michele Peyrone, 1845
-Alfred Werner, 1893
-Barnett Rosenburg, 1965
Sisplatinin Kısıtlayıcıları
dos Santos NA, Carvalho Rodrigues MA, Martins NM, dos Santos AC. Cisplatin-induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch
Toxicol 2012;86:1233-50. 3
Tümör hücre direnci
Nefrotoksisite (doza bağımlı)
Ototoksisite
Nörotoksisite
Emetojenite
Sisplatin Nefrotoksisitesi/
Patogenez
Nefrotoksisite mekanizmaları
Oksidatif stres
Apoptoz
Nekroz
İnflamasyon
Fibrozis
Mitokondriyal hasar
Yao X, Panichpisal K, Kurtzman N, Nugent K. Cisplatin nephrotoxicity: A review. Am J Med Sci.2007;334:115–124 4
Sisplatin Nefrotoksisitesi/
Histopatoloji
Aleisa AM, Al-Majed AA, Al-Yahya AA, et al. Reversal of cisplatininduced carnitine deficiency and energy starvation by propionyl-L-carnitine in rat kidney
tissues. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: 1252-1259 5
Sitoplazmik vaküolizasyon
Apopitoz
Mitokondriyal şişme
Nükleer solukluk
Tübüler nekroz
İnterstisyel ve
periglomerüler fibrozis
İnterstisyel inflamasyon
Sisplatin Nefrotoksisitesinin
Önlemesi
Sıvı desteği
Mineraller
Antioksidan moleküller
6
Proxeed Plus Proxeed plus, sperm üretimi, gelişimi ve matürasyonunu
sağlayan bir diet desteğidir.
Yaklaşık 10 yıldır bu endikasyonda kullanılmaktadır.
7
Proxeed Plus
Proxeed Plus’ın içeriği;
-L-carnitine Fumarate (1,7 gr)
-Acetyl-L-Carnitine (0,5 gr)
-Selenyum (50 mcg)
-Çinko (10 mg)
-Koenzim Q10 (20 mg)
-Vitamin C (90 mg)
-Folik Asit (200 mcg)
-Vitamin B12 (1,5 mcg)
8
Proxeed Plus
Bir gıda desteği olan Proxeed Plus’ın içeriğindeki
maddelerin birçoğu sisplatine bağlı nefrotoksisitede etkili
bulunmuştur.
Proxeed Plus; uzun süredir kullanılıyor olması,
içeriğindeki moleküllerin ciddi antioksidan ve sitoprotektif
etkileri sayesinde sisplatin nefrotoksisitesinde etkili bir
medikal uygulama olabileceğini düşünmekteyiz.
10
Materyal ve Metod
Deney Hayvanlarının Grupları
Grup 1 (n=8): Sisplatin (7,5 mg/kg, i. p.) tek doz
Grup 2 (n=8): Sisplatin (7,5 mg/kg, i. p.) uygulamasından 15 gün önce Proxeed Plus (150mg/kg/gün) her gün gavajyoluyla uygulandı
Grup 3 (n=8) : Sisplatin (7,5 mg/kg, i. p.) uygulamasının öncesi ve sonrasında15 gün boyunca Proxeed Plus (150mg/kg/gün) gavaj yoluyla her gün uygulandı.
Grup 4 (n=8): 15 gün boyunca Proxeed Plus (150mg/kg/gün) gavaj yoluyla uygulandı.
Grup 5 (n=8): Serum fizyolojik (1 cc, i. p.) 15 gün boyunca günde tek doz olarak uygulandı.
11
12
Değerlendirme Parametreleri
Biyokimyasal Değerlendirme
COMET ASSAY (Alkali Mononükleer Hücre Elektroforezi) Yöntemi İle DNA HASAR Tayini
TAK
TOS
OSI
Proinflamatuar Sitokinler (TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6)
Antiinflamatuar Sitokinler (IL-10)
BUN
Kreatinin
13
Değerlendirme Parametreleri
Histopatolojik Değerlendirme
Hemotoksilen Eozin ile İnceleme
Tübüler dejenerasyon, epitel ve fırça kenar kaybı,
tübüler dilatasyon, vakuolizasyon, nekroz ve intratübüler
birikinti yaygınlığı
Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP
nick-end labeling (TUNEL) boyama
Anti-Caspase3
14
Bulgular
15
Grup 1 (SİS): 64.97 ± 8.69
Grup 2 (PP+SİS): 38.05 ± 6.93
Grup 3 (PP+SİS+PP): 18.77 ± 5.37
Grup 4 (PP): 16.34 ± 5.02
Grup 5 (KNT): 15.97±4.61
Bulgular
Grup 1 (SİS): 1.63 ± 1.07
Grup 2 (PP+SİS): 0,88 ± 0.31
Grup 3 (PP+SİS+PP): 0.56 ± 0.21
Grup 4 (PP): 0.51 ± 0.11
Grup 5 (KNT): 0.48±0.1316
Bulgular
Grup 1 (SİS): 0.68 ± 0.12
Grup 2 (PP+SİS): 0.77 ± 0.21
Grup 3 (PP+SİS+PP): 0.86 ± 0.13
Grup 4 (PP): 0.88 ± 0.11
Grup 5 (KNT): 0.91 ±0.1017
Bulgular
Grup 1 (SİS): 16.414±2.19
Grup 2 (PP+SİS): 13.46 ±3.17
Grup 3 (PP+SİS+PP): 10.17 ± 1.93
Grup 4 (PP): 10.02± 4.13
Grup 5 (KNT): 9.91±1.87 18
Bulgular
Grup 1 (SİS): 25.08± 9.76
Grup 2 (PP+SİS): 16.51 ± 7.58
Grup 3 (PP+SİS+PP): 12.11 ± 5.17
Grup 4 (PP): 11.73± 4.5
Grup 5 (KNT): 11.11±2.86 19
Bulgular
Grup 1 (SİS): 61,94±14.97
Grup 2 (PP+SİS): 53.35 ±10.09
Grup 3 (PP+SİS+PP): 21.46 ± 5.46
Grup 4 (PP): 19.02 ± 6.90
Grup 5 (KNT): 18.33±4.9920
Bulgular
Grup 1 (SİS): 1234.90 ± 89.36
Grup 2 (PP+SİS): 933.12 ± 67.78
Grup 3 (PP+SİS+PP): 610.502 ± 73.09
Grup 4 (PP): 591.58 ± 65.36
Grup 5 (KNT): 552.39± 48.1321
Bulgular
Grup 1 (SİS): 1119.74± 82.9
Grup 2 (PP+SİS): 897.42 ± 62.84
Grup 3 (PP+SİS+PP): 595.28 ± 57.41
Grup 4 (PP): 552.46 ± 42.17
Grup 5 (KNT): 505.65 ± 41.1022
Bulgular
Grup 1 (SİS): 1019.85 ± 75.70
Grup 2 (PP+SİS): 858.90 ± 80.86
Grup 3 (PP+SİS+PP): 670.52 ± 59.82
Grup 4 (PP): 612.60 ± 75.73
Grup 5 (KNT): 591.89 ± 45.28
23
Bulgular
Grup 1 (SİS): 486.45 ± 60.32
Grup 2 (PP+SİS): 701.97 ± 38.43
Grup 3 (PP+SİS+PP): 854.63 ± 88.92
Grup 4 (PP): 785.81 ± 62.01
Grup 5 (KNT): 533.57 ± 48.7924
BulgularHistolojik İnceleme
25
Kontrol (A) ve PP (B) gruplarında böbrek dokusu normal morfolojisinde görülmektedir.
Bulgular
26
Histolojik İnceleme
SİS grubunda (C) tübüler dilatasyon, epitel döküntüsü, fırça kenar kaybı,
intrasitoplazmik vakuolizasyon ve intratübüler hiyalin madde birikimi görülmektedir.
SİS+PP (D) ve PP+SİS+PP (E) gruplarında hasarın iyileştiği ve kontrol grubuna
benzer bir morfolojide oldukları görülmektedir
Bulgular
27
28
TUNEL Boyama
Bulgular
TUNEL Boyama
29
30
CASPASE-3
Bulgular
CASPASE-3
31
32
TartışmaYakın zamanda Nematbakhsh ve ark.nın sisplatin
nefrotoksistesini önlemede koruyucu ajanlar üzerine olan bir
çalışmasında şu sonuca ulaşılmıştır :
« Sisplatin indüklü nefrotoksisite sadece oksidatif stresi
artırmaz aynı zamanda renal hemodinamikleri, eser element
seviyelerini, reaktif antioksidan komponentlerini vb. birçok
durumu etkiler.»
Bundan dolayı tüm problemleri çözecek tek bir antioksidan
destek bulunmamaktadır.
Nematbakhsh M, Pezeshki Z, Eshraghi Jazi F et al. Cisplatin Induced Nephrotoxicity; Protective Supplements and Gender
Differences Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(2):295-314. 33
Tartışma Proxeed Plus içeriğindeki farklı moleküller sayesinde kombine
etki oluşturarak sisplatine bağlı nefrotoksisiteyi önlemektedir.
Sisplatin uygulamasından önce uygulanan Proxeed Plus’ınetkinliği kısıtlı olmakla birlikte mevcuttur.
PP+SIS uygulamasında kısmi etkili olduğu biyokimyasal ve histopatolojik verilerle gösterildi.
Ancak PP+SIS+PP uygulamasına göre etkisi kısıtlı kalmaktadır.
PP+SIS+PP uygulamasında daha uzun süre Proxeed Plus uygulanmasına bağlı etkinliğinin artmış olduğunu düşünmekteyiz.
34
Sonuç
Çalışmamızda farklı özelliklere sahip molekül (Karnitin,
Koenzim Q10, Vitamin C, Vitamin B12, Folik asit) ve
mineralleri (Selenyum, Çinko) bünyesinde kombine halde
bulunduran Proxeed Plus’ın sisplatin nefrotoksisitesine
etkisi incelendi.
Proxeed Plus’ın sisplatinin indüklediği nefrotoksisiteyi
önlediği biyokimyasal ve histolojik parametrelerle
gösterilmiştir.
35
36
Teşekkür ederim