TERMÉSZETES IMMUNITÁS
Immunológia fogorvostan hallgatóknak2010. 09. 14.
Dr Holub MarcsillaDr Holub Marcsilla
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai IntézetIntézet
Semmelweis EgyetemSemmelweis Egyetem
Az immunrendszer részei
Természetes (veleszületet
t)
Szerzett (adaptív)
Azonnali védelmet ad
Idővel alakul ki
Magyar Tudomány, 2004/10
Természetes immunitás
• Első védelmi vonal• Korlátozott specificitás• Azonnali válasz• Lineáris erősítés• Nincs memória• Sejtes és humorális oldal is
1. Első védelmi vonal:
http camcom.ngu.edu
Mechanikai: tight junction: bőr, nyálkahártya, trachea csillós hám, nyálka, pislogás, tüsszentés, köhögés
Kémiai: bőr szabad zsírsavak pH 5,5 gyomor sósav pH 1,2-3
Biológiai: pl a szájüregben a nyál fehérjéi közül: lizozim
laktoperoxidáz laktoferrinantitestek - IgA
Elsődleges barrierek:
fogkrémek!
A szájszárazság valamint a csökkent nyáltermelés kedvez a szájban élő különféle mikroorganizmusok
elszaporodásának
Mi a gyógyfogkrém hatóanyaga?Glükóz-oxidáz (12.500 egység), laktoperoxidáz (18 750 egység), lizozim (20 mg), nátrium-mono-
fluorofoszfát (950 mg / 126 g)
Sejtek + komplement rendszer
http://mit.edu/7.01x/7.013/documents/7013Lect34.pdf
MPS (mononuclear phagocyte system)
- Fagocitózis
- Citokintermelés
- Defensin termelés (antimikrobiális peptidek)
Sejtek: makrofágok, neutrofil granulociták, NK sejtek, hízósejtek,
dendritikus sejtek ,
Természetes limfociták: B1 B sejtek, NKT sejtek, T sejtek
Gingiva sulcusban
- mucosa epitéliális sejtjei: defensin termelés
- neutrofílek: laktoferrin, defensin termelés
- Komplement elemek
http://www.dentistry.leeds.ac.uk
2. Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia
Patogén eredetű
nem saját
Megváltozott
saját
Hiányzó
saját
Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcsereterméke
k
(gazdaszervezetből hiányzik)
Normál saját markerek esetén a
saját elleni immunválasz
blokkolt
(mikroorganizmusokból hiányzik)
Nem az egészséges sajátra jellemző
markerek
MHCI hiánya - NK sejtek
C3 konvertáz hiánya – alternatív komplement aktiváció
Sziálsav hiánya – fagocitasejtek, alternatív komplement aktiváció
www.alergias.med.br/ immunolfig02.html APOPTÓZIS
NK SEJTEK: kettős receptor rendszer
Tumor vagy vírus fertőzött sejt
KIR/KAR
Nincs MHC!
Külső membrán megváltozik:
fagocita
Apoptotikus sejt
„Nincs veszély”
- sziálsav - foszfatidil szerin megjelenik ”egyél meg „ szignál
Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia
Patogén eredetű
nem saját
Megváltozott
saját
Hiányzó
saját
Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcsereterméke
k
(gazdaszervezetből hiányzik)
Normál saját markerek esetén a
saját elleni immunválasz
blokkolt
(mikroorganizmusokból hiányzik)
Nem az egészséges sajátra jellemző
markerek
Opszonizáló receptorok
Fagocitáknak az antigénfelismerésben szerepet játszó receptorai
Mintázat felismerő receptorok
Fc receptorok
komplement receptorok
Opszonizáció
A fagocitózis elősegítése
Komplement
protein
antitest
Komplement receptor
Fc receptor
FagocitabaktériumOPSZONIZÁCIÓ
Fc receptorok
IgE-t kötneknagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki - szerepet játszik allergiában(kis affinitású alakjuk szabályozó funkciójú)
Fcε receptorok
IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő (a B sejtek működését szabályozzák)
Fc receptorok
Fc régió
Immunoglobulin = Ig
IgG
Fc receptor mediált fagocitózis
Komplement
protein
antitest
Komplement receptor
Fc receptor
Fagocita
PAMP PRR
Korlátozott specificitás
baktériumOPSZONIZÁCIÓ
PAMP PRRpathogen-associated molecular patterns
pattern recognition receptors
mintázat mintázat felismerés
Membrán PRR
I. Scavanger receptorok
(CD14: LPS receptor)
II. Lectin receptorok
(macrofág mannóz receptor)
III. Toll like receptorok: szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak
Membrán PRR
LPS receptor
Gay et al. Nature Reviews Immunology advance online publication;
published online 18 August 2006 | doi:10.1038/nri1916
A sejtfelszínen elhelyezkedő TLR-ek olyan ligandokat ismernek fel, amilyen egyáltalán nincs a gazdaszervezetben: pl. LPS,
flagellin
Az intracellulárisan elhelyezkedő TLR-ek nukleinsav alapú PAMP-ot ismernek fel.
www.natap.org/2006/AASLD/AASLD_57.htm
Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol. 2006 Jan;6(1):33-43.
Felismerés - Több ponton
Szecernált PRR
Endoszomális PRR
opszonizálás
A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat
A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel
A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel
A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja
3. Azonnali válasz (nincs látencia)
Extracelluláris baktérium, gombaellenes:
- Fagociták – fagocitózis és frusztrált fagocitózis
- Komplement rendszer – lízis, opszonizáció, gyulladáskeltés
Vírus/ intracelluláris baktérium/ tumor ellenes:
- NK sejtek – citotoxikus hatás, apoptózis, IFNgamma citokin
3. Azonnali válasz (nincs látencia)
Degradáció 3 mechanizmusa:
Makrofág/neutrofil
1. Lizoszómális antibakteriális anyagok
2. Oxigénfüggő Respiratory burst
3. Oxigénfüggetlen nitrogénmonoxid útvonal
fagolizoszóma
Fagociták intracelluláris killing mechanizmusai
1. Lizoszómális antibakteriális anyagok: proteázok, lizozim, kationos fehérjék…
NADPH oxidáz
NADPH
NADP
O2
O2-
szuperoxid
Szuperoxid diszmutáz
H2O2
Mieloperoxidáz
+ Cl
H2O2 + OCl-
hipokloritkataláz
O2 + H2O
2. Oxigénfüggő Respiratory burst:
3. Oxigénfüggetlen
NOnitrogénmonoxid
+ O2-
ONOO-
peroxinitrit
Periodontitis
juvenilis
Neutrofíl defektusok
Veleszületett genetikai / gyógyszer / autoimmunitás okozta- neutrofíl működésképtelenség (pl. Chediak-Higashi
szindróma) - Fagocita oxidáz hiány (CGD: chronic granulomatous disease)- Leukocita adhéziós deficiencia- Defektív kemotaxis
Genny
A genny élő és elpusztult neutrofilekből és szöveti törmelékből áll
A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja
IL-1, TNF-alfa PGE hipotalamusz: LÁZ
Bekebelezés nélkül is
Túlzott monocita/ makrofág aktivitás is vezethet periodontitishoz
?
Kollagén bomlás
⇗ ⇘
fibroblaszt kollagenáz Szöveti bomlás
⇗ ⇗ makrofág IL-1 csontfelszívódás
⇘ ⇗
oszteoblaszt oszteoklaszt
Kommenzális baktérium flóra
Bőr, szájüreg, felső légutak, alsó gasztrointesztinális traktus, húgyivar rendszer
Emberi bélrendszerben 104 baktérium (pl. B12 vitamin szintézis)
Szájüregben pl. Streptococcus fajok
Miért nem veszélyes?
Vetélkednek a patogénnel a gazdaszervezet „elfoglalásáért”
(probiotikumok)
A TLRek különböző elhelyezkedése és expressziója
Nincs TLR: kommenzális baktériumokat tolerálja a szervezet – NINCS felismerés
Van TLR: Epitheliumon átjutó baktérium
Intracelluláris baktériumok – intracelluláris TLR
Nature Reviews Immunology 8, 411-420 (June 2008)
Bármelyik baktérium az epitéliumon átjutva szisztémás fertőzést okoz
Bazálmembrán alatti immunsejtek: van TLR:
membránon és intracellulárisan is
Nature Immunology 5, 1099 - 1100 (2004)
limfociták a nyirokcsomókb
an vannak
Éretlen dendritikus
sejt
nyirokcsomó
Hogyan értesülnek a fertőzésről a
nyirokcsomókban lévő limfociták?
Érett dendritikus sejtek a
nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott
antigénpeptideket
Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a
nyirokcsomókba viszik a bekebelezett
antigént
Éretlen dendritikus sejt a
periférián
Természetes immunitás Adaptív immunitás
Dendritikus sejt
A természetes immunrendszer
NEMCSAK EGYSZERŰ ELSŐ VONALBELI védelem
TLR alapú KAPCSOLÓDÁS a veleszületett és az adaptív immunitás közt
A természetes immunitás sejtjeinek ativálásához kostimuláló szignál is kell
Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)
PAMP:
Pattern associated molecular
pattern
DAMP:
Damage asssociate
d molecular
patternDendritikus sejt
Kostimulációs molekula
Vándorlás a nyirokcsomóba
Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)
Veszély csak nekrotikus sejthalál esetén
Pro-inflammatorikus
válasz
Nincs válasz, vagy anti-
inflammatorikus válasz
Mik a DAMP-ok?
- Hősokk fehérjék
- Hugysav
- HMGB1 : intracelluláris DNS kötő fehérje
- genomiális dupla szálú DNS
- extracelluláris proinflammatorikus molekulák: pl. fragmentált kollagén, hialuronsav…
http://www.invivogen.com/family.php?ID=242&ID_cat=13&ID_sscat=107