Franco GrimaldiSOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Azienda Ospedaliero Universitaria di Udine
TiroiditiIpotiroidismo
26-01-2012
Classificazione
Tiroidite acuta- suppurativa
Patologia infiammatoria acuta della ghiandola tiroidea disolito di origine batterica, ma anche da funghi, parassiti,virus.
Può interessare uno o entrambi i lobi
Si manifesta con dolore al collo, aumento di volume dellaghiandola tiroide, febbre, astenia, talora fenomeni dicompressione locale come disfagia e disfonia.
La funzionalità tiroidea rimane conservata.
È presente leucocitosi e VES elevata.
Tiroidite subacuta di De Quervain
Infiammazione transitoria della ghiandola tiroidea che si manifesta con dolore al collo, talora febbre, malessere, astenia, dolori muscolari.
Generalmente segue un’infezione virale delle prime vie aeree.
Prevalenza del sesso femminile, F/M: 4/1, età insorgenza: prevalentemente tra 40 e i 50 anni.
Tiroidite subacuta: sintomi
Sintomi generali: influenzali 84%febbre 57%ipertiroidismo 46%
Dolore regione tiroidea 91%regione auricolare 64%deglutendo 52%muovendo collo 38%faringeo 36%monolaterale 27%
Tiroide consistenza ↑ 100%Tumefazione tiroidea 45%
Tiroidite subacuta
stagionalità: estate-autunno è spesso preceduta da una infezione virale delle
prime vie aeree esordio brusco dei sintomi locali e generali e di
eventuali sintomi di ipertiroidismo durata 2-4 mesi (min.1-max.12) possibile miglioramento e ricadute possibile ipotiroidismo successivo lieve, breve guarigione completa oltre 90%
Tiroidite silente e post-partum
È una tiroidite autoimmune a decorso subacuto (2-6 mesi) con iniziale ipertiroidismo transitorioin oltre 80% dei pazienti e possibile successivo lieve ipotiroidismo transitorio nel 40%.
Tumefazione tiroidea, quasi sempre diffusa, nel 54%
A differenza della tiroidite subacuta di De Quervain:
Non c’è dolore Non ci sono sintomi generali di tipo influenzale Evolve in tiroidite cronica nel 50% e più
Classificazione delle tiroiditi linfocitarie e delle malattie ad esse correlate
Classificazione delle tiroiditi linfocitarie e delle malattie ad esse correlate
A. Tiroiditi linfocitarie diffuse (autoimmuni)1. Con gozzo
Tiroidite di Hashimoto classicavarianti cliniche
del bambino del giovanedell’adultopost-partum
varianti istologicheossifilanon ossifilafibrosa
2. Senza gozzoMixedema idiopatico dell’adultoTiroidite trofica asintomatica
B. Ipertiroidismo primario (morbo di Basedow)Con/senza gozzoCon/senza oftalmopatiaCon/senza mixedema pretibiale
C. Malattie correlate con le tiroiditi autoimmuniOftalmopatia endocrinaMixedema pretibiale
Betterle C. Autoanticorpi nelle malattie autoimmuni della tiroide. In: Betterle C ed, Gli autoanticorpi. Piccin, Padova 1998
Tireopatie autoimmuniClassificazione
• Morbo di Basedow (o Graves’)Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale
• Tiroiditi autoimmuni Croniche
Variante atrofica (m. di Gull)ipotiroidismo
Variante con gozzo (o di Hashimoto)eu- o ipotiroidismo
Transitorie Silente Post-Partum
tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi eutiroidismo
Tireopatie autoimmuniClassificazione
• Morbo di Basedow (o Graves’)Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale
• Tiroiditi autoimmuni Croniche
Variante atrofica (m. di Gull)ipotiroidismo
Variante con gozzo (o di Hashimoto)eu- o ipotiroidismo
Transitorie Silente Post-Partum
tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi eutiroidismo
Fattori genetici Fattori ambientali
Perdita tolleranza immunologica
Linfociti autoreattivi
Autoanticorpi(TSAb)
Danno cellulare
Autoanticorpi(TSBAb)
Ipertiroidismoo tireotossicosiIpotiroidismo
Tireopatie autoimmuniPatogenesi
FamiliaritàDifferente frequenza nei sessi
Co-segregazione gemelli omozigotiAssociazione con aplotipi HLAAssociazione con loci genetici
Tireopatie autoimmuniPatogenesi: Fattori genetici
Ormoni gonadiciApporto iodico
FumoFarmaci
Radiazioni ionizzantiInfezioniStress
Tireopatie autoimmuniPatogenesi: Fattori non genetici
NK (ADCC)TPOAb
TSHBAb
IL-2, IL-5, IL-6
IC
IL-8, PGE2
C
T-cells MacrophageIL-1
C
TSAb
Cytotoxic T-cell
B-cell
TNF-, -IFN
IL-2
Tireopatie autoimmuniPatogenesi: Meccanismi effettori
APS-1 (APECED) Chronic candidiasisWhitaker’s syndrome Hypoparathyroidism,
Addison’s disease (at least two)
APS-2 Addison’s disease (always present)(Schimdt’s syndrome or +Carpenter’s syndrome) thyroid autoimmune diseases and/or
Type 1 diabetes mellitus
APS-3 Thyroid autoimmune diseases(Thyro-gastric syndrome) +
other autoimmune diseases (escluding: Addison’s)
APS-4 Combinations not included in the previous groups
Classificazione delle SindromiPoliendocrine autoimmuni
Neufeld and Blizzard 1980
+ + + +
Endocrinopatie3A
Apparato GI, Fegato,
3B
Cute, Muscolo, S. N., S. Emopoietico
3C
Collagenopatie,Vasculiti
3D
Gastrite atroficaAnemia perniciosa
Morbo celiaco
M. Infiam. Cr. Intest.
Cirrosi biliareEpatite cronica
Colangite sclerosante
?
LES/LEDArtrite reumatoideConnettivite mista
Sindrome di SjögrenArtriti sieronegativeSclerosi Sistemica S. da antifosfolipidi
Vasculiti
DM Tipo 1
Sindrome di Hirata
Menopausa precoce
AdenoipofisiteNeuroipofisite
Ipoparatiroidismo
SPA-3 (classificazione 2006)
TIREOPATIE AUTOIMMUNITiroidite di Hashimoto Morbo di Graves Esoftalmo endocrinoMixedema idiopaticoTiroidite asintomatica Mixedema pretibiale
Vitiligine Alopecia
Miastenia Gravis
Sindrome di Stiff-manSclerosi multipla
Atassia con anti-GADSindrome di Guillain-Barrè
Citopenie autoimmuni
Antigeni tiroidei
Tireoglobulina (Tg)
Tireoperossidasi (TPO)
Recettore del TSH (TSH-R)
Tireoglobulina Principale componente della colloide
Precursore degli ormoni tiroidei
Tireoglobulina (Tg)
Principale componente della colloide Precursore degli ormoni tiroidei
Proteina da 670 kDa formata da due catene polipeptidiche di circa 2768 aminoacidi ciascuna.
Sono stati identificati numerosi polimorfismi capaci di indurre una risposta delle cellule-T e di recente è stato suggerito che è l’insieme di tali polimorfismi, lo iodio, TPO e il perossido di idrogeno innesca la risposta autoimmune nella tiroide.
La tireoglobulina è stata anche descritta nel tessutoorbitale di pazienti con oftalmopatia, dove potrebbefunzionare come cross-antigene nel Graves, mentre non lasi ritrova nel tessuto orbitale di soggetti sani.
Tireoperossidasi Membrana apicale delle cellule tiroidee
Enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei
Perossidasi tiroidea (TPO)
Descritta originariamente come antigene microsomialetiroideo (Czarnocka 1985)
Localizzazione subcellulare confinata alla regione apicaledelle cellule follicolari, vescicole esocitosiche e membranacitoplasmatica
Proteina integrale di membrana, glicosilata, con funzione diiodinazione e coupling dei residui tirosinici nella tiroglobulina(enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei)
Si ritiene che sia l’antigene coinvolto nella citotossicitàcellulo-mediata;
Recettore del TSH (TSH-R)
Sede: membrana basolaterale delle cellule tiroidee
Membro della famiglia dei recettori associati a proteine G
Responsabile dell’azione del TSH sulla tiroide
•Il TSH-R è una glicoproteina con 74 aminoacidi conomologie con i recettori di altri ormoni: LH e FSH.•Formato da due subunità: la subunità A extracellularee la subunità B transmembrana.
Genetic Factors Environmental Factors
Autoimmunity
Humoral and Cellular Immunity
Stimulating Factors Blocking orInhibitory Factors
Destructive Factors
TSAbDirect lymphocyte
stimulation?Cytokines?
Graves’ Disease
TSAbCytokinesIFN, IL-1, IFN
Remission
Cytotoxic T LymphocyteTNF (Lymphotoxin)Cytotoxic antibody
Hashimoto’s Disease
Myxedema
Tiroiditi croniche autoimmuni:Anatomia patologica
EPIDEMIOLOGIA
Principale cause di ipotiroidismo spontaneo
Età media alla diagnosi: 50-60 aa.
F/M : 5-7/1
Tiroiditi croniche:Epidemiologia
Frequenza di TgAb/TPOAb
Mariotti et al. 1992
Frequenza di TA in una statistica autoptica USA
Caucasici
Afro-Americani
M F
20 %
8,5 %
41,4 %
17,4 %
(Okayasu, 1994)
Studio di Whickham Studio di Whickham
Ipotiroidismo012345678 F
M
%
Vanderpump et al. Clin. Endocrinol. (1995)
CLINICA
Gozzo / tiroide normale /atrofica
Eutiroidismo / ipotiroidismo
Tiroiditi croniche:Clinica
63 %
30 % 7 %
(Dayan, NEJM 1996)
EutiroidismoIpo subclinicoIpo franco
7 %
63 %
30 %
Tiroiditi croniche autoimmuni:Funzione tiroidea
Ipotiroidismo: manifestazioni cliniche
Ipotiroidismo: manifestazioni cliniche
BradicardiaStanchezza/astenia/affaticabilità
Sonnolenza/letargiaDepressioneIntolleranza al freddoCute seccaCaduta dei capelliMixedema
Le tiroiditi croniche sono caratterizzate dauna infiltrazione linfocitaria della ghiandola edecorso spesso asintomatico con eutiroidismo,talora ipertiroidismo, ma nella maggioranza deicasi evolve verso una progressiva ipofunzione
La diagnosi di tiroidite autoimmune si basa sulrilievo di autoanticorpi anti-tiroide nel siero,associati ad un pattern ecografico tipico(ipoecogenicità).
DIAGNOSTICA DELLE TIREOPATIE AUTOIMMUNI
Test di laboratorio
Test diagnostici correntiAutoanticorpi anti-TPOAutoanticorpi anti-TgAutoanticorpi anti recettore del TSH
Autoimmunità tiroidea: diagnostica di laboratorio
Indagini fondamentali
Anticorpi anti-TPO
Anticorpi anti-Tg
Indagini utili in particolari situazioni cliniche
Anticorpi anti-recettore del TSH
Altri autoanticorpi organo-specifici
Indagini di esclusivo impiego sperimentale
Anticorpi anti-antigeni retroorbitari
Valutazione dell’immunità cellulo-mediata
Indagini complementari (eziologiche)
Dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH
Esame citologico su agoaspirato tiroideo
Mariotti S, Lombardi A, Pinchera A. Ligand Quarterly 5 1986Mariotti S, Chiovato L, Vitti P, Marino M, Manetti L, Pinchera A Ligand Quarterly 12 1993Chiovato L, Marino M, Latrofa F, Vitti P, Mariotti S, Pinchera A. Ligand Assay 2 1997
Frequenza di TgAb e TPOAbnelle malattie tiroidee
Frequenza di TgAb e TPOAbnelle malattie tiroidee
Normalsubjects
Graves'disease
Hashimoto'sthyroiditis
Atrophicthyroiditis
Thyroidcancer
Goiter0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Normalsubjects
Graves'disease
Hashimoto'sthyroiditis
Atrophicthyroiditis
Thyroidcancer
Goiter
TPOAbTgAb
%
Anticorpi anti-TSH-Rclassificazione in base al metodo di dosaggio
Anticorpi inibenti il legame del TSH
TBII o TRAb
Anticorpi bloccanti il recettore del TSH
TSH-R-BAb
Anticorpi stimolanti il recettore del TSH
TSH-R-SAb
Anticorpi anti TSH-R• Gli anticorpi anti-TSH-R provocano malattia
legandosi al TSH-R e inducendo stimolazione oblocco dell’attività.
• Il quadro clinico viene definito dalla relativapotenza dei due tipi di autoanticorpi in quantospesso sono presenti entrambi.
• Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpistimolanti la tiroide riconoscono preferibilmente lasubunità A, mentre quelli che riconoscono le porzionipiù interne, più vicine alla superficie cellularesembrano funzionare come anticorpi bloccanti.
Anticorpi anti TSH-RQuesti anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSHsono in grado:
mimare l'azione del TSH e di attivare la formazioneintracellulare di cAMP e la successiva sintesi e secrezioneormonale (Thyroid Stimulating Antibodies TS-Ab)determinando ipertiroidismo come osservato nel M. diBasedow;
oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSHimpediscono il legame del TSH e la conseguente sintesiorrnonale(TSH Blocking Antibodies TB-Ab), determinandoipotiroidismo.
0
25
50
75
100
125
Graves'disease
Autoimmunethyroiditis
Goiter Controls
% o
f pa
tien
tsTBII (TRAb): frequenza
Morgenthaler et al, JCEM 1998
Antibody Function Detection Method
TBII o TRAb Inhibits 125I-TSH Radioreceptor assay: inhibition ofbinding to TSHr 125I-TSH binding to soluble porcine
TSHr or recombinant human TSHr
TSAb binding to TSHr, Immunoassay;stimulates cAMP Bioassay: % increase in cAMP overproduction, iodine normal serum in cultured cellsuptake, Tg synthesis (FRTL5, hTSHr expressing CHO cells)
TSBAb Inhibits TSH-induced Bioassay: % inhibition ofcAMP production, of TSH-induced cAMP productionIodine uptake, compared to normal serumTg synthesis
TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody;TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.
Autoanticorpi TSH-R
Indicazioni per il dosaggio di TSH-R Ab
Graves’ disease Diagnosis Prediction of remission after anti-thyroid drugs
Hypothyroidism Diagnosis for the atrophic thyroiditis
Graves’ ophthalmopathy Detection of underlying autoimmunity (with TPO
antibody) Assessment of disease activity
Neonatal transient hyper- and hypothyroidism
Altri autoanticorpi ed autoantigeni tiroidei descritti nelle Tiroiditi Autoimmuni
E' possibile riscontrare autoanticorpi anti-T3 edanti-T4, probabilmente diretti contro sequenzedella Tg che includono iodotironine.
Questi anticorpi non alterano l'attività biologiadegli ormoni, ma interferiscono con il loro dosaggio.
La prevalenza di questi autoanticorpi anti-ormonitiroidei è circa 1% nella popolazione generale,mentre è del 5-9% nelle patologie autoimmuni(Tiroidite di Hashimoto e M. di Basedow).
DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI
La Tiroxina (T4) e la Triiodotironina (T3) nel plasma sono legate adelle proteine di trasporto: TBG (Thyroxine-Binding Globulin),prealbumina (TBPA) e dall'albumina.
Gli ormoni tiroidei legati a queste proteine sono in costanteequilibrio reversibile con la quota non legata o libera.
La frazione libera costituisce lo 0.03% della T4 e 0.3% della T3, maè la quota metabolicamente attiva.
Il dosaggio degli ormoni tiroidei totali (T4, T3) non sempre ecorrelabile all'effettivo stato tiroideo del paziente ed il risultatopuò essere inattendibile quando vi sono alterazioni delle proteine ditrasporto.
Con la messa a punto dei dosaggi diretti delle frazioni libere (FT4,FT3) la determinazione delle quote totali e stato abbandonata nelloscreening della funzionalità tiroidea.
DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI
Di routine vengono utilizzati metodi immunometrici con analogomarcato o metodi immunometrici a due passaggi, metodi semplici emolto rapidi.
Artefatti nel dosaggio degli ormoni tiroidei possono essereprovocati in presenza di rilevanti alterazione delle concentrazionidelle proteine o dalla presenza nel siero di autoanticorpi antiormoni tiroidei, capaci di interferire sulla misura degli ormonitiroidei circolanti.
Questa interferenza si traduce in una spiccata sovrastima osottostima della reale concentrazione degli ormoni tiroidei aseconda del metodo usato.
Deve essere sospettata in presenza di valori di ormoni tiroideicircolanti in contrasto con il quadro clinico
DOSAGGIO DEL TSH
Con l'introduzione di metodi ultrasensibili per ildosaggio del TSH con anticorpi monoclonali, èpossibile una corretta valutazione dello statofunzionale tiroideo.
Il solo dosaggio del TSH, esame nonparticolarmente costoso, è in grado di evidenziarein pratica quasi tutti i casi di modificazioni ancheprecoci della funzionalità tiroidea che taloraanticipano la sintomatologia di iper o ipofunzione.
Thyroid 2003; 13: 1-126
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni
Raccomandazioni di comportamento
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TPOAb
Raccomandazione 1
Il dosaggio degli anticorpi anti-TPO rappresenta il test principale per la diagnosi delle tiroiditi autoimmuni
a) TPOAb compaiono per primi nella storia naturale della tiroidite autoimmune
b) La sensibilità diagnostica di TPOAb è superiore al 90% ed è sempre superiore a quella di TgAb
Tozzoli R, et al. Rec Prog Med 2001; 92: 609-17Baloch Z, et al Thyroid 2003; 13: 3-126
TPOAb marcatori predittivi di ipotiroidismoVanderpump MPJ, et al. Clin Endocrinol 1995: 43: 55-68Huber G, et al. JCEM 2002; 87: 3221-6
Age
GeneticPredisposition
Activationof
AutoimmuneProcess
EnvironmentalFactor(s)
TPOAb Elevation
TSH ElevationMild Hypothyroidism Low FT4
Overt Hypothyroidism
5% per year
38% of TPOAb positive
20 years
TgAb e TPOAb nelle tireopatie autoimmuni
(1980-1995)
Pazienti TPOAb (%) TgAb (%)
Tiroidite autoimmune 80-100 60-85
Morbo di Graves 70-90 40-75
Tireopatie non autoimmuni 10-30 5-25
Soggetti sani 10-18 5-10
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TPOAb
Raccomandazione 2 Il dosaggio di TPOAb va eseguito con metodi immunometrici di
3a generazione, dotati di elevata sensibilità e specificità analitica
NACB Guideline 32. Preferred TPOAb methodology:
Sensitive, specific TPOAb immunoassay, using suitable preparations of highly purified native or recombinant human TPO as the antigen, should replace the older insensitive, semi-quantitative anti-microsomal (TMA) agglutination tests. The clinical significance of a low TPOAb concentration requires more study.
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TgAb
Raccomandazione 3 Il dosaggio degli anticorpi anti-Tg dovrebbe essere associato al dosaggio di anti-TPO in condizioni cliniche particolari:
Pazienti con sospetta AITD e negatività per anticorpi anti-TPO.
NACB Guideline 36. TgAb measurements in non-neoplastic conditions:
In iodide sufficient areas is not usually necessary or cost-effective to order both TPO and TgAb, because TPOAb negative patients with detectable TgAb rarely display thyroid dysfunction.
In iodide deficient areas serum TgAb measurements may be useful for detecting autoimmune thyroid disease when patients have a nodular goitre.
Diagnostic sensitivity of TPOAb and TgAb in Hashimoto’s thyroiditis
Altrinetti V, Tozzoli R, et al. J Endocrinol Invest, 2005Tozzoli R, Villalta D, et al (Clin Chem Lab Med 2006)
0102030405060708090
100Se
nsit
ivit
y (%
)
TPOAb +
TgAb +
TPOAb +/TgAb +TPOAb aloneTgAb alone
TPOAb-TgAb-
M cELISAs (no. 720) M MBA BMD (no. 111) M cELISA SWEDEN (no. 277)
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TRAb
Raccomandazione 4Il dosaggio dei TRAb con metodi recettoriali va utilizzato:
nella diagnosi del morbo di Basedow-Graves;
nella diagnosi della tiroidite cronica atrofica.
NACB Guideline 39. Clinical uses of TRAb measurements:
To investigate the etiology of hyperthyroidism when the diagnosis is not clinically obvious.
To evaluated patients suspected of ‘euthyroid Graves’ ophtalmopathy.
For pregnant women with a past or present history of Graves’ disease.
To identifies neonates with transient hypothyroidism due to the presence of TSH receptor blocking antibodies
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TRAb
Raccomandazione 5Il dosaggio dei TRAb può essere utilizzato nel monitoraggio del morbo di Graves.
NACB Guideline 39. Clinical Uses of TRAb measurements:A declining TRAb concentration during long-term antithyroid drug therapy is suggestive of remission. However TRAb measurements can be misleading in 25% of such patients.
Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Graves’ disease
Schott M, Morgenthaler NG, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 92-6
TRAb Specificity (%) PPV (%)>10 IU/L 97 96.6
Tireopatie autoimmuni:ecografia
Tireopatie autoimmuni:Citologia
Tiroiditi croniche autoimmuni:Terapia
AutoimmunitàNessuna terapia (No CS)
IpotiroidismoL-T4
GozzoNessuna terapiaChirurgia (raramente)
The hypothalamic-pituitary-thyroid axis and extrathyroidal pathways of thyroid hormone
metabolism
Fisiopatologia dell’ipotiroidismo
Principali cause di ipotiroidismoForme periferiche
(primarie)Forme centrali
(secondarie/terziarie)
Forme da resistenza alle iodotironine
CongenitoAgenesia/disginesiaDifetti ormonogenesiCarenza iodicaPassaggio transplacentare farmaci o anticorpi
Acquisito Tiroidite cronica autoimmune
IatrogenaTiroidectomia Terapia con radioiodio
Processi infiamm./degenerativiTiroidite subacuta, di Riedel
Da ridotta funzioneCarenza iodicaFarmaciGozzigeni naturaliInterferenti ambientali
PanipopituitarimoDeficit isolato di TSHDeficit ipotalamico
TRH
Generalizzata ipofisaria
Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo
Primario SecondarioSubclinico Clinico Subclinico Clinico
TSH N
FT4
FT3 N N
A-TPO N N
Ipotiroidismo: quadri clinici
Condizione risultante dalla mancanza degli effetti degli ormoni tiroidei a livello dei vari
organi e tessuti
• primitiva • secondaria
per diminuzione dell’attività secretoria della tiroide
per difetto dell’attività del recettore degli ormoni tiroidei
Conseguenze Materne e Fetali dell’Ipotiroidismo
• l’ipotiroidismo materno si associa a rischio dievoluzione sfavorevole della gravidanza e didanno neurologico nel feto
• le complicanze possono essere prevenute e laloro severità può essere ridotta dalla terapia
• Il 2-3% delle donne all’inizio della gravidanzapresenta gradi variabili di ipotiroidismo
Ipotiroidismo congenito: quadro clinicosegni e sintomi non evidenti alla nascita
SCREENING NEONATALE
• ittero protratto• apertura delle fontanelle • sonnolenza • difficoltà di alimentazione• ernia ombelicale, macroglossia
• ritardo di crescita• ritardo mentale
Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide
Ipotiroidismo: sintomi e segni
ORMONI TIROIDEI
Ipotiroidismo: sintomi e segniCute:
Accumulo di ac.ialuronico
mixedema
• pallida e fredda• secca e ruvida ( secr. gh. sudoripare)• colorazione giallastra (non subittero sclerale)• capelli, peli ed unghie a crescita lenta
Ipotiroidismo: sintomi e segniCuore:
• alt ECG:
• alt emodinamiche:bradicardia output cardiacoversam.peric.
voltaggioonde T piatte
Ipotiroidismo: sintomi e segniApparato gastrointestinale:
Sistema nervoso centrale:
• peristalsi stipsi• peso• ascite (rara)
• rallentamento di tutte le funzioni intellettive (linguaggio, perdita di memoria, apatia, sonnolenza)• disordini psichiatrici (depressione, paranoia)• cefalea• ipoelicitabilità dei riflessi osteotendinei
Ipotiroidismo: sintomi e segniSistema renale:
• flusso renale, filtrazione glomerulare escrezione di acqua
libera iponatriemia
Apparato riproduttivo:
Metabolismo:
• ritardo puberaleF: anovulazione, menometrorragie, amenorrea primaria o secondaria
• metabolismo energetico, intolleranza al freddo, temperatura corporea• lipidi: LDL-col, TG, HDL-col
Ipotiroidismo: sintomi e segniCrescita e sviluppo:
• ritardo di crescita e di sviluppo puberale
• se in epoca precoce: anomalie dello sviluppo cerebrale
Dal secolo scorso è riconosciuta l’associazione tra alterazione precoce
della funzione tirodea dopo la nascita ed alterazioni dello sviluppo neurologico
Quando gli ormoni tiroidei diventano necessari per il normale sviluppo cerebrale ?
Ipotiroidismo Subclinico: DefinizioneCondizione caratterizzata da:
livelli sierici di TSH al di sopra dei limiti superiori della norma (definiti su base statistica)
livelli sierici di ormoni tiroidei liberi nei limiti della norma
assenza di altre cause di TSH elevato (recenti aggiustamenti di terapia sostitutiva, recupero dopo tiroidite subacuta, TSH ricombinante, insufficienza surrenalica non trattata)
Surks MI et al. Subclinical Thyroid Disease. JAMA 2004; 2: 228 - 237
IPOTIROIDISMO SUBCLINICODefinizione
Valori normali di ormoni tiroidei circolanticon TSH aumentato
Se TSH > 10 µU/ml- controversie limitate
Se TSH < 10 µU/ml- controversie ampie
TSH v.n. 0.45-4.5 µU/ml
Ipotiroidismo Subclinico: Epidemiologia
4 - 8.5% della popolazione adulta senza patologia nota della tiroide
prevalenza accresciuta con età, sesso femminile, anamnesi personale o familiare positive per tireopatia, pregressa terapia radiante, coesistenza di diabete tipo 1, uso di farmaci contenenti iodio o modulatori dell’immunità
livelli di TSH < 10 µU/ml nel 75% dei casi
progressione all’ipotiroidismo clinico: 2 – 5% per anno
Canaris GJ et al. Arch Intern Med 2000; 160: 526 - 34
IPOTIROIDISMO SUBCLINICOPerchè è così importante?
Patologia grave ? noAlti costi ? no
Tuttavia:
• frequenza del problema molto elevata • disomogeneità di comportamento degli specialisti• mancanza di certezze sul da farsi• ansia di avere un trattamento degli utenti
Huber G et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3221–3226, 2002.
Ipotiroidismo SubclinicoGravidanza
necessità di trattamento di donne in gravidanza o in procinto di esserlo
distacco placentare (RR: 3) e nascite pretermine (RR: 2)
“fetal wastage” e complicanze neurologiche
decisione dovuta a motivi etici
Clearinghouse guidelines, 2004
Conseguenze Materne e Fetali dell’Ipotiroidismo
Il 2-3% delle donne all’inizio della gravidanza presenta gradi variabili di ipotiroidismo
l’ipotiroidismo materno si associa a rischio di evoluzione sfavorevole della gravidanza e di danno neurologico nel feto
l’ipotiroidismo subclinico nelle prime fasi della gravidanza può essere seguito da turbe dello sviluppo psico-intellettivo del feto
le complicanze possono essere prevenute e la loro severità può essere ridotta dalla terapia
Leung AS et al. Ostet Gynecol, 1993
Popolazione di controllo 7.6%
Complicanze Materne dell’Ipotiroidismo
Subclinical thyroid diseaseScientific review and guidelines for diagnosis and managementSurks MI, JAMA 291: 228-238, 2004
Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo
Primario Secondario
Subclinico Clinico Subclinico Clinico
TSH N
FT4
FT3 N N
A-TPO N N
Colesterolo N N
CPK N N
SHBG N
Drugs that influence thyroid function
Drugs that decrease TSH secretion Dopamine, Glucocorticoids, OctreotideDrugs that alter thyroid hormone secretionDecreased thyroid hormone secretion Lithium, Iodine, Amiodarone,
AminoglutethimideIncreased thyroid hormone secretion Iodide, AmiodaroneDrugs that decrease T4 absorption Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate
Aluminum hydroxide, Ferrous sulfateDrugs that alter T4 and T3 transport in serumIncreased serum TBG concentration Estrogens, Tamoxifen, Heroin,
Methadone, Mitotane, FluorouracilDecreased serum TBG concentration Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol),
GlucocorticoidsDisplacement from protein-binding sites Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid,
SalicylatesDrugs that alter T4 and T3 metabolismIncreased hepatic metabolism Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin,
CarbamazepineDecreased T4 5’-deiodinase activity Propylthiouracil, Amiodarone, -adrenergic,
blockers, GlucocorticoidsCytokines Interferon alfa, Interleukin-2
Ricordare che:
• Nella maggior parte dei pazienti l’ipotiroidismo è permanente
• Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo
•Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo
Terapia dell’ipotiroidismo
Il trattamento dell’ipotiroidimo è sostitutivo.
Il farmaco di scelta è la Levotiroxina sodica per os (AACE Guidelines, Endocr Pract.2002; 8(6) 458-469).
La dose sostitutiva nell’adulto è di 1.6-1.8 mcg/kg di peso corporeo al giorno (112-126 mcg al giorno in soggetto di 70 kg).
Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a raggiungere la dose adeguata.
Farmacoterapia dell’ipotiroidismo
Levotiroxina sodica (classe A)
1) Eutirox compresse da 25-50-75-100-125-150-175-200 mcg
2) Tirosint compresse da 50-100 mcg 3) Tirosint gocce 1 gtt: 3.75 mcg (1oo mcg=28 gtt) 4) Tiracrin compresse da 100 mcg
Farmacoterapia dell’ipotiroidismo
Liotironina sodica(LT3) (classe A):
1) TITRE compresse da 20 mcg
2) Liotir gocce orali (flacone da 20 mL); 20 mcg mL
Preparati a base di LT4 + LT3 (classe C): Tiroide Amsa compresse da 19.54/5.69 e
70/21
Levotiroxina E’ il farmaco di scelta dell’ipotiroidismo Assorbimento gastrointestinale (tenue)
(75-80%) Numerosi condizioni alterano l’assorbimento e il
metabolismo del farmaco Assunzione al mattino a digiuno Trasformazione periferica (desiodasi) in T3
(forma metabolicamente attiva)
Ipotiroidismo subclinico: raccomandazioni pratiche
Di base l’ipotiroidismo subclinico (TSH < 10 mU/L)non richiede trattamento
Il trattamento può essere indicato in caso di: iperlipidemia sintomatologia conclamata di ipotiroidismo Iperplasia tiroidea – TPOAb elevati
L’unica condizione in cui il trattamento è indicatonell’adulto è la GRAVIDANZA
Grazie per l’attenzione