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Transfusion Clinique et Biologique 18 (2011) 70–78

Séance plénière

Transfusion sanguine et transplantation

Organ transplantation and blood transfusion

M. Matignon a,b,c, F. Bonnefoy d,e, P. Lang a,b,c, P. Grimbert a,∗,b,c

a Néphrologie et transplantation, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, Franceb Institut francilien de recherche en néphrologie et transplantation (IFRNT), hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France

c Université Paris-Est-Créteil Val-de-Marne, avenue du Général-de-Gaulle, 94010 Créteil cedex, Franced Inserm UMR 645, EFS Bourgogne-Franche-Comté, université de Franche-Comté, IFR 133, B.P. 1937, 1, boulevard A.Fleming, 25020 Besancon cedex, France

e Université de Franche-Comté, 1, rue Claude-Goudimel, 25030 Besancon cedex, France

Disponible sur Internet le 12 mars 2011

ésumé

Au cours des quarante dernières années, la pratique transfusionnelle avant une transplantation d’organe a été un important sujet de controverses.usqu’en 1971, les patients en attente d’une transplantation rénale ont été largement transfusés étant donné l’anémie induite par l’insuffisanceénale chronique. Puis, un effet délétère des anticorps anti-HLA préformés sur la survie des greffons rénaux a été rapporté et cette pratique a étébandonnée. Entre 1972 et 1977, une amélioration de la survie des greffons rénaux lors d’une transfusion de produits dérivés du sang avant laransplantation a été rapportée. Ces résultats ont conduit à l’adoption par les centres de transplantation d’une politique systématique de transfusionsvant la greffe à partir de 1978. Au cours des années 1980, elle a de nouveau été abandonnée pour plusieurs raisons : l’absence d’amélioration dea survie chez les patients traités par cyclosporine, l’immunisation dans le système HLA responsable d’une augmentation de l’incidence du rejetigu, le risque de transmission de maladies virales et le développement de l’érythropoïétine recombinante. La stagnation de la survie des greffonsénaux depuis dix ans et la recherche de stratégies immunosuppressives antigène-spécifique à but de tolérance de l’organe greffé ont conduit àeconsidérer cette pratique et notamment la transfusion donneur-spécifique avant une transplantation par donneur vivant, qui paraît améliorer laurvie à long terme des greffons. Les mécanismes immunologiques impliqués dans l’effet tolérogène des transfusions sont encore mal compris maisa découverte récente des propriétés immunomodulatrices des cellules apoptotiques présentes dans les produits cellulaires apporte un éclairageouveau à notre compréhension des bénéfices apportés par ce type de stratégie et pourrait susciter des stratégies spécifiques d’induction de tolérancen transplantation.

2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ots clés : Transfusion ; Transplantation ; Apoptose

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Pretransplant blood transfusion remains a controversial subject and its history can summarize the last 40 years of transplantation. Until 1971,ransfusions were widely used in patients awaiting transplantation, especially due to the anemia induced by the chronic renal dysfunction. Then, a
oxious effect of preformed anti-HLA antibodies on renal grafts survival was reported and pretransplant transfusions were stopped. Between 1972nd 1977, improvement of renal graft survival in patients who received pretransplant transfusions was noted. Therefore, from 1978 on, a systematicolicy of pretransplant transfusions was adopted by almost all centres of transplantation. During the eighties, it was again abandoned for severaleasons: absence of graft survival improvement in patients treated by cyclosporine, HLA immunization leading to an increased incidence of acuteraft rejection, risk of viral diseases transmission and human recombinant erythropoietin development. The lack of improvement in graft survival for
-specific immunosuppressive strategies to achieve transplantation tolerance.
en years has been leading the transplant community to look for antigen onor-specific transfusion may have clinical benefits, as long-term grafts survival improvement, through modulation of the recipient’s cellular
mmune system and has been recently reconsidered, especially before living donor transplantation. The immunological mechanisms inducing a

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (P. Grimbert).

246-7820/$ – see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.tracli.2011.02.005

dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2011.02.005

mailto:[email protected]

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olerance-gaining effect of transfusions are still misunderstood, but the recent discovery of immunomodulatory effects of the apoptotic cells presentn cellular products could enlighten our comprehension of pretransplant transfusions benefits and could help to develop specific tolerance inductiontrategies in solid organ transplantation.

2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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2.2. 1977–1986 : âge d’or de la transfusion

eywords: Transplantation; Blood transfusion; Tolerance

Introduction

Au cours des quarante dernières années, la pratique transfu-ionnelle avant une transplantation d’organe a été un importantujet de controverses et résume à elle seule l’histoire deette pratique. Quatre grandes périodes historiques peuventtre ainsi individualisées. Jusqu’en 1971, elle fut largementtilisée pour des raisons pratiques, relatives en particulier à’anémie présente chez les patients insuffisants rénaux chro-iques candidats à une greffe mais son développement futimité du fait de la mise en évidence de l’effet délétèrees premiers anticorps anti-HLA induits par la transfusion.ntre 1972 et 1977, les premières études observationnelles ontéanmoins rapporté une amélioration de la survie des gref-ons rénaux lors d’une transfusion de produits dérivés duang avant la transplantation. Cet effet découvert en 1972 parpelz et Terasaki fut appelé « effet transfusionnel ». Ces résul-

ats ont considérablement modifié les pratiques et à partire 1978 la plupart des équipes ont alors adopté une poli-ique de « protocoles transfusionnels » consistant à réalisere facon délibérée une ou plusieurs transfusions systéma-iques en préparation à la transplantation rénale. Des travauxxpérimentaux ont confirmé la réalité d’un effet immunomo-ulateur actif des transfusions, sans cependant en identifieres mécanismes : phénomènes non spécifiques et spécifiques.u milieu des années 1980, la transfusion de produits dérivésu sang avant transplantation a été abandonnée pour plu-ieurs raisons : un moindre bénéfice sur la survie des greffonsu fait de l’introduction de nouveaux agents immunosup-resseurs comme la cyclosporine, l’apparition du risque virale la transfusion, l’immunisation secondaire dans le systèmeLA, et le développement de l’érythropoïétine recombinante.a stagnation de la survie des greffons rénaux depuis dixns, la toxicité chronique des agents immunosuppresseurscancers, infections, maladies cardiovasculaires) renforcentéanmoins aujourd’hui la nécessité de développer des approchesmmunomodulatrices visant à induire une tolérance relativeis-à-vis de l’organe greffé. Cela a conduit à reconsidérer laratique transfusionnelle et notamment la transfusion donneur-pécifique avant une transplantation par donneur vivant. Desvancées récentes dans notre compréhension des mécanismesmpliqués dans la tolérance immune, suggèrent que l’effetmmunomodulateur des transfusions pourrait être en grandeartie lié à un effet tolérogène des cellules transfusées enituation apoptotique. Ces données récentes pourraient sus-
iter dans un avenir proche la mise en place de stratégiesransfusionnelles dans un conditionnement spécifique dans leut d’induire une tolérance spécifique des alloantigènes dureffon. n
. Historique de la transfusion sanguine avantransplantation

Quatre phases historiques de pratique transfusionnelle avantne transplantation peuvent être identifiées.

.1. 1971–1977 : interdiction des transfusions et laécouverte de l’effet transfusionnel par G Opelz

Jusqu’à la fin des années 1960, les patients hémodialysésn attente d’une transplantation ont été largement transfusés,’insuffisance rénale chronique ayant comme principal effetecondaire une anémie par carence en érythropoïétine. À partire 1965, et plus spécifiquement à partir de 1971, il est reconnuue les anticorps anti-HLA préformés ont un effet négatif sur lereffon rénal et que la principale source d’immunisation avantne transplantation est la transfusion de produits dérivés du sang1,2]. Le nombre de transfusions administrées avant la trans-lantation a donc considérablement diminué et en 1977, 40 %es patients en liste d’attente d’une transplantation rénale auxtats-Unis n’avaient pas été transfusés [3]. Mais de facon paral-

èle, l’ensemble des équipes de transplantation ont observé uneiminution de la survie à un an des greffons rénaux de 90 %50 % et la cause principale de perte des greffons était des

ejets aigus sévères résistants à toute thérapeutique [4–6]. Leacteur principal incriminé dans cette diminution de survie desreffons était l’arrêt des transfusions avant la transplantation.ne étude clinique de registre a confirmé cette hypothèse en

apportant une survie des greffons rénaux à un an supérieuree 20 % chez les patients ayant bénéficié d’une transfusionvant la transplantation [7]. Chez le rat, cet effet était connuepuis 1968 [8]. L’amélioration de la survie des greffons rénauxst observée dès la première transfusion, augmente avec leombre de transfusions avec un maximum obtenu pour pluse 20 poches administrées et est d’autant plus marquée que lesatients n’ont pas développé d’anticorps anti-HLA après cesransfusions (patients dits « non-répondeurs ») [7,9]. Ces résul-ats, issus des registres nord-américains ont été confirmés par unetude britannique en 1976 incluant 502 patients mais cette foisans effet-dose [10]. Par la suite, l’effet transfusionnel a été lar-ement confirmé et reconnu de manière universelle [6,11]. À lan des années 1970, commence donc l’âge d’or des transfusionsvant la transplantation.

À la fin des années 1970 et au début des années 1980, deombreuses publications cliniques et expérimentales de diffé-

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entes équipes ont unanimement relevé l’effet bénéfique desransfusions avant la transplantation sur la survie des greffonsénaux [12,13]. Les résultats étaient identiques que les pro-uits dérivés du sang administrés soient spécifiques ou non duonneur [14]. La transfusion sanguine avant la transplantationtait alors considérée comme partie intégrante des protocoles’immunosuppression et comme la plus grande avancée dans ceomaine depuis les corticoïdes et l’azathioprine [15]. Son effetur la survie des greffons était supérieur à la compatibilité HLAt à l’ischémie froide. Cependant, aucune étude n’était contrôlée,andomisée, prospective et multicentrique. Toutes les équipesnt alors adopté une politique de « protocoles transfusionnels »onsistant à réaliser de facon délibérée une ou plusieurs trans-usions systématiques en préparation à la transplantation rénale.a survie des greffons rénaux s’améliore alors progressivement

16] et en 1984, seulement 4 % des patients inscrits sur liste’attente d’une transplantation n’ont pas été transfusés [17].lusieurs protocoles sont discutés afin de minimiser les effetsecondaires et principalement l’immunisation dans le systèmeLA [18,19].Le développement clinique de la cyclosporine marque un

ournant historique qui progressivement va mettre un terme àes protocoles transfusionnels.

.3. 1986–1990 : remise en question des protocolesransfusionnels

Au milieu des années 1980, l’arrivée de la ciclosporine dans’arsenal des thérapeutiques immunosuppressives va boulever-er la prise en charge des patients transplantés. En effet, la surviees greffons à un an atteindra rapidement 90 %, que les patientsient ou non bénéficié d’une transfusion avant la transplanta-ion et que les greffons proviennent de donneurs vivants ouadavériques [20–22]. Plusieurs auteurs rapportent ainsi unetténuation claire de l’effet bénéfique de la transfusion avanta transplantation sur la survie des greffons des patients traitésar cyclosporine [22–25]. Cette remise en question de l’effeténéfique apporté par les transfusions est définitivement accep-ée en 1987 après la publication de l’étude rétrospective d’Opelzonfirmant ces premières données [26].

Parallèlement, la présence d’anticorps anti-HLA spécifiquesu non du donneur est rapportée chez environ 30 % des patientsransfusés [18,27]. En cas de transfusion donneur-spécifique ceisque a été estimé à 10 % [28]. Or, il est déjà clairement établiue l’immunisation avant transplantation diminue la survie desreffons avec un risque accru de perte de greffon secondaire àes évènements immunologiques aigus [29,30]. Enfin, le risquee contamination par le virus de l’immunodéficience humainear la transfusion de produits dérivés du sang est découvert àette même période et des contaminations de patients transplan-és rénaux ayant bénéficié de protocoles transfusionnels sontapportées [31,32]. Ce dernier évènement portera un coup derâce définitif aux protocoles transfusionnels. Il faut noter que
et abandon total des transfusions a été grandement favorisé pare développement de l’érythropoïétine recombinante humaine,ui a permis de traiter efficacement l’anémie des patients ennsuffisance rénale chronique sans recourir à la transfusion san-
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uine [33,34]. Tous ces arguments seront d’ailleurs renforcésar un rapport de l’UCLA en 1991 qui décrit clairement uneiminution de la survie des greffons chez les patients transfusésvant la transplantation à l’ère de la ciclosporine [35].

.4. 1990–2010

Le débat sera brièvement réouvert au début des années990 lors de la description singulière d’un effet bénéfique d’uneeule transfusion prégreffe d’un donneur HLA DR compatibleur le greffon rénal [36]. Cet effet est d’autant plus marqué quea compatibilité DR entre le receveur et le donneur de sangst complète [37]. De plus, l’incidence du rejet aigu est plusasse chez les patients ayant recu une transfusion DR compati-le [38]. Cet effet bénéfique sera néanmoins remis en cause auébut des années 2000, notamment par la publication de deuxtudes ne montrant pas d’amélioration de la survie des greffonsssus de donneurs cadavériques chez les patients ayant recu ceype de transfusion avant la transplantation et la confirmation de’effet délétère de l’immunisation anti-HLA par des anticorpspécifiques du donneur [39–42].

Aujourd’hui, et malgré la disparition du risque de trans-ission de maladies infectieuses, la transfusion allogénique

e produits dérivés du sang avant une transplantation paronneur cadavérique n’est donc plus réalisée en pratique cli-ique courante. Son effet bénéfique depuis la modernisatione l’immunosuppression ayant disparu, ses effets secondairesomme l’apparition d’anticorps anti-HLA étant non contrôlable,ajorent la difficulté de l’accès à la transplantation et diminuent

a survie des greffons en cas d’anticorps anti-HLA spécifiquesu greffon. Seule la transfusion sanguine spécifique du don-eur reste parfois pratiquée, en particulier dans le cadre de laransplantation à partir d’un donneur vivant.

Plusieurs études ont évalué plus récemment les résultatspécifiques des transfusion sanguines spécifiques du donneurvant une transplantation [15,28,43–59]. Celles conduites danses années 1990 sont difficilement interprétables et comparablesour deux raisons : (i) les protocoles transfusionnels ne sont pasomogènes d’une étude à l’autre et (ii) les groupes témoins neont pas toujours adaptés (groupe historique ou groupe paral-èle). Seulement deux études, parues respectivement en 1997 et006, sont satisfaisantes sur le plan méthodologique et ontapporté une amélioration de la survie des greffons obtenus àartir de donneurs vivants chez les patients ayant été transfusésvant la transplantation [50,57]. La première est une étude pros-ective randomisée réalisée chez 30 patients dont 15 transfusés4 heures avant la transplantation et 15 non transfusés. Tousecevaient un traitement immunosuppresseur par cyclosporine.ans le groupe des patients transfusés, l’incidence du rejet aigu à

rois mois de la transplantation était significativement plus bassedeux contre sept) et la survie des greffons et des patients à unn de la transplantation était significativement meilleure avec uneilleur débit de filtration glomérulaire [57]. La seconde est une

tude rétrospective comparant 61 patients transplantés à partir dereffons rénaux de donneurs vivants et transfusés deux fois danses deux mois précédants la transplantation à un groupe témoine patients non transfusés appariés par paire. Dans le groupe

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es patients transfusés, 15 % des greffons rénaux étaient encoreonctionnels à six ans de la transplantation et la fréquence desrises de rejet aigu était diminuée de 50 % [50]. Une étude plusécente a remis en cause ces résultats dans une population deatientes transplantées [60].

Il apparaît donc que la transfusion donneur-spécifique réa-isée avant une transplantation par donneur vivant améliore laurvie à long terme des greffons rénaux. Cette méthode transfu-ionnelle peut être considérée actuellement comme une stratégiemmunomodulatrice complémentaire à l’immunosuppressionlassique mais en aucune manière visant à se substituer à cetteernière. De plus si les mécanismes impliqués dans cette immu-omodulation ont été largement étudiés, ils ne sont pas encorelairement établis.

. Mécanismes physiopathologiques de l’effetransfusionnel : concepts historiques

Les mécanismes physiopathologiques de l’effet transfusion-el ou effet tolérogène demeurent encore relativement obscurs.a plupart des voies classiques (anergie, délétion clonale, chimé-

isme) ont été décrites comme impliquées dans l’établissement’une tolérance immune dans différents modèles expérimen-aux, mais la découverte des propriétés régulatrices de certainesous-populations lymphocytaires T régulatrices marquera unournant dans cette analyse.

Ainsi la délétion et l’anergie des lymphocytes alloréactifs ontté les premiers mécanismes identifiés dans l’effet tolérogèneédié par les transfusions [61–65]. Ces mécanismes semblent

tre recrutés de manière prédominante notamment dans desodèles associant transfusion et blocage par des agents phar-acologiques de la co-stimulation [66].C’est néanmoins avec la mise en évidence de populations

ymphocytaires T régulatrices exercant une action suppressivepécifique sur les populations lymphocytaires alloréactives queotre compréhension des mécanismes de la tolérance induitear la transfusion a le plus progressé [65]. L’induction de cesellules après transfusion avait été suspectée pour la premièreois à la fin des années 1980 lors de la mise en évidence de laolérance d’un greffon rénal chez des rats irradiés ayant recues lymphocytes issus de rats syngéniques traités par trans-usion donneur-spécifique [67]. Ces transfusions induisaientne tolérance active associée à la présence de lymphocyteD8 dépourvues d’action cytotoxique spécifiques des cellulesu donneur [68]. Des années plus tard, des lymphocytes T régu-ateurs exprimant les marqueurs de surface CD4 et CD25 et leacteur de transcription Foxp3 ont été identifiés [69,70]. Aprèsa transplantation, ils sont détectés très précocement dans la ratet les ganglions et ils prolifèrent ensuite progressivement danses organes lymphoïdes secondaires où ils expriment le facteure transcription Foxp3 [71–73]. Ils sont aussi détectés dans leang circulant [74,75]. Ces populations régulatrices sont pré-entes en plus grande quantité dans les infiltrats des greffons
es groupes transfusés que dans les groupes non transfusés etotamment lors des épisodes de rejets aigus [71,75,76]. Mais,hez l’homme, ces épisodes de rejet aigu ne semblent pas moinsombreux [76].
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Il reste encore de nombreux points d’ombre et notamment leécanisme de formation de ces cellules. La transfusion seule

rotège du rejet aigu mais non du rejet chronique mais la trans-usion associée à un blocage de B7, molécule de la costimulationemble exercer un effet bénéfique sur la prévention du rejet chro-ique [74,77]. Cette différence serait secondaire à l’implicatione la présentation indirecte de l’antigène lors du blocage de laoie de costimulation [77].

Plus récemment, un nouveau concept immunologique a sin-ulièrement éclairé les mécanismes potentiellement impliquésans l’effet tolérogène des transfusions. Ce concept implique lesffets immunomodulateurs des cellules mononucléées en situa-ion d’apoptose précoce, présentes en grande quantité dans lesroduits de transfusion sanguine, et la fonction déterminante desellules impliquées dans leur élimination (macrophages et cel-ules présentatrices d’antigènes) dans le mode d’induction deolérance.

. Mécanismes physiopathologiques de l’effetransfusionnel : effets des cellules apoptotiques

L’apoptose est un mécanisme physiologique qui permet’élimination des cellules en excès ou devenues indésirablesans induire un phénomène inflammatoire [78–81]. L’absence’inflammation associée à l’apoptose est attribuée au fait quees cellules (essentiellement macrophages et certaines sous-opulations de cellules dendritiques) phagocytent extrêmementapidement les cellules et les corps apoptotiques, empêchanta libération de protéases et d’autres médiateurs inflamma-oires, ainsi que la nécrose secondaire de ces cellules, autrevènement pro-inflammatoire [81–85]. Ce mécanisme rapide’élimination des cellules entrant en apoptose est associé àes mécanismes empêchant l’initiation des réponses immu-itaires. Ces mécanismes sont critiques et sont redondants,uisqu’ils doivent permettre d’éviter la survenue de pathologiesuto-immunes [86]. Il est possible de distinguer deux types deécanismes : ceux directement liés aux cellules apoptotiques

t ceux dits indirects liés à l’élimination par les cellules pha-ocytaires. Ces cellules phagocytaires vont exercer des effetsmmunomodulateurs visant à empêcher la mise en place deséponses immunitaires effectrices délétères pour l’hôte. Ellesont aussi en tant que cellules de l’immunité innée, transférere « message » immunomodulateur aux lymphocytes T.

.1. Effet direct

Plusieurs études rapportent que les cellules apoptotiques, auours du processus d’apoptose, sécrètent des cytokines immu-osuppressives comme l’IL-10 et le TGF-� [87,88]. Le TGF-�,tocké sous forme latente dans des compartiments intracel-ulaires, est libéré lors du processus apoptotique [87]. Lesytokines libérées vont permettre de générer un microenviron-ement immunosuppresseur, d’inhiber la sécrétion de cytokines
ro-inflammatoires (TNF-� ou IL-1�) par les macrophages89,90] et de neutraliser la mise en place d’une réponse immuni-aire efficace. Cela va empêcher le déclenchement d’une réponsemmunitaire vis-à-vis de ses propres antigènes et de prévenir

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es réponses auto-immunes. Les cellules apoptotiques vont fixeres chimiokines inflammatoires, comme CCL3 et CCL5 via’expression de CCR5, empêchant ainsi la migration d’autreseucocytes [91].

.2. Effet indirect lié à l’élimination par les celluleshagocytaires

Les cellules apoptotiques peuvent également permettre laise en place d’un environnement immunomodulateur de facon

ndirecte par l’intermédiaire des cellules phagocytaires. En effet,es cellules phagocytaires comme les macrophages peuvent libé-er, ou exprimer des molécules immunosuppressives (IL-10,GF-�, les prostaglandines E2 ou PGE-2, Fas ligand) lors de

a clairance des cellules apoptotiques [92–95]. Ainsi les cel-ules rendues apoptotiques après irradiation possèdent un effetmmunosuppresseur in vitro par l’intermédiaire d’une sécrétion’IL-10 qui induirait in vivo une déviation immune vers la sécré-ion de cytokines de type 2 [88,95]. La production de TGF-�1 pares macrophages serait observée lors de la phagocytose [89]. Delus, il a été montré que la phagocytose de cellules apoptotiquesnduisait une régulation négative de la sécrétion d’IL-12 pares macrophages et pouvait aussi bloquer la synthèse de cyto-ines pro-inflammatoires en interférant avec NF-�B [96,97].’élimination de neutrophiles apoptotiques inhibe la synthèsee cytokines dites « Th17 », comme l’IL-23 et l’IL-17 par lesellules phagocytaires [98].

.3. Rôle des macrophages et des cellules dendritiques

Les macrophages semblent être les cellules phagocytaires quiliminent les cellules apoptotiques principales et les plus effi-aces [89,99,100]. En effet, ils expriment un grand nombre deécepteurs membranaires impliqués dans cette élimination. Latimulation de ces récepteurs participe aux propriétés immuno-odulatrices associées à l’élimination des cellules apoptotiques.e nombreux mécanismes immunomodulateurs ont été rappor-

és. Ils sont représentés majoritairement par la libération deacteurs solubles, comme les cytokines IL-10 ou TGF-�. Lesonctions du macrophage vont être inhibées après éliminationes cellules apoptotiques Cependant, certaines sous-populationse cellules dendritiques ont aussi été impliquées dans la capturees cellules apoptotiques [101–105]. La première étude, réaliséehez le rat, a montré qu’une sous-population de cellules den-ritiques circulantes serait chargée de capter continuellementes cellules et corps apoptotiques issus de cellules épithélialesntestinales éliminées chaque jour après desquamation. Ensuite,es cellules dendritiques migreraient vers les ganglions lympha-iques mésentériques, où elles inactiveraient les lymphocytes

naïfs auto-réactifs [101,103,106]. Les trois autres articles,yant pour modèle expérimental la souris, suggèrent aussi quea capture des cellules apoptotiques par ces sous-populations
endritiques aboutit à un état de tolérance [102,104,105]. Parilleurs, une étude a montré in vitro que les cellules dendri-iques ayant capté des cellules apoptotiques ne répondaient pasu lipopolysaccharide [107].
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.4. Conséquences de l’interaction entre corpspoptotiques et cellules phagocytaires : induction deymphocytes T régulateurs

Les conséquences de l’interaction cellule apoptotique–ellule présentatrice d’antigène influencent la différenciation desymphocytes T CD4. Bien que le contact avec les cellules apop-otiques bloque les capacités de maturation et de productione cytokines des cellules dendritiques conventionnelles, leursapacités de migration ne sont pas affectées. Ainsi, ces cellulesourront acquérir l’expression de CCR7 et migrer en réponseux gradients de CCL19 et CCL21 vers les ganglions lympha-iques les plus proches du site où meurent les cellules [108,109].u niveau des ganglions lymphatiques, ces cellules dendritiques

yant vu les cellules apoptotiques pourront interagir avec lesymphocytes T CD4 naïfs et donc transmettre un « message »’immunomodulation et générer des lymphocytes T régulateurs110–112]. Une caractéristique principale des lymphocytes Tégulateurs générés par les cellules dendritiques est leur capa-ité de production accrue d’IL-10 [113,114]. Il a également étéuggéré que les cellules dendritiques plasmacytoïdes seraient lesellules présentatrices d’antigènes à l’origine des lymphocutes Te type Tr1 [115]. Cependant, ces cellules dendritiques peuventussi favoriser la différenciation de lymphocytes T régulateursTreg) exprimant FoxP3 [116,117].

.5. Applications : modèles expérimentaux et perspectivesliniques

Plusieurs équipes ont proposé l’utilisation des propriétésmmunomodulatrices des cellules apoptotiques dans différents

odèles expérimentaux mimant des situations pathologiques.n ce qui concerne les pathologies traitées, il s’agit de patholo-ies chroniques inflammatoires, comme le diabète auto-immun,’encéphalomyélite auto-immune expérimentale ou EAE (pourxperimental autoimmune encephalomyelitis), (un modèle expé-imental pour la sclérose en plaques), l’arthrite (un modèleour la polyarthrite rhumatoïde) ou encore l’hypersensibilitée contact [99,112,118–121]. L’administration intraveineuse deeucocytes apoptotiques a aussi été utilisée dans des modèlese transplantation : greffe cardiaque pour prévenir le rejetigu ou chronique, ou greffe allogénique de cellules hémato-oïétiques [122–125]. Dans le modèle de prévention du rejete greffe cardiaque réalisée chez la souris, l’administratione corps apoptotiques, obtenus par irradiation aux ultra-iolets (UV) de splénocytes (induction d’apoptose) à uneouris allogénique, sept jours avant une greffe de cœur, pro-onge la survie de l’allogreffe de manière très significative.es réponses T et B anti-donneur étaient significativementiminuées de manière spécifique à l’antigène pré-administréous la forme apoptotique et s’associaient à la généra-ion de Treg Foxp3+ également spécifiques de l’antigène123].

En clinique humaine, l’utilisation de cellules apoptotiquesn transplantation n’a jamais été présentée comme telle. Enevanche, dans différentes conditions (irradiation gamma, irra-iation UVB, traitement à la mitomycine C) des leucocytes

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poptotiques ont déjà été utilisés, notamment en greffe de moellesseuse ou en greffe d’organe [126,127]. L’une des utilisationspécifiques des propriétés immunomodulatrices des corps apop-otiques chez l’homme en transplantation est représentée para photochimiothérapie extracorporelle, utilisée notamment enrévention et comme traitement du rejet après transplantationardiaque [128].

De nombreuses questions sont néanmoins soulevées pares modèles. La tolérance induite est-elle susceptible de pré-enir le rejet chronique d’allogreffe et est-elle spécifique de’allo-antigène des cellules apoptotiques ? Ces modèles précli-iques devraient néanmoins permettre le développement rapide’essais de thérapie cellulaire chez l’homme en transplantationour moduler la réponse alloimmune vis-à-vis des antigènesu donneur. Ils pourraient ainsi réactualiser l’intérêt des trans-usions avant transplantation par un conditionnement et unearactérisation optimale d’un produit cellulaire riche en cellulespoptotiques précoces.

onflit d’intérêt

Aucun.

éférences

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