12.3.2020
1
Uuden polven lääkkeetkeuhkoahtaumatautiin
Hannu KankaanrantaProfessor, Head of Respiratory Medicine
Specialist in Respiratory Medicine and AllergologySpecialist in Clinical Pharmacology and Drug Therapy
Departments of Respiratory MedicineSeinäjoki Central Hospitaland University of Tampere
Uuden polven lääkkeet
• LAMA / LABA
• ICS/LAMA/LABA
• Anti-IL-5
12.3.2020
2
Kaavio (yläosa).Keuhkoahtauma-
taudin diagnostiikkaja arviointi sekä
ilmiasun ja hoidonmääräytyminen
Huom. Kaavio jatkuu seuraavalla dialla
Keuhkoahtaumatauti, käypä hoito-suositus 2019
Kaavio (alaosa).Keuhkoahtauma-
taudin diagnostiikkaja arviointi sekä
ilmiasun ja hoidonmääräytyminen
Keuhkoahtaumatauti, käypä hoito-suositus 2019
12.3.2020
3
Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet
Pitkävaikutteiset avaavat lääkkeet:– b2-agonistit:
• Long-acting β2-agonists (LABA)– Formoteroli (Foradil®, Formoterol®, Oxis®)– Indakateroli (Onbrez®)– Olodateroli (Striverdi®)– Salmeteroli (Serevent®)– Vilanteroli
Annostus:1 x 2 (form, salm)2 x 1 (olod)1 x 1 (indak)
b2-agonistien vaikutusmekanismi
Solukalvo
Gsa GsaAdenylaatti-syklaasi
ATP cAMP
Proteiinikinaasi
A
K+
MLCKAktiini-myosiiniInteraktion esto
Inositolifosfaattihydrolyysi
Na+/Ca2+ vaihtoNa+/K+ ATP-aasi
Solukalvonhyperpola-
risaatioja [Ca2+]i
lasku
Ligget SB. JACI 110:S223-S228, 2002Giembycz MA, Newton R. ERJ 27:1286-1306, 2006
b2-agonisti
Russell JA. Clin Chest Med 7:189-200, 1986Kotlikoff MI, Kamm KE. Annu Rev Physiol 58:115-141, 1996
12.3.2020
4
Long-acting b2-agonistsOnset of action
(min)Maximal effect at
(min)Duration of action
(h)
Formoterol 1-3 5-135 12
Salmeterol 10-20 60-240 12
Indakateroli 1-5 120-140 ≥ 24
Olodateroli 4-5 30-180 ≥ 24
Vilanteroli ≤ 15-17 180-240 ≥ 24
Kankaanranta H & Moilanen E, Farmakologia & Toksikologia 2019Kankaanranta H & Moilanen E. Farmakologia ja Toksikologia 2019
Minuutteja Tunteja
FEV1(L)
0 5 10 15 30 1 2 3 4 8 12 16 20 24
Indak/olodat/vilantFormoteroli
SalmeteroliSalbutamoli / terbutaliini
Formoterolin /salmeterolinilta-annos
b2-agonistien vaikutusprofiili
Kankaanranta H. Suom.Lääklehti 68:299.306, 2013
Käyrät ovat viitteellisiä
12.3.2020
5
Cholinergic contractionof smooth muscle in
COPD
Tulehdus-solu
M3
M1
Ach
Limaneritys
Mucusproduction
Inflammatorycells
M2
M3
Ach
Sileänlihaksensupistus
Ach va-pautumi-sen esto
Inhibitionof Achrelease
Smoothmuscle
contraction
Keskus-hermosto
Afferentitsäikeet
Vagus-hermo
Efferentitsäikeet
M1Ach
Irritantreseptorit
C-säikeet
Parasym-paattinenganglio
CNS
Afferentnerves
Parasympatheticganglion
Efferentnerves
n. vagus
irritantreceptors
C-fibre receptor
AcetylcholineLAMA
Asetyylikoliinin ja antikolinergienvaikutukset keuhkoissa
M3
M3
M1
12.3.2020
6
Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet
Pitkävaikutteiset avaavat lääkkeet:– antikolinergit:
• Long-acting muscarinic antagonists (LAMA)– Aclidinium (Eklira®)– Glykopyrronium (Seebri®)– Tiotropium (Spiriva®)– Umeklidinium (Incruse®)
Annostus:1 x 2 (aclidinium)
1-2 x 1 (muut)
Short- and Long-acting anticholinergics
Onset ofaction (min)
Maximaleffect at (h)
Duration ofaction (h)
Ipratropium 20 1 – 2 4 – 6
Aklidinium 30 1 – 3 12
Glykopyrronium 5-15 2 – 3 ≥ 24
Tiotropium 30 2 – 4 ≥ 24
Umeklidinium 60 3 - 6 ≥ 24
Kankaanranta H & Moilanen E, Farmakologia & Toksikologia 2019
12.3.2020
7
Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet
Pitkävaikutteisten avaavien yhdistelmälääkkeet:– b2-agonistin ja antikolinergin yhdistelmä:
• Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) + Long-acting β2-agonists (LABA): LAMA+LABA combination
– Glykopyrronium + Indakateroli (Ultibro®)– Glycopyrronium + formoterol (Bevespi Aerosphere™)– Umeclidinium + Vilanteroli (Anoro®)– Aclidinium + Formoterol (Duaklir®)– Tiotropium + Olodateroli (Inspiolto®)
Annostus: 1x1 (Anoro ja Ultibro)2x1 (Inspiolto)1x2 (Duaklir)2x2 (Bevespi)
Kaksoisavaava ja 24h FEV1 paraneminenvs. lume tai monokomponentti
Oba Y, et al. Thorax 2016; 71:15-25Network meta-analysis of 23 trialsN=27 172 patients
Trough FEV1 (L)
12.3.2020
8
Kaksoisavaava ja oireiden väheneminen vs.lume tai monokomponentti
Oba Y, et al. Thorax 2016; 71:15-25Network meta-analysis of 23 trialsN=27 172 patients
Change from baseline SGRQ
LAMA (tiotropium) vähentää COPD:npahenemisvaiheita
NNTB 1695% CI10-36
COPDFEV1/FVC <0.7generally FEV1 <50%generallysevere COPD
Karner C, ym. Cochrane Database Syst Rev CD009285, 2012
12.3.2020
9
Onko kaksoisavaava tehokkaampivähentämään pahenemisvaiheita kuin LAMA?
Oba Y, et al. Thorax 2016; 71:15-25
Moderate to severe:Network meta-analysis of 16 trials N=18 224 patientsSevere:Network meta-analysis of 19 trials N=25 401 patients
Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet
Inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen b2-agonistin ja pitkävaikutteisen antikolinerginyhdistelmä (ns. tripla):
– Combination of inhaled corticosteroid (ICS) + long-acting β2-agonist (LABA) + long-actinganticholinergic: ICS + LABA + LAMA
• Beklometasoni – formoteroli – glycopyrronium(Trimbow®)
• Flutikasonifuroaatti – vilanteroli - umeclidinium(Trelegy®)
Annostus:2 x 2 (Trimbow)1 x 1 (Trelegy)
12.3.2020
10
BDP/FF/G vs IND/GLYexacerbations of COPD
Papi A, et al. Lancet 391:1076-1084
DA Lipson et al. N Engl J Med 2018;378:1671-1680.
Moderate or Severe COPD Exacerbations (Intention-to-TreatPopulation).Moderate to severe exacerbations in COPD
patients in IMPACT study
12.3.2020
11
ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABA japahenemisvaiheet
Cazzola M, et al. Eur Respir J 2018;52:1801586.
Eosinophils andexacerbations in
IMPACT trial
Pascoe S et al. Lancet Respir Med 2019;7:745-756.
FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI
B-eos <0.09 x109/LRR 0.88 [95% CI 0.74 to 1.04]
B-eos >0.31 x 109/LRR 0.56 [95% CI 0.47 to 0.66]
12.3.2020
12
Eosinofiilit, steroidi japahenemisvaiheet (ICS/LABA-
tutkimukset)
Bafadhel M, et al. Lancet Respir Med 6:117-126,2018Pascoe S, et al. Lancet Respir Med 3:435-442, 2015
B-eos, COPD jakuolleisuus
Casanova C et al. Eur Respir J 50: 1701162, 2017
12.3.2020
13
Anti-IL-5 hoidot jaCOPD
Criner GJ et al. N Engl J Med 2019; 381:1023-1034Pavord ID et al. N Engl J Med 2017; 377:1613-1629
ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABApneumonia
Cazzola M, et al. Eur Respir J 2018;52:1801586.
12.3.2020
14
ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABANNT ja NNH
Number needed to treat / year (triple vs double bronchodilator)Prevention of exacerbation
Overall 38 [12 – 168]B-eos ≥ 0.3 x 109/L 9 [6 - 16]B-eos < 0.3 x 109/L 46 [21 - ∞]
Number needed to harm / year (triple vs double bronchodilator)Pneumonia
Overall 195 [85 - ∞]Fluticasone furoate containing triple 34 [31 - 38]
Cazzola M, et al. Eur Respir J 2018;52:1801586.
ICS-lääkityksen (inhaloitava glukokortikoidi)aloittaminen keuhkoahtaumataudissa
12.3.2020
15
ICS-lääkityksen vähentäminen tai lopettaminenkeuhkoahtaumataudissa
12.3.2020
16
Systeemisethaittavaikutukset
5-30%keuhkoihin
70-95%niellään
KeuhkotSysteemi-
verenkierto
Maksa
Ruuan-sulatuskanava
Imeytyminen
Inaktivoituminenmaksan ensikierron
metaboliassa
suu janielu
Kankaanranta & Moilanen, FATO 2019
Inhalaatiosteroidien kinetiikka
200 µgdeposited in
the lung
Absorption 100%
200 µg
1000 µg inhaled
800 µgmouth, pharynx
GI-tract
500 µgswallowed
50 µg 25 µg 5 µg +
First pass-metabolism
or or
10% 5% 1%
300 µgwashedout from
the mouth
The fate of inhaled steroidsThe fate of inhaled steroids
12.3.2020
17
ICS and pneumonia in COPD: all ICS may notbehave in a similar manner
Suissa S, et al. Thorax 68: 1029-1036, 2013
Fluticasone (propionate)
Budesonide
COPD patients in CanadaFollowed 1990-2005-163.514 patients-20.344 had a seriouspneumonia event-Current ICS use:69 % increase in pneumoniariskFluticasone: RR 2.01[1.93 to 2.10]Budesonide: RR 1.17[1.09 to 1.26]
RelativeRecepto rAffinity *Beclomethasone DP 0.5 <20 MP 13Budenoside 2.6 - 9.4 6 - 13
Fluticasone 8.1 - 22 <2Mometasone ? <2*Relative to dexamethasone given a value of 1
Reseptori-affiniteetti
(dexametasoni=100)
T½(h)
Jakaantumis-tilavuus(Vss) (L)
Niellynannoksenbiologinen
hyötyosuus (%)
Beklometasoni-dipropionaatti-monopropionaatti
531345
153
424?
<20-41
Budesonidi 935 2-3 180 6-13
Flutikasoni-propionaatti-furoaatti
17752989
8-1415
318608
≤1≤1
Mometasonifuroaatti 1200-2100 4.5 332 ≤1
Siklesonidides-siklesonidi
121200
0.43.5
?1190
≤1≤1
Daley-Yates PT. Br J Clin Pharmacol 80:372-380, 2015Kaliner MA. Clin Ther 28:319-331, 2006
Derendorf H. J Clin Pharmacol 47:782-789, 2007Kankaanranta & Moilanen, FATO 2019
12.3.2020
18
Reseptoriin sitoutumisen ja kliinisestikäytettävän annoksen yhteys
Daley-Yates PT. Br J Clin Pharmacol 80:372-380, 2015