12.3.2020

1

Uuden polven lääkkeetkeuhkoahtaumatautiin

Hannu KankaanrantaProfessor, Head of Respiratory Medicine

Specialist in Respiratory Medicine and AllergologySpecialist in Clinical Pharmacology and Drug Therapy

Departments of Respiratory MedicineSeinäjoki Central Hospitaland University of Tampere

Uuden polven lääkkeet

• LAMA / LABA

• ICS/LAMA/LABA

• Anti-IL-5

12.3.2020

2

Kaavio (yläosa).Keuhkoahtauma-

taudin diagnostiikkaja arviointi sekä

ilmiasun ja hoidonmääräytyminen

Huom. Kaavio jatkuu seuraavalla dialla

Keuhkoahtaumatauti, käypä hoito-suositus 2019

Kaavio (alaosa).Keuhkoahtauma-

taudin diagnostiikkaja arviointi sekä

ilmiasun ja hoidonmääräytyminen

Keuhkoahtaumatauti, käypä hoito-suositus 2019

12.3.2020

3

Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet

Pitkävaikutteiset avaavat lääkkeet:– b2-agonistit:

• Long-acting β2-agonists (LABA)– Formoteroli (Foradil®, Formoterol®, Oxis®)– Indakateroli (Onbrez®)– Olodateroli (Striverdi®)– Salmeteroli (Serevent®)– Vilanteroli

Annostus:1 x 2 (form, salm)2 x 1 (olod)1 x 1 (indak)

b2-agonistien vaikutusmekanismi

Solukalvo

Gsa GsaAdenylaatti-syklaasi

ATP cAMP

Proteiinikinaasi

A

K+

MLCKAktiini-myosiiniInteraktion esto

Inositolifosfaattihydrolyysi

Na+/Ca2+ vaihtoNa+/K+ ATP-aasi

Solukalvonhyperpola-

risaatioja [Ca2+]i

lasku

Ligget SB. JACI 110:S223-S228, 2002Giembycz MA, Newton R. ERJ 27:1286-1306, 2006

b2-agonisti

Russell JA. Clin Chest Med 7:189-200, 1986Kotlikoff MI, Kamm KE. Annu Rev Physiol 58:115-141, 1996

12.3.2020

4

Long-acting b2-agonistsOnset of action

(min)Maximal effect at

(min)Duration of action

(h)

Formoterol 1-3 5-135 12

Salmeterol 10-20 60-240 12

Indakateroli 1-5 120-140 ≥ 24

Olodateroli 4-5 30-180 ≥ 24

Vilanteroli ≤ 15-17 180-240 ≥ 24

Kankaanranta H & Moilanen E, Farmakologia & Toksikologia 2019Kankaanranta H & Moilanen E. Farmakologia ja Toksikologia 2019

Minuutteja Tunteja

FEV1(L)

0 5 10 15 30 1 2 3 4 8 12 16 20 24

Indak/olodat/vilantFormoteroli

SalmeteroliSalbutamoli / terbutaliini

Formoterolin /salmeterolinilta-annos

b2-agonistien vaikutusprofiili

Kankaanranta H. Suom.Lääklehti 68:299.306, 2013

Käyrät ovat viitteellisiä

12.3.2020

5

Cholinergic contractionof smooth muscle in

COPD

Tulehdus-solu

M3

M1

Ach

Limaneritys

Mucusproduction

Inflammatorycells

M2

M3

Ach

Sileänlihaksensupistus

Ach va-pautumi-sen esto

Inhibitionof Achrelease

Smoothmuscle

contraction

Keskus-hermosto

Afferentitsäikeet

Vagus-hermo

Efferentitsäikeet

M1Ach

Irritantreseptorit

C-säikeet

Parasym-paattinenganglio

CNS

Afferentnerves

Parasympatheticganglion

Efferentnerves

n. vagus

irritantreceptors

C-fibre receptor

AcetylcholineLAMA

Asetyylikoliinin ja antikolinergienvaikutukset keuhkoissa

M3

M3

M1

12.3.2020

6

Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet

Pitkävaikutteiset avaavat lääkkeet:– antikolinergit:

• Long-acting muscarinic antagonists (LAMA)– Aclidinium (Eklira®)– Glykopyrronium (Seebri®)– Tiotropium (Spiriva®)– Umeklidinium (Incruse®)

Annostus:1 x 2 (aclidinium)

1-2 x 1 (muut)

Short- and Long-acting anticholinergics

Onset ofaction (min)

Maximaleffect at (h)

Duration ofaction (h)

Ipratropium 20 1 – 2 4 – 6

Aklidinium 30 1 – 3 12

Glykopyrronium 5-15 2 – 3 ≥ 24

Tiotropium 30 2 – 4 ≥ 24

Umeklidinium 60 3 - 6 ≥ 24

Kankaanranta H & Moilanen E, Farmakologia & Toksikologia 2019

12.3.2020

7

Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet

Pitkävaikutteisten avaavien yhdistelmälääkkeet:– b2-agonistin ja antikolinergin yhdistelmä:

• Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) + Long-acting β2-agonists (LABA): LAMA+LABA combination

– Glykopyrronium + Indakateroli (Ultibro®)– Glycopyrronium + formoterol (Bevespi Aerosphere™)– Umeclidinium + Vilanteroli (Anoro®)– Aclidinium + Formoterol (Duaklir®)– Tiotropium + Olodateroli (Inspiolto®)

Annostus: 1x1 (Anoro ja Ultibro)2x1 (Inspiolto)1x2 (Duaklir)2x2 (Bevespi)

Kaksoisavaava ja 24h FEV1 paraneminenvs. lume tai monokomponentti

Oba Y, et al. Thorax 2016; 71:15-25Network meta-analysis of 23 trialsN=27 172 patients

Trough FEV1 (L)

12.3.2020

8

Kaksoisavaava ja oireiden väheneminen vs.lume tai monokomponentti

Oba Y, et al. Thorax 2016; 71:15-25Network meta-analysis of 23 trialsN=27 172 patients

Change from baseline SGRQ

LAMA (tiotropium) vähentää COPD:npahenemisvaiheita

NNTB 1695% CI10-36

COPDFEV1/FVC <0.7generally FEV1 <50%generallysevere COPD

Karner C, ym. Cochrane Database Syst Rev CD009285, 2012

12.3.2020

9

Onko kaksoisavaava tehokkaampivähentämään pahenemisvaiheita kuin LAMA?

Oba Y, et al. Thorax 2016; 71:15-25

Moderate to severe:Network meta-analysis of 16 trials N=18 224 patientsSevere:Network meta-analysis of 19 trials N=25 401 patients

Keuhkoahtaumataudin hoidossakäytettävät lääkkeet

Inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen b2-agonistin ja pitkävaikutteisen antikolinerginyhdistelmä (ns. tripla):

– Combination of inhaled corticosteroid (ICS) + long-acting β2-agonist (LABA) + long-actinganticholinergic: ICS + LABA + LAMA

• Beklometasoni – formoteroli – glycopyrronium(Trimbow®)

• Flutikasonifuroaatti – vilanteroli - umeclidinium(Trelegy®)

Annostus:2 x 2 (Trimbow)1 x 1 (Trelegy)

12.3.2020

10

BDP/FF/G vs IND/GLYexacerbations of COPD

Papi A, et al. Lancet 391:1076-1084

DA Lipson et al. N Engl J Med 2018;378:1671-1680.

Moderate or Severe COPD Exacerbations (Intention-to-TreatPopulation).Moderate to severe exacerbations in COPD

patients in IMPACT study

12.3.2020

11

ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABA japahenemisvaiheet

Cazzola M, et al. Eur Respir J 2018;52:1801586.

Eosinophils andexacerbations in

IMPACT trial

Pascoe S et al. Lancet Respir Med 2019;7:745-756.

FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI

B-eos <0.09 x109/LRR 0.88 [95% CI 0.74 to 1.04]

B-eos >0.31 x 109/LRR 0.56 [95% CI 0.47 to 0.66]

12.3.2020

12

Eosinofiilit, steroidi japahenemisvaiheet (ICS/LABA-

tutkimukset)

Bafadhel M, et al. Lancet Respir Med 6:117-126,2018Pascoe S, et al. Lancet Respir Med 3:435-442, 2015

B-eos, COPD jakuolleisuus

Casanova C et al. Eur Respir J 50: 1701162, 2017

12.3.2020

13

Anti-IL-5 hoidot jaCOPD

Criner GJ et al. N Engl J Med 2019; 381:1023-1034Pavord ID et al. N Engl J Med 2017; 377:1613-1629

ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABApneumonia

Cazzola M, et al. Eur Respir J 2018;52:1801586.

12.3.2020

14

ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABANNT ja NNH

Number needed to treat / year (triple vs double bronchodilator)Prevention of exacerbation

Overall 38 [12 – 168]B-eos ≥ 0.3 x 109/L 9 [6 - 16]B-eos < 0.3 x 109/L 46 [21 - ∞]

Number needed to harm / year (triple vs double bronchodilator)Pneumonia

Overall 195 [85 - ∞]Fluticasone furoate containing triple 34 [31 - 38]

Cazzola M, et al. Eur Respir J 2018;52:1801586.

ICS-lääkityksen (inhaloitava glukokortikoidi)aloittaminen keuhkoahtaumataudissa

12.3.2020

15

ICS-lääkityksen vähentäminen tai lopettaminenkeuhkoahtaumataudissa

12.3.2020

16

Systeemisethaittavaikutukset

5-30%keuhkoihin

70-95%niellään

KeuhkotSysteemi-

verenkierto

Maksa

Ruuan-sulatuskanava

Imeytyminen

Inaktivoituminenmaksan ensikierron

metaboliassa

suu janielu

Kankaanranta & Moilanen, FATO 2019

Inhalaatiosteroidien kinetiikka

200 µgdeposited in

the lung

Absorption 100%

200 µg

1000 µg inhaled

800 µgmouth, pharynx

GI-tract

500 µgswallowed

50 µg 25 µg 5 µg +

First pass-metabolism

or or

10% 5% 1%

300 µgwashedout from

the mouth

The fate of inhaled steroidsThe fate of inhaled steroids

12.3.2020

17

ICS and pneumonia in COPD: all ICS may notbehave in a similar manner

Suissa S, et al. Thorax 68: 1029-1036, 2013

Fluticasone (propionate)

Budesonide

COPD patients in CanadaFollowed 1990-2005-163.514 patients-20.344 had a seriouspneumonia event-Current ICS use:69 % increase in pneumoniariskFluticasone: RR 2.01[1.93 to 2.10]Budesonide: RR 1.17[1.09 to 1.26]

RelativeRecepto rAffinity *Beclomethasone DP 0.5 <20 MP 13Budenoside 2.6 - 9.4 6 - 13

Fluticasone 8.1 - 22 <2Mometasone ? <2*Relative to dexamethasone given a value of 1

Reseptori-affiniteetti

(dexametasoni=100)

T½(h)

Jakaantumis-tilavuus(Vss) (L)

Niellynannoksenbiologinen

hyötyosuus (%)

Beklometasoni-dipropionaatti-monopropionaatti

531345

153

424?

<20-41

Budesonidi 935 2-3 180 6-13

Flutikasoni-propionaatti-furoaatti

17752989

8-1415

318608

≤1≤1

Mometasonifuroaatti 1200-2100 4.5 332 ≤1

Siklesonidides-siklesonidi

121200

0.43.5

?1190

≤1≤1

Daley-Yates PT. Br J Clin Pharmacol 80:372-380, 2015Kaliner MA. Clin Ther 28:319-331, 2006

Derendorf H. J Clin Pharmacol 47:782-789, 2007Kankaanranta & Moilanen, FATO 2019

12.3.2020

18

Reseptoriin sitoutumisen ja kliinisestikäytettävän annoksen yhteys

Daley-Yates PT. Br J Clin Pharmacol 80:372-380, 2015