Vplyv perinatálnych faktorov na imunitný systém novorodenca
Jozef Záhumenský
II. Gynekologicko pôrodnícka klinikaLFUK a UNB Bratislava
Pôrodníctvo – nové výzvy• Vplyv tehotnosti a pôrodu na celoživotné zdravie
– Matky• Inkontinencia• Sexuálne zdravie• Psychika
– Novorodenca• Epigenetické programovanie• Mikrobióm
• Záujem matky a plodu môže byť v rozpore– Vek matky– Urogynekológ kontra perinatológ
• Starostlivosť o tehotné a vedenie pôrodu môže determinovať zdravie celej budúcej populácie
Epigenetické faktory• Hormóny – kortikoidy
– Chronický intrauterinný stres– Akútny peripartálny stres
• Deti rodené cisárskym rezom vykazujú nižšiu metyláciu DNA v lymfocytoch (vypínanie fetálnych génov)
– CAVE opakované kúry kortikoidov pri PPI• Dokázaný vplyv na vývoj mozgu
• Výživa – materské mlieko– Expresia génov regulujúcich imunitu
• Bakteriálne produkty – črevný mikrobióm– Matky – Novorodenca
Neu J., Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2016Almgren M. a spol, AJOG 2014
Epigenetické programovanie• Intrauterinná výživa má vplyv na celoživotné zdravie jedinca• Podvýživa (IUGR, FGR)
– Hypertenzia– Diabetes melllitus II typu– Koronárna choroba srdca
• Nadvýživa (LGA)– Obezita– Kardiovaskulárne komplikácie
• Deti s pôrodnou hmotnosťou mimo 10 percentil vykazujú rôzny stupeň metylácie DNA v pupočníkovej krvi aj v periférnej krvi vo veku 10 rokov – Metylácia je v rôznych úsekoch u FGR a u LGA
Agha G. a spol., Clinical epigenetics 2016
Mikrobióm• Ľudské telo je domov pre celú radu baktérii, plesní a vírusov
– 3x1013 buniek a 4x1013 baktérií• Pokrývajú jednotlivé povrchy v závislosti na pH, vlhkosti, teplote,
prístupe živín• Priamo ovplyvňujú hostiteľa
– Metabolizmus– Imunitu– Endokrinologické funkcie
• Najviac črevo – najväčší imunitný orgán• Zmena mikrobiómu – dysbióza
– Krátkodobá, dlhodobá• Dôsledky dlhodobej dysbiózy – ochorenia
– IBD, DM, obezita, metabolický syndróm
Fetálny mikrobióm
• Tissier, 1900: Plod sa vyvíja a rodí v sterilnom prostredí
• Hu a spol., 2013: Vo fetoplacentárnej jednotke sú prítomné baktérie aj za normálnych okolností
Osídlenie plodu a novorodenca• Osídlenie plodu začína už in utero
– Mekónium plodov nie je sterilné• Bakteriálne osídlenie sa mení s gestačným vekom
– Užívanie probiotík v tehotnosti mení mikrobióm novorodenca• Najdôležitejší je prenos baktérii pôrodného kanála matky
počas pôrodného deja• Spôsob pôrodu
– Vaginálny pôrod – Prevotella, Sneathia, Lactobacillus– Cisársky rez – Propionbacterium, Corynebacterium,
Streptococcus• Neonatálna kolonizácia čreva Lactobacillus rhamnosus
znižuje riziko zápalového ochorenia čreva v dospelosti
Yan F., a spol., Nature 2016
Črevný mikrobióm a obezita
• Obézni jedinci – Viac kmeň Firmucutes (G+ koky - rod Clostridium a rod
Bacillus) a menej kmeň Bacteroidetes (G- baktérie)
• Baktérie môžu zvyšovať energetickú ponuku zo stravy
• Epigenetický vplyv – bakteriálne metabolity, hlavne mastné kyseliny s krátkym reťazcom
• Obezita – mierny systémový zápal – interakcia s niektorými baktériami
Mikrobióm a mentálne zdravie• Autizmus je spojený s dysbiózou črevného traktu
– Prenos cez nervus vagus– Imunitné mechanizmy– Niektoré baktérie produkuju GABA
• Autistické deti majú častejšie prevahu Firmicutes(63% vs 39%) hlavne Clostridiá a nízke hladiny Bifidobaktérii
• Podávanie probiotík zlepšuje mentálny stav o 82% oproti placebu
Navarro F. a spol, W J Gastroenterology 2016Reardon S., Nature 2014
Mikrobióm u detí porodených cisárskym rezom
• Menšia diverzita baktérii• Nižšie osídlenie bakteroides (gram negatívne paličky) a
viac furmicutes (gram pozitívne koky)– Bacteroides majú vplyv na dozrievanie imunity
novorodenca• Väčší počet kmeňov rezistentných na antibiotiká
(nemocničné kmene)– 82% MRSA kožných infekcii sa vyskytuje u novorodencov
po cisárskom reze• V čase 1 mesiac má bifidobaktériá v stolici 93% detí
porodených vaginálne a 50% detí porodených cisárskym rezom
Nuriel-Ohayon O., a spol., Frontiers in Microbiology 2016Grzeskowiak L., a spol., Anaerobe 2015
Deti porodené cisárskym rezom
• Nižšie hladiny T helperov v pupočníkovej krvi• Teenageri porodení plánovaným cisárskym rezom
vykazujú rozdielnu produkciu cytokínov oproti rovesníkom rodeným akútnym s.c. (bránka nad 6 cm a odtečená plodová voda)
• Nižšia hladina uncoupling protein 2 v pupočníkovej krvi– Ochrana nervového systému pred oxydatívnym
poškodením• Deti rodené cisárskym rezom majú vo veku 3
mesiace spomalenú reflexnú odpoveď na stimulyAslan Y., a spol., J Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2015Martikaine MV.,a spol., Am J Reproduct Immunol 2017
• O 20% vyššie riziko asthma bronchiale– Častejší výskyt atopie, kožnej alergie, potravinovej alergie a
alergie na kravské mlieko• O 23% vyššie riziko DM 1. typu• Častejšie hospitalizácie v detstve pre črevné zápaly• Častejší výskyt celiakie• O 36% častejší výskyt m. Perthes• O 66% častejší výskyt ALL• O 40% častejší výskyt neskorého neuroblastómu (po 18
mesiaci života)• O 20% častejšie vykazujú autistické spektrum ochorení• 2,5 krát častejší výskyt bipolárnych psychických porúch
Cisársky rez a dôsledky na celoživotné zdravie novorodenca
Cho CE, a spol., AJOG 2013McLaughlin CC a spol., Cancer Causes Control, 2009Chudal R, a spol., J Affect Disord, 2014
Cisársky rez a dôsledky na celoživotné zdravie novorodenca
• Malá informovanosť aj v odbornej populácii– V USA iba 2 z 3 žien rodiacich plánovaným
cisárskym rezom bolo informovaných o celoživotných dôsledkoch
– Súčasť informovaného súhlasu
www.sngp.cz
Alergické ochorenia – prenatálne rizikové faktory
• Obezita matky – o 30-50% vyššie riziko astmy– Obézne ženy majú vyššie hladiny cirkulujúcich cytokínov,
ktoré majú vplyv na funkciu placenty• Nárast váhy o 15 kg a viac – o 16% vyššie riziko astmy• Materský črevný mikrobióm – príjem
nepasterizovaného mlieka – pokles rizika o 64%– Expozícia rozmanitému spektru baktérii – menší sklon k
alergickej reakcii– Lactobacily, Bifidobaktériá– Črevný mikrobióm matky ovplyvňuje aktivizáciu jej
imunitného systému – znižuje sklon k sekrécii IgE aj u plodu
Schaub B. a spol., J Allergy Clin Immunol 2009Mutius E. a spol., Curr Opt Gastroenterology 2012
Materský diabetes mellitus a jeho vplyv na imunitu novorodenca
• Zvýšená expresia IL-6 a toll like receptor v placente
• Zvýšené hladiny T helperov v pupočníkovejkrvi
• Zvýšené koncentrácie IL-8 a TNFalfa• DM matky zvyšuje excesívnu zápalovú
aktiváciu nešpecifického imunitného systému– Zvýšené riziko asthmy bronchiale (OR: 4,47) a
atopie (OR: 7,2)
Yanai S., a spol., J Reproduct Immunol 2016
Predčasný pôrod a imunita novorodenca
• Intrauterinný stav – Kompletná protekcia pred infekciou– Imunitný systém plodu je suprimovaný
• Pôrod – náhle vystavenie mikroorganizmom– 7% VLBW plodov - NEC– 60% VLBW plodov – sepsa
• Predčasníci– Leukocyty majú zníženú expresiu receptorov– Nedostatočná celková imunitná odpoveď na zápalové proteíny– Nedostatočné lokálne imunitné mechanizmy
• Znížený defenzín v pľúcach• Znížený baktericídny proteín v čreve
– Najvyššie riziko 2-3 týždne po narodení
Nguyen D.N., a spol., Sci Rep 2016
Peripartálne antibiotiká a obezita
• 33% detí je exponovaných antibiotikám peripartálne• 5% novorodencov dostáva po pôrode antibiotiká
– Neonatálna sepsa sa vyskytuje 1:2000 pôrodov• Dospelí – predpokladá sa rýchla reštitúcia črevného
mikrobiómu po podaní antibiotík– Po klindamycíne to trvá 2 roky
• Peripartálna antibiotická profylaxia zvyšuje riziko nadváhy o 22% (viac u chlapcov)
• Antibiotická liečba v novorodeneckom veku zvyšuje riziko nadváhy o 34%
Turta O., Rautava S., BMC Medicine 2016
Časovanie ATB profylaxie u cisárskeho rezu
• Cochrane database: Podanie antibiotika pred incíziou kože signifikantne znížilo výskyt pooperačných komplikácii oproti podaniu po zaklemovaní pupočníka (RR: 0,57)
• Polčas eliminácie jednej dávky cefuroximu z tela novorodenca po cisárskom reze je 24 hodín a má vplyv na jeho mikrobióm
Mackeen AD a spol. Cochrane Database Syst Rev. 2014Zachariassen G. a spol., Acta Paediatrica, 2016
IgG materského mlieka pomáha formovať črevný mikrobióm novorodenca
• Špecifické IgG v materskom mlieku regulujú sekréciu neonatálnych CD4 lymfocytov v Payerových plakoch čreva– Tolerancia komenzálnych baktérii– Potlačenie aktivácie imunitného systému čreva
• Alergický terén
Leavy O., Nature Reviews Immunology | Published online 27 May 2016
Osteopontin v materskom mlieku• Nenachádza sa v umelých mliekach• Kyslý multifunkčný proteín – tvorí 2,8% všetkých
mliečnych proteínov– Ovplyvňuje bunkovú migráciu a adhéziu
Potláča sekréciu TNFZnižuje výskyt pyrexieZvyšuje počet T lymfocytovPotláča expresiu atopických génov
Ovplyvňuje expresiu génov regulujúcich vývoj jejúnaOvplyvňuje chemotaxiuimunitných buniek do črevaZnižuje riziko NEC
Zvyšuje koncentráciu myelínových proteínov v mozguZlepšuje učenie
Dlhodobé benefity laktácie
• Zníženie rizika– Diabetes mellitus– Rheumatoidnej artritídy– Celiakie– Crohnovej nemoci– Ulceróznej kolitídy– Hypertenzie– Obezity– Leukémie (znižuje riziko o 19%)– Hodgkinovej choroby (znižuje riziko o 21%)– Neuroblastómu (znižuje riziko o 41%)
Martin RM a spol., Int J of Cancer 2005Singhal A a spol., Lancet 2004
Závery – výzvy do budúcnosti• Prevencia IUGR – kyselina acetylosalicylová• Late onset IUGR – kedy ukončiť graviditu ?
– Ľahká nezrelosť vs chronický stres
• Late onset preeklampsia – včasná detekcia placentárneho stresu– Každá hypertenzia v tehotnosti môže znamenať chronický stres plodu
• Gestačný diabetes mellitus– Dobrá kompenzácia a pohybová aktivita zlepšuje celoživotné zdravie novorodenca– HAPO štúdia – nové kritériá
• Peripartálne antibiotiká – bed side testy, profylaxia vs. liečba• Prevencia predčasných pôrodov
– Vaginálne gestagény– Single embryo transfer
• Obezita matky a nadmerné priberanie v tehotnosti• Prirodzené pôrody• Plánované sekcie – počas pôrodu ... ďakujem za pozornosť